1、天津市腫瘤醫院貝伐珠單抗在中國NSCLC的應用安維汀簡介-作用機制1貝伐珠單抗（安維汀）是一種針對VEGF的人源化單克隆抗體，通過與內源性VEGF競爭性結合VEGFR，使內源性VEGF生物活性失效，從而抑制內皮細胞有絲分裂，減少新生血管形成，阻斷腫瘤生長。VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF多效蛋白持續VEGF表達6VEGFVEGF 受體貝伐珠單抗VEGF是血管生成的早期、持續性啟動因子安維汀簡介-作用機制2貝伐珠單抗可以通過促進腫瘤血管正常化、 降低組織間隙壓和影響

2、血管通透性，增加到達腫瘤細胞的化療藥物濃度，從而提高化療療效。使現存血管系統退化of existing tumour vasculature13抑制新生血管生長of new vessel growth13,8增加緩解率持續抑制腫瘤血管生長減少胸水和腹水降低存活血管的通透性of surviving vasculature1113既往研究數據回顧:OS均超過1年， 超越傳統化療的 8-10個月1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 20103. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Woznia

3、k, et al. ASCO 2010*中期分析 E4599 AVAiL2 AVAiL2 SAiL3 ARIES4 PointBreak5 PointBreak5 Pac+Cb+Bev Gem+Cis+Bev Any+Cis/Cb+Bev Pem+Cb+Bev Pac+Cb+Bev 15mg/kg 7.5mg/k 15mg/kg 7.5或15mg/kg 15mg/kg 15mg/kg中位OS (月)18126012.313.613.414.613.3*12.613.4一線使用貝伐珠單抗，OS的獲益：1. 可與任何化療聯合：Cis vs Cabo, Pac vs Gem vs Pem2. Bev

4、 的劑量： 7.5或15mg/kg研究數據回顧:貝伐珠單抗+化療可以使更多患者進入維持治療貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇66% E4599貝伐珠單抗 + 含鉑兩藥 (無培美曲塞)66% ATLAS貝伐珠單抗 + 培美曲塞/順鉑67% AVAPERL卡鉑/紫杉醇52% E4599 對照組吉西他濱/卡鉑53% 多西他賽維持治療培美曲塞/順鉑57% PARAMOUNT貝伐珠單抗 + 順鉑/吉西他濱64% AVAiL*順鉑/吉西他濱59% AVAiL 對照組吉西他濱/卡鉑49% 吉西他濱維持治療貝伐珠單抗 + 卡鉑/培美曲塞66% POINTBREAK貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇67% POINTBRE

5、AKRoche, data on file; Miller, et al. ASCO 2009Reck, et al. Ann Oncol 2010; Barlesi, et al. EMCC 2011 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago); Belani, et al. ASCO 2010Fidias, et al. J Clin Oncol 2009; Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012接受第5個周期一線治療的患者或第1周期維持治療*7.5與15mg/kg組的合并分析6467%4959%研究數據回顧:貝伐珠單抗顯著提高ORR

6、和DCRJO19907： Ichinose, et al. ECCO ESMO 2009；ATLAS: Miller, ASCO 2009. Roche data on file; AVAPERL: Barlesi, EMCC 2011. Roche data on file;E4599: Sandler, NEJM 2006. Roche data on file; AVAiL: Reck, JCO 2010. Reck, Ann Oncol 2009.研究及方案ORR(%)DCR(%) 1LJO19907Bev + Carbo/Pac6194E4599Bev + Carbo/Pac35AV

7、AiLBev 15mg + Cis/GemBev 7.5mg + Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev + doublet CT5289SAiL（中國）:Bev + Carbo/Pac6997ARIESBev + doublet CTMainATLASBev + doublet CT3566AVAPERLBev + Cis/PemBevBev + Cis/PemBev+PemPointBreakBev + Carbo/PacBev + Cabo/Pem3334CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVAiLCis/Gem2271 33-69

8、%66-97%15-31%65-71%研究數據回顧:最高的疾病控制率（DCR）1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Miller, et al. ASCO 20093. AVAiL CSR (Roche, data on file); 4. Crin, et al. Lancet Oncol 2010疾病控制率 (CR + PR + SD) (%)含鉑兩藥化療1ATLAS2(誘導階段)AVAiL3SAiL43942667589100806040200化療含貝伐珠單抗的治療一線使用貝伐珠單抗具有最高的DCR：1. DCR 仍是衡量療效的重要指標2. 腫瘤迅速的縮小，

9、給患者和醫生帶來信心。3. 使得更多患者能獲益于維持治療。晚期NSCLC藥物治療從臨床研究到臨床實踐：一項美國SEER醫療保險記錄的分析（n=143,548)臨床實踐:“真實世界”中的晚期NSCLC治療Owonikoko TK, et al. Oncologist. 2013;18(5): 600-10臨床實踐: 鉑類、多西他賽、培美曲塞和貝伐珠單抗治療IIIB和IV期患者的生存率都有顯著提高1年OS率 (%)中位OS (月)HR (95% CI) P值順鉑/卡鉑 vs. 非鉑類 IIIB期47.29 vs. 37.5512 vs. 90.82 (0.750.89).001 IV期31.06

10、vs. 22.278 vs. 50.76 (0.710.81).001多西他賽 vs. 非多西他賽 IIIB期61.96 vs. 43.9316 vs. 110.80 (0.760.85).001 IV期44.76 vs. 26.5411 vs. 70.69 (0.660.72).001培美曲塞 vs. 非培美曲塞 IIIB期83.78 vs. 46.7923 vs. 110.50 (0.430.58).001 IV期72.60 vs. 27.5120 vs. 70.38 (0.340.41).001貝伐單抗 vs. 非貝伐單抗 IIIB期88.24 vs. 53.1629 vs. 130.3

11、6 (0.240.53).001 IV期80.19 vs. 34.7928 vs. 80.33 (0.260.41)5,000例患者各項臨床研究中, 不良事件發生率均較低1. Sandler, NEJM 2006; 2. Hirsh, ASCO 2009.3. Dansin, ECCO ESMO 2009; 4. Jahanzeb, ECCO ESMO 2009.出血(所有類型)高血壓蛋白尿肺出血E45991 AVAiL2 (15mg/kg)AVAiL2 (7.5mg/kg)SAiL3ARIES4特別關注的3級不良事件患者 (%)AVAiL安慰劑組為0.6%ASCO; NCCN ESMO 權威

12、指南推薦為NSCLC一線標準治療S3-Leitlinie der DGP in Zusammenarbeit mit der GP http:/www.ogp.at/aus_und_fortbildung/publikationen/2009/S3_Leitlinie_Lungenkarzinom.php; Perez et al. Clin Transl Oncol 2010; http:/www.aiom.it/Attivit%E0+Scientifica/Linee+guida/Neoplasie+polmonari/1,349,0;Recommandations professionn

13、elles Cancer du poumon non petites cellules Formes localises non oprables, localement avances et mtastatiques. Collection Recommandations & rfrentiels, INCa, Boulogne-Billancourt, septembre 2010ESMO指南唯一IA類推薦SAiL BEYOND貝伐珠單抗在中國NSCLC的研究數據貝伐亞洲NSCLC研究匯總研究名稱分期線數聯合方案及BEV劑量研究終點JO19907（日本）隨機II期一線CP，15mg/kgP

14、FSAVAiL（亞洲）隨機III期一線CG，15/7.5mg/kgPFSSAiL（亞洲）IV期一線標準化療，15/7.5mg/kg安全性BEYOND（中國注冊研究）隨機III期一線CP，15mg/kgPFSTORG 1016（日本）II期一線DC，15mg/kgRRSAiL: 研究設計主要終點安全性次要終點至疾病進展時間 (TTP)總生存期 (OS)腦轉移患者的安全性研究開始于2006PD = 疾病進展主要排除標準主要病理類型是鱗癌咯血 (1/2茶勺鮮血)中樞神經系統(CNS) 轉移抗凝治療腫瘤侵犯或鄰近主要大血管一線, 晚期非鱗NSCLC(n=2,212)貝伐珠單抗 (7.5mg/kg or

15、 15mg/kg) q3w+ 標準化療(最多6個周期)PD貝伐珠單抗治療直至進展Crin, et al. Lancet Oncol 2010SAiL: 中國患者的亞組分析中國肺癌逐年升高的發生率和死亡率，以及較差的預后都意味著中國需要更有效且安全性好的治療方案SAiL對198例入組的中國患者做了預設的亞組分析評估安全性與E4599研究比較貝伐珠單抗的療效為了確保與E4599研究的一致性和可比性，允許一項特別的方案修訂ECOG PS 01的中國患者貝伐珠單抗劑量15mg/kg + CP每3周Wu, et al. ELCC 2010SAiL: 中國患者的基線特征Wu, et al. ELCC 20

16、10參數SAiL 中國患者(n=198)中位年齡, 歲(范圍)55 (2577)男性, %55ECOG PS 0/1/2, %23 / 76 / 1未/曾/正在吸煙, %54 / 34 / 12轉移性疾病, %70轉移部位: 骨/肺/肝/其它, %46 / 65 / 10 / 22組織學類型: 腺癌/其它, %99 / 1中央型肺癌, %20腫瘤空洞, %2接受基礎治療,%37 心血管藥物, %11 抗凝藥物(預防), %2SAiL: 中國患者的治療情況SAiL 中國患者(n=198)中位治療周期 化療 貝伐珠單抗610接受的化療(% patients) 卡鉑-紫杉醇 (CP) 卡鉑-多西紫杉

17、醇或順鉑-紫杉醇*946*如果患者無法耐受CP方案，方案允許患者轉換到其它化療方案Wu, et al. ELCC 2010SAiL: 中國患者和總人群療效一致SAiL研究中，中國患者的療效結果和總人群（ITT）一致1. Wu, et al. ELCC 2010; 2. Crin, et al. Lancet Oncol 2010中國患者1總人群2人群貝伐珠單抗 15mg/kg + CP (n=198)貝伐珠單抗 7.5 or 15mg/kg + 任何化療 (n=2,212)中位OS (月)18.514.6中位TTP (月) 8.8 7.8SAiL: 中國患者的安全性在11.6%的患者中，共27

18、個SAE被報道(所有級別)8個認為與貝伐珠單抗相關SAiL 中國患者(n=198)特別關注的AEs (%)任何級別 3度出現至少一個事件的患者74.213.1出血* 鼻出血 肺出血/咯血 腦出血/血腫 其它出血53.539.412.1 0.00.0高血壓25.83.0蛋白尿41.98.6血栓1.00.5充血性心衰0.00.0胃腸道穿孔0.50.5*患者可能出現多于一種的出血事件Wu, et al. ELCC 20102013年世界肺癌大會公布BEYOND：貝伐珠單抗對比安慰劑聯合紫杉醇/卡鉑一線治療中國晚期或復發非鱗非小細胞肺癌患者一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期研

19、究Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.安慰劑單藥次要終點：OS，ORR，疾病緩解時間，安全性，血漿生物標志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物標志物：組織和血EGFR突變狀態分層因素：性別，吸煙狀態，年齡中國IIIB/IV期非小細胞肺癌患者既往未接受治療組織學或細胞學證實為非鱗癌年齡 18歲ECOG PS 0-1n=276貝伐珠單抗 15 mg/kg d1 卡鉑 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386個周期隨機進展紫杉醇/卡鉑 + 安慰劑 d13周方案, n=1381:1進展主要終點: PFS通過與E4599研究的一致性，證實

20、在中國人群中的療效（HR臨界 0.83）* 進展揭盲后，僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯合已被批準的二、三線治療ECOG PS = 美國東部腫瘤協作組活動狀態評分；EGFR = 表皮生長因子受體；HR = 風險比；ORR = 客觀緩解率OS = 總生存期；PFS = 無進展生存期；VEGF-A = 血管上皮生長因子-A；VEGFR-2 = 血管上皮生長因子受體-2貝伐珠單抗單藥BEYOND：研究設計Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.BEYOND：PFSCaicun Zhou, et al. 2012013 WCLC.中位PFS 9.2個月 vs 6.5個月PFS（

21、主要終點）1.00.20.00 5 10 15 20138 83 9 0 0138 106 42 6 0時間（月） 處于風險中患者安慰劑+紫杉醇/卡鉑貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑6.59.2HR= 0.40 (0.290.54) p0.0001 BEYOND：有效性OS數據尚不成熟（預計2014年公布)基線時血漿VEGF-A和VEGFR-2水平與貝伐珠單抗的有效性（PFS）無相關性低VEGF-A水平的HR為0.40 (95% CI 0.260.62)；高VEGF-A水平的HR為0.34 (95% CI 0.220.53)低sVEGFR-2水平的HR為0.37 (95% CI 0.

22、240.56)；高sVEGFR-2水平的HR為0.40 (95% CI 0.260.62)CI =置信區間終點貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑(n=136)安慰劑+紫杉醇/卡鉑(n=133)中位PFS，月9.26.5P值0.0001ORR(95% CI)54% (45.462.9)26%(19.234.8)P值0.0001疾病控制率(95% CI)95 %(89.397.7)89 %(81.893.3)中位緩解時間，月(95% CI)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0)Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.安全性未觀察到新的安全性信號中位用藥周期：貝伐珠單抗組為11.

23、0；安慰劑組為8.0中位劑量強度：貝伐珠單抗組為96.8%；安慰劑組為96.0%事件，n (%)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑(n=141)安慰劑+紫杉醇/卡鉑(n=133)3級以上AE94 (67.0)81 (61.0)嚴重AE19 (13.0)17 (13.0)因研究藥物相關AE導致的治療中止26 (18.4)20 (15.0)治療相關死亡3 (2.2)1 (0.8)AE = 不良事件Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.基于EGFR狀態分層的探索性分析標本檢測n=152突變n=23安慰劑+紫杉醇/卡鉑n=67貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑n=85ITTITT人群n=276野生n

24、=62突變n=17野生n=5025%27%總共收集了152例患者的組織標本用于生物標志物分析（貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑組85例；安慰劑+紫杉醇/卡鉑組67例）EGFR突變陽性率：貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑組為27%；安慰劑+紫杉醇/卡鉑組為25%正在進行血漿EGFR分析基于EGFR狀態分層的PFSPFS (primary endpoint)0.20.00510152017111005025000231782062492010Study Monthn at riskPl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTBv+CP: EGFR Mut+Bv+CP: EGFR WTPFS（主要終點）1.00.20.00 5 10 15 2050 25 0 0 017 11 1 0 062 49 20 1 023 17 8 2 0時間（月）處于風險中患者安慰劑+紫杉醇/卡鉑： EGFR野生型安慰劑+紫杉醇/卡鉑：EGFR突變型貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑： EGFR野生型貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑： EGFR突變型12.4Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC