1、帕金森病培訓帕金森病培訓帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。帕金森病培訓2帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons diseasANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.)Monograph by James Parkinson1817帕金森病培訓3ANMonograph by James P

2、arkinson帕金森病培訓4帕金森病培訓4帕金森病的臨床特點主要表現：靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢步態異常帕金森病培訓5帕金森病的臨床特點主要表現：帕金森病培訓5流行病學PD在60歲以上人群中患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大是一種常見的中老年人神經系統變性疾病帕金森病培訓6流行病學PD在60歲以上人群中患病率為1000/10萬，并隨病因及發病機制 本病病因迄今未明-原發性PD (idiopathic Parkinsons disease)。發病機制十分復雜，可能與下列因素有關： 帕金森病培訓7病因及發病機制 本病病因迄今未明-原發性PD (idio病因及發病機制

3、1年齡老化 黑質DA能神經元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質隨年齡增長逐年減少。 但老年人發病者僅是少數，因此，只是PD發病的促發因素。 帕金森病培訓8病因及發病機制1年齡老化 帕金森病培訓8病因及發病機制2環境因素 80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP) 給猴注射后出現酷似人類原發性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應。MPTP在腦內通過一系列的生化反應，導致DA能神經元變性。環境中與MPTP分子結構類似的工農業毒素可能是PD病因之一 帕金森病培訓9病因及發病機制2環境因素 帕

4、金森病培訓9病因及發病機制3遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現象 約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳 細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少數家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切相關帕金森病培訓10病因及發病機制3遺傳因素帕金森病培訓10病理主要病理改變是含色素的黑質致密部DA能神經元變性、缺失出現癥狀時DA能神經元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經元丟失嚴重，殘留者變性，黑色素減少帕金森病培訓11病理主要病理改變是含色素的黑質致密部DA能神經元變性、缺失帕病理改變帕金森病培訓12病理改變帕金森病培訓12病理胞漿

5、內出現特征性嗜酸性包涵體-Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體中重要成分類似改變也見于藍斑、中縫核、迷走神經背核等，程度較輕 帕金森病培訓13病理胞漿內出現特征性嗜酸性包涵體-Lewy小體，a-突觸核病理特點 總之，典型病理特點是：進行性黑質和藍斑核含黑色素多巴胺神經元大量喪失(50%70%)路易(Lewy)小體有a-突觸核蛋白沉積帕金森病培訓14病理特點 總之，典型病理特點是：帕金森病培訓14病理改變a. 黑質萎縮b. 與正常對照比較 Parkinson病a.黑質致密部Lewy體，H&E b.改良Bielschowsky銀染技術帕金森病培訓15病理改變a. 黑質萎縮Parkinso

6、n病帕金森病培訓15病理生理基礎黑質-紋狀體多巴胺系統功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80% 99%)該生化異常與臨床癥狀嚴重程度成正比 帕金森病培訓16病理生理基礎黑質-紋狀體多巴胺系統功能紊亂，多巴胺含量顯著減生化病理腦內存在多條DA遞質通路，最重要為黑質-紋狀體通路左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA該通路DA神經元在黑質致密部，正常時自血流攝入左旋酪氨酸，經細胞內酪氨酸羥化酶(TH)轉化為左旋多巴(L-DOPA)再經過多巴脫羧酶(DDC)轉化為DADA通過黑質-紋狀體束作用于殼核和尾狀核細胞帕金森病培訓17生化病理腦內存在多條DA遞質通路，最重要為黑質-紋狀體通路帕生化病理 黑質

7、中DA最后被MAO(神經元內)COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉移酶，膠質細胞內)分解成高香草酸(HVA)帕金森病培訓18生化病理 黑質中DA最后被帕金森病培訓18帕金森病生化病理帕金森病培訓19帕金森病生化病理帕金森病培訓19多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司

8、吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑帕金森病培訓20多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC.OHMAOpo生化病理-基底節的神經生化解剖簡圖DA神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起抑制作用ACh神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起興奮作用帕金森病培訓21生化病理-基底節的神經生化解剖簡圖DA神經元對紋狀體GABA生化病理-帕金森病基底節神經生化病理學DA神經元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應是增加紋狀體GABA釋放 帕金森病培訓22生化病理-

9、帕金森病基底節神經生化病理學DA神經元變性(黑圈及生化病理 瑞典的Arvid Carlsson因發現DA的信號轉導功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾醫學獎的三個得主之一 他的研究使人們認識到大腦特定部位DA缺乏可導致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制 帕金森病培訓23生化病理 瑞典的Arvid Carlsson臨床表現- 一般特點多在60歲后發病，偶有20多歲發病者起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇帕金森病培訓24臨床表現- 一般特點多在60歲后發病，偶有20多歲發病者帕臨床表現- 一般特點癥狀常自一側上肢開始-波及同側下肢-對側上肢及下肢，呈“N”字型進展(65%70%)25%30

10、%病例自一側下肢開始，兩側下肢同時開始者極少見帕金森病培訓25臨床表現- 一般特點癥狀常自一側上肢開始-波及同側下肢主要臨床表現主要癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態異常 初發癥狀：震顫最多(60%70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動遲緩(10%)帕金森病培訓26主要臨床表現主要癥狀帕金森病培訓26臨床表現- 1靜止性震顫(static tremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動作，節律46Hz，安靜時出現，隨意運動減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失常為首發癥狀(60%70%)，一側上肢遠端(手指)開始，逐漸擴展到同側下肢及對側肢體，下頜、唇、舌及頭部最

11、后受累帕金森病培訓27臨床表現- 1靜止性震顫(static tremor)拇靜止性震顫帕金森病培訓28靜止性震顫帕金森病培訓28臨床表現- 1靜止性震顫(static tremor)少數患者尤其70歲以上發病者，可不出現震顫部分患者可合并姿勢性震顫帕金森病培訓29臨床表現- 1靜止性震顫(static tremor)少臨床表現- 2肌強直(rigidity)肌強直表現屈肌與伸肌同時受累，被動運動關節阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續停頓，似轉動齒輪(齒輪樣強直)，是肌強直與靜止性震顫疊加所致帕金森病培訓30臨床表現- 2肌強直(rigidity)肌強直

12、表現屈肌與臨床表現- 2肌強直(rigidity)肌強直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區別被動運動關節開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強直)，常伴腱反射亢進和病理征后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)帕金森病培訓31臨床表現- 2肌強直(rigidity)肌強直須與錐體束臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia) 因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運動遲緩帕金森病培訓32臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia) 因肌臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia)表情肌活動少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked fa

13、ce)，流涎帕金森病培訓33臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia)表情肌臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia)手指精細動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難帕金森病培訓34臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia)手指精臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)帕金森病培訓35臨床表現- 3運動遲緩(bradykinesia)小寫癥臨床表現- 4姿勢步態異常 站-屈曲體姿行-步態異常轉彎-平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態、啟動困難、行走時上肢擺動消失帕金森病培訓36臨床

14、表現- 4姿勢步態異常 站-屈曲體姿帕金森病培訓3臨床表現- 4姿勢步態異常屈曲體姿帕金森病培訓37臨床表現- 4姿勢步態異常屈曲體姿帕金森病培訓37臨床表現- 4姿勢步態異常轉彎時軀干僵硬，用連續小步使軀干與頭部一起轉動晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態 festination)帕金森病培訓38臨床表現- 4姿勢步態異常轉彎時軀干僵硬，用連續小步使軀輔助檢查血、CSF常規無異常，CT、MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測CSF、尿HVA降低DNA印跡技術(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發現基因突變PET或SPECT可發現PD腦內DAT功

15、能顯著降低帕金森病培訓39輔助檢查血、CSF常規無異常，CT、MRI無特征所見帕金森病PET顯示PD腦內DAT功能顯著降低帕金森病培訓40PET顯示PD腦內DAT功能顯著降低帕金森病培訓40帕金森病臨床診斷標準 存在下列至少2個主征：靜止性震顫運動遲緩齒輪樣肌強直姿勢反射障礙但至少包括前2項其中之一帕金森病培訓41帕金森病臨床診斷標準 存在下列至少2個主征：帕金森病培訓41帕金森病臨床診斷標準無引起繼發性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等無下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮癥狀不對稱，左旋多巴治療有效帕

16、金森病培訓42帕金森病臨床診斷標準無引起繼發性帕金森病(Pakinsoni鑒別診斷- 1.特發性震顫特征是姿勢性或運動性震顫發病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強直和運動遲緩1/3患者有家族史帕金森病培訓43鑒別診斷- 1.特發性震顫特征是姿勢性或運動性震顫帕金鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease)的臨床特征：出現早且迅速進展的癡呆、幻覺帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙可有肌陣攣對左旋多巴反應不佳 帕金森病培訓44鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(1) 彌散性路易鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(2

17、) 肝豆狀核變性發病年齡小，常有其他類型不自主運動有肝臟損害角膜K-F環血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加 帕金森病培訓45鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(2) 肝豆狀核變Wilson病的病理改變殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球較輕度改變帕金森病培訓46Wilson病的病理改變殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動樣不自主運動家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學檢查可以確診 帕金森病培訓47鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(3) 亨廷頓舞蹈鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金

18、森征 (4) 多系統萎縮(MSA)主要累及基底節、腦橋、橄欖、小腦及自主神經系統表現錐體外系、錐體系、小腦和自主神經癥狀根據主要癥狀分為： 紋狀體黑質變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)帕金森病培訓48鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征 (4) 多系統萎鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(4) 多系統萎縮(MSA) 紋狀體黑質變性(SND)累及尾狀核、殼核和蒼白球，較罕見兼有錐體系、小腦、自主神經癥狀運動遲緩、肌強直及震顫不明顯左旋多巴療效差帕金森病培訓49鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(4) 多系統萎鑒別診斷-2.其他神經變性病伴

19、帕金森征(4) 多系統萎縮(MSA) Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙帕金森病培訓50鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(4) 多系統萎鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(4) 多系統萎縮(MSA) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)小腦及錐體系癥狀最突出MRI顯示小腦和橄欖體萎縮帕金森病培訓51鑒別診斷-2.其他神經變性病伴帕金森征(4) 多系統萎治療目的緩解癥狀和生活殘疾避免、推遲或減輕藥物治療并發癥/不良反應神經保護性治療，減緩或阻斷神經變性過程帕金森病培訓52治療目的緩解癥狀和生活殘疾帕金森病培訓52藥物治療PD仍以藥物治療為主疾

20、病早期無須特殊治療，鼓勵患者多主動運動若疾病影響患者日常生活和工作能力，則需藥物治療帕金森病培訓53藥物治療PD仍以藥物治療為主帕金森病培訓53帕金森病培訓54帕金森病培訓54藥物治療原理：恢復紋狀體DA與ACh遞質系統平衡。包括抗膽堿能藥、多種改善DA遞質功能藥物藥物治療只能改善癥狀，不能阻止病情發展，需終生服用帕金森病培訓55藥物治療原理：恢復紋狀體DA與ACh遞質系統平衡。包括抗膽堿帕金森病對癥治療：抗膽堿能藥物 震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強直有一定效果，運動遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：12mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴重者幻覺、妄想青光眼

21、及前列腺肥大患者禁用帕金森病培訓56帕金森病對癥治療：抗膽堿能藥物 震顫明顯、年齡較輕患者，藥物治療-多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑帕金森病

22、培訓57藥物治療-多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC.O帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑 機制：補充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物-“金標準” 帕金森病培訓58帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑 機制：補充外源性多巴胺前體帕帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑作用：對各期病人均有效，對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效 藥物： 左旋多巴+芐絲肼 = 美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴 = 帕金寧、息寧 帕金森病培訓59帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑作用：對各期病人均有效，對運動帕金森病培訓培訓課件帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑 劑型 ： 普

23、通劑型：美多芭控釋劑：HBS、息寧(Sinemet)彌散型制劑或水劑：美多芭快 帕金森病培訓61帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑 劑型 ： 帕金森病培訓61左旋多巴和存活率流行病學研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長PD患者的壽命期望值自左旋多巴應用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從10年到平均20年)帕金森病培訓62左旋多巴和存活率流行病學研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長P帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑 副作用： 消化道癥狀 體位性低血壓、心律失常 幻覺、焦慮、錯亂 劑未現象、開-關現象和異動癥等并發癥 帕金森病培訓63帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑 副作用： 帕金森病培訓63您將如何選擇？

24、早還是晚使用左旋多巴？并發癥的出現生活質量帕金森病培訓64您將如何選擇？早還是晚使用左旋多巴？并發癥的出現生活質量帕金延遲使用左旋多巴可能的不利較差的生活質量活動能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應及療效減低帕金森病培訓65延遲使用左旋多巴可能的不利較差的生活質量帕金森病培訓65左旋多巴與藥物引起的并發癥藥效并發癥病程 5-10年劑未現象開關現象異動癥僵住現象DA儲存2.01.37認知功能障礙1.47帕金森病培訓66左旋多巴與藥物引起的并發癥藥效并發癥病程 5-10年劑未現象藥物治療并發癥分類 運動癥狀波動 (Motor Fluctuations)劑末效應(Wearing-off)：療效減退 “開-關 ”現象 (On-off)：癥狀在突然緩解與加重中波動僵住(Freezing)帕金森病培訓67藥物治療并發癥分類 運動癥狀波動 (Motor Fluctu運動癥狀波動發生機制時間 疾病晚期 時間 紋狀體多巴胺濃度 疾病早期 紋狀體多巴胺濃度 時間 增加服藥次數帕金森病培訓68運動癥狀波動發生機制時間 疾病晚期 時間 紋狀體多巴胺濃度 藥物治療并發癥分類異動癥 (Dyskinesia)關期肌張力不全 (Early-morning dystonia)峰期不自主舞蹈樣運動 (Peak-dose dyskinesia)劑初和劑未期異動癥 (