1、乙肝抗病毒治療進展 北京佑安醫(yī)院陳新月 教授慢性乙肝需要長期治療，治療目標(biāo)是長期抑制病毒復(fù)制，阻止疾病進展首要目標(biāo)：清除或永久性抑制乙肝病毒近期臨床治療目的終止或減少肝臟的壞死炎癥。減輕肝臟的炎癥，預(yù)防肝臟纖維化和/或肝臟失代償?shù)陌l(fā)生，能持續(xù)保持HBV DNA陰性和ALT的正常遠(yuǎn)期臨床治療目的避免ALT的活動及導(dǎo)致的肝臟失代償，以及預(yù)防肝硬化和/或肝細(xì)胞肝癌(HCC)的發(fā)生，最終延長生存期。 參考文獻：慢性乙肝處理亞太共識：更新Journal of Gastroenterology and Hepatology (2003) 18,239245 慢性乙型肝炎治療的展望1. 核苷類似物- 拉米夫

2、定- 阿德福韋- L-nucleosides (LdT, LdC) - 恩替卡韋- Emtricitabine (FTC)- Clevudine (L-FMAU)- LY582563 (Eli Lilly)2. 病毒包裝抑制劑- AT-61; AT 130 (作用于RNA包裹過程 )- Bay 41- 4109 (加速核心蛋白降解)3. 基因治療 -小分子干擾RNA(siRNA)- 反義寡核苷酸干擾素-alpha - 常規(guī)干擾素 - 復(fù)合干擾素 - 聚乙二醇干擾素A. 直接抗病毒藥物B. 抗病毒/免疫調(diào)節(jié)劑C.免疫調(diào)節(jié)劑1. 非特異性免疫治療- 白介素-12、 白介素-18- 胸腺肽-alph

3、a2. HBV特異性免疫治療- 抗HBsAg抗體- HBV蛋白疫苗 (表面抗原、核心抗原)- HBV DNA 疫苗- T細(xì)胞體外擴增- 樹突狀細(xì)胞免疫治療NNNNOPOONH2OOOOO單磷酸腺苷的核苷酸類似物HBV DNA鏈合成的終止物有效抑制HBV野生株和拉米夫定耐藥株10mg，一天一次48周安全性與安慰劑相似持續(xù)抑制HBV DNA，耐藥發(fā)生的閾值高阿德福韋酯阿德福韋治療HBeAg (-)慢性乙肝96周對病毒學(xué)，生化學(xué)及組織學(xué)的改善*LLQ = 1000 copies/mL平均血清 HBV DNAPLB - ADV ADV - ADVADV - PLB345678 0 12 24 36 4

4、8 60 72 84 96WeeksLog 10 copies/mLLLQ*248040608010012001224364860728496WeeksALT (IU/L)PLB - ADV ADV - ADVADV - PLB平均血清 ALT (IU/L) 1ULN for males = 43 IU/L, females = 34 IU/LULN148病人96周時肝活檢 Knodell評分從基線變化情況 PLBn = 20n = 19ADVn = 9ADV-5-4-3-2-10+1+20%n = 20ADVn = 19ADVn = 9PLB PLB - ADV ADV - ADV ADV

5、- PLB 489696964848Weeks惡化改善 Median Change PLB - ADV ADV - ADV ADV - PLB 489696964848Weeks 40 2002040608035%74%38%30%63%50%改善惡化n = 19n = 19n = 20n = 20n = 8n = 8Patients (%)40%25%0%0%0%13%48 / 96周時肝纖維化評估情況 Intent to treat population of patients with biopsies at baseline, week 48 and week 96ALT 升高 10

6、x ULNALT 10 x ULN 13% 5% 35%ALT 10 x ULN with: 膽紅素 2.5 mg/dL 或 5%a 0% 3%b 1 mg/dL 高于基線值 白蛋白 3 g/dL 2%a 0% 0% PT 延長 1.5 秒 2%a 0% 0% above ULN a Events for the PLB to ADV group took place during year one on PLB b Events for the ADV to PLB group took place during year two while on PLBPLB - ADVn=60ADV -

7、 ADVn=79ADV - PLBn=40結(jié)論 96周阿德福韋的治療使HBV DNA與 ALT持續(xù)降低 組織學(xué)改善 中斷阿德福韋的治療出現(xiàn)HBV DNA 和 ALT抑制的喪失 組織學(xué)改善出現(xiàn)反復(fù) 48周安全性與安慰劑相似 96周安全性與48周時相似阿德福韋耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)的晚且發(fā)生率低Three year of Adefovir demonstrates sustained efficacy in presumed precore mutant chronic CHB patients in a long term safety and efficacy studyEASL 2004Study 4

8、35研究目的評價阿德福韋在肝移植前或后的病人中的療效及安全性評價阿德福韋對于肝移植前已經(jīng)出現(xiàn)拉米夫定耐藥病人的療效 Schiff et al. Hepatology, in pressStudy 435Study Design開放，多中心，國際臨床研究需要進行肝移植的病人或肝移植后的病人（均為拉米夫定治療失敗）HBV DNA 6 log10 copies/mL ALT 1.2 x ULN在原有用藥基礎(chǔ)上加用ADV 10 mg /天根據(jù)醫(yī)生判斷繼續(xù)使用拉米夫定和 HBIg Study 435研究終點HBV DNA較基線的變化(%)病人無法檢測出HBV DNA Roche Amplicor Mon

9、itorTM PCR (LLQ 400 copies/mL*)ALT的變化及 ALT正常的比例 Child-Pugh-Turcotte (CPT) 評分變化*The LLQ was changed from 400 to 1,000 copies/mL during the course of the studyStudy 435基線情況Study 435HBV DNA的平均變化 0 4 8 12 24 36 48Weeks Post-OLT n = 169 161 156 149 116 88 57 Pre-OLT n = 103 98 91 84 52 28 13Log10copies/m

10、L 0- 1- 2- 3- 4- 4.3 log10 copies/mL- 4.1 log10 copies/mL- 5Week 48 pre- and post-transplantation (p 0.001 as compared to baseline)Post-OLTPre-OLTStudy 43548周時其他研究終點*Roche Amplicor MonitorTM PCR assay (LLQ 400 copies/mL or 1,000 copies/mL)In patients with abnormal values at baseline24 week dataStudy

11、 435 Survey Questions開始使用阿德福韋治療后病人接受肝移植了嗎?病人的病情是否得到改善從而允許接受移植?從等待移植的名單上去除?Pre-OLT patientsn=100*Yes43 (43%)No57 (57%) 病人在接受阿德福韋治療后接受肝移植了嗎?*Surveys returned for 102 of 128 pre-OLT patients; 2 NA阿德福韋改善病情是否可以使病人從等待移植的名單上去除?沒有接受 OLTn=57Removed from OLT wait-list*21 (37%)Remained on OLT wait-list*36 (63%

12、)*Remained on ADV therapy仍然在等待移植名單上的病人狀況*Death within 24 weeks on therapyLost to follow-upConclusions應(yīng)用ADV 48周無論對于移植前還是移植后病人都有很好的抗病毒療效及臨床益處等待移植的病人獲得明顯的臨床益處 病情改善允許接受OLT病情改善從肝移植名單上去除仍在等待移植的病人病情改善明顯提高生存率接受肝移植的拉米夫定耐藥病人使用阿德福韋96周后耐藥情況分析阿德福韋耐藥情況阿德福韋耐藥通常出現(xiàn)的晚且發(fā)生率低沒有接受移植的病人耐藥發(fā)生率：0% （48周） 1.6% （96周）主要是rtN236T變

13、異無論體內(nèi)體外實驗均顯示變異病毒對拉米夫定敏感不知阿德福韋對已經(jīng)發(fā)生拉米夫定變異并同時接受免疫抑制劑的病人療效及耐藥狀況？Angus et al. Gastroenterology 2003; Xiong et al. EASL 2003研究設(shè)計Study GS-98-435開放研究, ADV 10 mg /天用于拉米夫定治療失敗并進行肝移植的慢性乙肝病人98% 的病人基線時有 YMDD變異大部分病人繼續(xù)拉米夫定治療48周時沒有發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥1共有114名病人隨訪至96周1. Westland et al. Therapies for Viral Hepatitis, 2002Patient

14、s Included for Evaluation *Attributable to low serum HBV DNA 隨訪96周的病人 n = 11496周時PCR ( 1000 c/mL) 檢測到HBV DNA n = 34 96周時 HBV DNA 1000 c/mL n = 80 (70%)Genotypedn = 33 PCR failure* n = 1 Results 2名病人出現(xiàn)rtN236T 變異 (1.8%, 2/114) 2人均接受ADV單藥治療并在出現(xiàn)rtN236T變異之前 YMDD變異消失1人出現(xiàn) ALT 波動加用LAM后DNA明顯下降出現(xiàn)rtN236T 變異的A病

15、人血清HBV DNA水平 rtN236T at wk96Serum HBV DNA (Log10 copies/mL)ADVALT (IU/L)5004003002001000rtL180M+rtM204VLAMALTDNAWild-type in YMDDLAM出現(xiàn)rtN236T 變異的B病人血清HBV DNA水平rtN236T at wk76Serum HBV DNA (Log10 copies/mL)ADV 10 mgALT (IU/L)5004003002001000Wild-type in YMDDrtL180M+rtM204VLAMALTDNALAMIn Vitro Drug Su

16、sceptibilityLess susceptible than wild-typertN236T demonstrated 4-fold reduced susceptibility to adefovir but remained susceptible to lamivudine in vitroConsistent with data obtained from a different assay in Huh7 cells1 1. Zoulim et al. EASL 2003In Vitro Cross-ResistancertN236T remained susceptible

17、 to entecavir and emtricitabine in vitro1. Ono et al. JCI, 2001, 107:449Conclusions肝移植病人應(yīng)用阿德福韋長期治療耐藥發(fā)生率低rtN236T 變異率1.8% (2/114) 伴隨HBV DNA及ALT反跳rtN236T變異株仍對拉米夫定及恩替卡韋敏感對于發(fā)生rtN236T 變異的病人重新使用拉米夫定可以再次抑制HBV DNA 慢乙肝病人的聯(lián)合治療核苷酸類似物+細(xì)胞因子 拉米夫定+干擾素拉米夫定+白介素-12 核苷酸類似物的聯(lián)合治療拉米夫定+阿德福韋LdT (telbivudine)+拉米夫定ResponseLam

18、ivudine(n=75)Lamviudine+ IFN (n=76)pHBeAg 血清轉(zhuǎn)換19%35%0.05持續(xù)ALT 與HBV DNA應(yīng)答14330.011改善Knodell HAI27460.021YMDD變異發(fā)生率1613NS拉米夫定+ 普通IFN- 的治療效果Barbaro et al, J Hepatol 2001; 35: 406-41152 weeksend of therapy78 weeksend of follow-upPeg-IFN Peg-IFN + Lam HBeAg loss36%29%44%35%p 0.01NS010203040 50Peg-IFN-a2b

19、+ LamivudineNaive, HBeAg+ patientsJanssen et al., AASLD 2003 Studies with lamivudine plus IFN-a in HBeAg+ CHBHBeAg 血清轉(zhuǎn)換Standard IFNSchalm et al.(Gut 2000)NoBarbaro et al.(J Hep 2001)YesPegylated IFNSung et al. (EASL 2003)YesJanssen et al. (AASLD 2003)NoH.L.Y Chan et al. (EASL 2004)YesPeg-IFN-a2a + L

20、amivudineNaive, HBeAg- patientsStudy weekOn-treatmentFollow-upMean HBV DNA (log10 cp/mL)Marcellin et al. Hepatology 2003; 38 (suppl1): 724ANaoumov et al. Hepatol 2000; 32 (4), Abstr. 868Serum HBV DNA levels during treatment withlamivudine alone vs lamivudine plus interleukin-120.11101000456781216Lam

21、Lam+IL-12/200Lam+IL-12/500weeksLog10 HBV DNA copies/ml慢乙肝的聯(lián)合治療核苷酸類似物+細(xì)胞因子 拉米夫定+干擾素拉米夫定+白介素-12 目前結(jié)果抗病毒效果有所提高不能持續(xù)控制病毒的復(fù)制慢乙肝病人的聯(lián)合治療核苷酸類似物+細(xì)胞因子 拉米夫定+干擾素拉米夫定+白介素-12 核苷酸類似物的聯(lián)合治療拉米夫定+阿德福韋LdT (telbivudine)+拉米夫定平均HBV DNA log10(copies/ml) J Sung et al. EASL 2003Reduction in Serum HBV DNA at Week 24 Phase IIb Trial: LdT or LdT + Lamivudine, vs Lamivudine%