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文檔簡介
1、質量風險管理與藥品檢查質量風險管理質量風險管理與藥品檢查2產品(藥品)的質量維護貫穿整個生命周期與藥品質量相關的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致產品(藥品)質量34藥品生命周期中的風險管理研究臨床前 臨床 上市質量ICH Q9安全有效 生產和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止4質量風險管理 (QRM)定義:在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。與質量體系相結合,是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產品質量的過程。 5藥品GMP(2010年修訂)第四節 質量風險管理質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式,對質量風險進行評估、控制、
2、溝通、審核的系統過程。應根據科學知識及經驗對質量風險進行評估,以保證產品質量。質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應。 質量風險管理 (QRM)6危害定義: 對健康造成的損害,包括由產品質量(安全性、有效性、質量)損失或可用性問題所導致的危害。7風險定義:風險是危害發生的可能性及危害的嚴重性的集合體。可能性:危害的可能性/頻率。 嚴重性:危害的后果的嚴重程度。8可能性高中低風險嚴重性風險=可能性 x 嚴重性階段 1: 風險要素9階段 2: 風險及可測性的相關性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectabil
3、ity風險= 可能性 X 嚴重性R=P X S低可測性高風險高可測性低風險10可能性、嚴重性、可測性 (PSD) P 危害發生的概率高危害很可能發生中危害可能發生低危害不太可能發生極小危害發生的可能性極小S 危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的 GMP違規可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規可能對患者造成不良影響較小非嚴重后果輕微GMP違規對患者無不良影響D 可測性 檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當的檢測控制手段11質量風險管理程序啟動質量風險管理程序風險評估風險控制質量風險管理
4、程序的輸出/結果風險回顧風險管理工具風險確認風險分析風險評價 Evaluation風險降低風險接受風險事件不可接受風險溝通12風險評估-定義進行質量風險管理過程中,對用于支持風險決策的信息進行組織的過程:包含危害的確認、以及這些危害相關風險的分析和評估。13風險評估風險確認風險分析風險評價 預估已確認危害的風險 系統的利用信息確認潛在的危害來源 用定量或定性的方法,比較估計的風險與已知的風險標準,以確定風險的級別。風險評估14風險控制風險降低風險接受 為降低危害發生的可能性和嚴重性所采取的措施 接受風險的決定風險控制:執行風險管理決定的措施風險控制15風險溝通質量風險管理程序 決策者與其他相關
5、方在風險和風險管理方面信息的共享。相關各方可在風險管理程序的任意階段進行交流。風險溝通16風險回顧風險事件 回顧并監控風險管理程序的輸出/結果。總結關于風險的新的認知及經驗。風險回顧17風險回顧風險事件質量風險管理程序 應對風險管理程序的輸出/結果進行回顧,總結新的認知和經驗。 對產品過程控制及變更控制等的審核 對偏差等調查得出的根本原因;召回等 計劃內計劃外風險回顧18基本的風險管理促進方法(流程圖、 檢查表、 過程映射、因果圖、 魚骨圖)故障模式與影響分析 (FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析 (FTA)危害分析及關鍵控制點 (HACCP)危害可操作性分析 (HA
6、ZOP)初步危害分析 (PHA)風險分級和過濾其他統計支持工具風險管理工具風險管理工具1920質量風險管理工具:流程圖用圖表現一個過程在選擇步驟斷開流程圖活動開始 判斷結果活動活動NoYes2021質量風險管理工具:檢查表呈現有效信息、清晰的格式可能完成一個簡單的列表檢查表 失控工藝調查 常見問題是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法?是 否 是否不同的方法由不同人使用?是 否 是否環境影響了工藝?例如溫度、濕度是 否 是否定期的因素影響了工藝?例如工具磨損是 否 是否在此時對工藝涉及到沒有經過培訓的人員?是 否 工藝輸入是否有變更?是 否 是否人員疲勞影響工藝?2122質量風險管理工具:
7、過程圖配料終混 沸螣 床干燥器包衣壓片包裝 整粒混合 過篩 過篩Air空氣Scale2223片劑硬度因果關系圖 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子 硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設施因素操作者r溫度/濕度重新壓片 主壓片進料速度壓片速度 沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度 霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓分析方法 取樣其它料斗e質量風險管理工具:
8、因果關系圖(魚骨圖)23定性風險優先等級風險類別等級/定義低中高嚴重性對于危害的影響低對于危害的影響中等對于危害的影響嚴重發生的可能性很少發生零星發生經常發生可發現性明顯的,容易的發現失敗原因在控制下有可能發現失敗的原因幾乎不容易發現失敗的原因24定量分級RPN風險優先數量等級判定危害 :無法確保無菌操作用數值范圍表示高,中,低等級的風險測量范圍1-10RPN 嚴重性 x 發生的可能性 x 可測性0-1000RPN范圍25RPN:風險優先數量等級判定 RPN :計算這條分裝線的每個操作危害: 可能無法確保無菌操作測量范圍1-10RPN 嚴重性 x 發生的可能性 x 可測性100RPN范圍26危
9、害性: 最高10分 = 事件導致無法確保無菌操作因此其結果有可能有對病人造成直接嚴重的影響 發生的可能性: 在A級環境中給膠塞填料桶中添加膠塞 頻繁 = 每小時大于1次 8 -10 較小的頻率= 每小時少于1次 4 -7 不頻繁= 每班少于一次 1 -3可發現性: 對于微粒物質進行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風險 對關鍵區域進行歇的人工檢測 8 -10 對關鍵區域間歇的使用探頭自動檢測 4 -7 對關鍵區域使用連續不斷的專門探頭自動檢測 1 -3RPN:風險優先數量等級判定27風險評估 確定問題: 準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖,時常更新任何時候進行評估時所得的數據 風險鑒定: 對于每
10、個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環境的潛在原因,操作失敗的嚴重等級始終為高。風險分析: 嚴重性, 發生的(可能性)和可測性分配不同的值,對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風險評價 (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色,黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)28三個風險等級用于評價判定總體RPR, 并輸入 RPR一欄中, 并決定是否接受風險 (不包含降低風險) 填寫在 risk accepted一欄中可發現性低(發現失敗的機率高)中高(不太有可能的失敗會發現)發生的可能性高中高高中中高高低低中中29風險評估模型基于. Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC
11、現行的控制DETRPR風險認可建議采取的行動采取措施后的等級SEVOCCDETRPR危害性發生的可能性可發現性風險優先等級30西林瓶凍干后扎蓋的風險評估 目的 : 由于預期到監管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008,在A級環境中進行西林瓶扎蓋,2010年3月強制執行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風險進行評估。31按照工藝步驟進行風險評估工藝流程圖無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級)西林瓶裝載到托盤中 (A級
12、)凍干膠塞清洗(硅化),滅菌西林瓶清洗,滅菌膠塞,西林瓶和鋁蓋的接收來料質量單元鋁蓋存放和處理 (非 A級)打開凍干機托盤轉運軋蓋100% 目檢結束32工藝描述(1) 凍干機泄漏率經過驗證;在凍干開始前和結束時都充入無菌過濾空氣;進行最終壓塞時還能保持輕微的真空; 手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環境下轉移到扎蓋區; 在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置; 軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題,如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現膠塞擠出和重新裝置的情況。33工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子,能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的 對于容器密封完整性(有鋁蓋或沒有鋁蓋)中的西林瓶
13、和膠塞的尺寸標準范圍是經過驗證的并在物料接收時進行過確認 培養基灌裝驗證,包括了壓塞與軋蓋間持續的過程 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進行物理外觀檢查34西林瓶凍干后扎蓋的風險評估Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現行的控制DETRPR風險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤,轉移托盤至軋蓋機缺少無菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M過程中膠塞位置的確認的控制程序HH不認可在軋蓋的進料口加一個100%膠塞檢測裝置(這個將增減發現的可能性因此降低了風險)HMLM2a在A級保護
14、下轉運(這個改變將會減少發生的可能性因此從而減低風險)HLMM2b結合措施#2 和 #2aHLLL35西林瓶凍干后軋蓋的風險評估Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發生的可能性現行的控制可發現性RPR3a使用軋蓋機對西林瓶進行軋蓋缺乏無菌保證工藝描述和流程圖應當按照對工藝原理的理解進行審核從而判定危害36西林瓶凍干后軋蓋的風險評估Ref#工藝步驟危害嚴重性原因/程序失敗發生的可能性現行的控制可發現性RPR3a軋蓋使用軋蓋機缺乏無菌保證H(高)在軋蓋過程中膠塞擠走又處理.(起因: 軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M(中)設備 & 灌裝密封線設置程序 (起因)HH37西林瓶凍干后扎蓋的風險評估
15、Ref#SEV原因/程序失敗OCC現行的控制DETRPR風險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時膠塞半壓不到位,太高了所造成.)M設備&灌裝密封線 設置程序 (原因識別)HH無 (被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過程中&因此使用現行的控制程序可能將不會被發現)升級軋蓋機的控制改進軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因HLHM3b對真空進行檢測(這是增加原因發現的可能性減少危害發生的風險) HMLM38參考編號#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發生的可能行現行的控制DET可發現性RPR風險認可建議采取的措
16、施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3c軋蓋操作在A級環境中進行操作(這將會減少危害發生的可能性因此這個是降低風險) HLHM3d結合采取的措施 #3, 3a & 3b(這個將減少發生的可能性增加可發現的能力因此這是進一步降低風險)HLLL西林瓶凍干后軋蓋的風險評估39確定高風險和會對風險造成影響的系統運用PSD (可能性,危害性,可發現性)概念確定在檢查中須關注的高風險方面確定將會對高風險過程產生影響的所有系統確定需要被檢查的關鍵系統確定關鍵系統內的高風險步驟根據以上這些方面來準備檢查清單計劃(附件)40主要目標次要目標次要目標以主要目標和次要目標為基礎進行檢查41主要目標和次要目標主
17、要目標檢查著重關注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風險區域如:無菌檢測及圍繞它的相關系統次要目標檢查著重關注于首要關注目標外的非關鍵區如:記錄沒有同步填寫設備儀器的滅菌信息沒有填寫進檢測記錄中等42高風險一般缺陷關鍵缺陷 中低風險一般缺陷主要目標次要目標基于質量風險管理的檢查43系統的定義:一組功能相關的元素相互影響,互相關聯,相互依賴所形成的一個復雜整體。功能44例:無菌分裝的一些相關系統和風險分級無菌分裝潔凈室消毒QC 培訓 HVAC 趨勢分析EMPWFI驗證HHHHHHHLX45確定子系統 系統舉例: 潔凈室的消毒 消毒劑的驗證和挑戰試驗 消毒劑的相容性 輪換使用消毒劑 消毒劑配制的SO
18、Ps 消毒劑高壓滅菌 消毒劑使用頻率 消毒劑的記錄 消毒程序的培訓 消毒劑供應商的評估 監測環境監測46例:確定無菌分裝的子系統子系統系統 Disinfectant ValidationX無菌分裝QC 培訓 HVAC 趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證47子系統 風險等級高,中,低 ( H,M,L) 首要檢查目標消毒劑的驗證和挑戰試驗H消毒劑的相容性M輪換使用消毒劑H消毒劑配制的SOPsM消毒劑高壓滅菌L消毒劑使用頻率M消毒劑的記錄M消毒程序的培訓M消毒劑供應商的評估M監測環境監測H舉例:潔凈級別房間的消毒子系統風險等級評定48例:無菌分裝系統系統和評級 系統和風險評級消毒劑驗
19、證X無菌分裝QC 培訓 HVAC 趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證H49應用質量風險管理的理念進行檢查準備風險PS-DAseptic filling processHVAC分裝工藝WFIQCQA系統子系統元素高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低 無菌分裝系統50對子系統的元素進行分級消毒劑驗證&挑戰性試驗 元素 風險分級(高 H,中M,低L) 檢查計劃中的檢查重點確定可能污染潔凈室的菌群M兩種消毒劑的挑戰性試驗(輪換)HSOPs/BPR 體現了真實的操作過程MSOPs/BPR體現了驗證的程序MEMP 和趨勢分析H消毒劑殘留的年度評估L51例:用天平稱量化學試劑校
20、驗及有效期驗證(確認)及有效期使用前的確認用標準砝碼確認砝碼合格天平使用記錄操作人員怎樣使用天平的培訓記錄確認天平的稱量范圍和稱重重量天平使用操作和維護保養的SOP例:子系統的元素子系統的元素52例:其他系統/子系統風險等級評定子系統 風險等級高,中,低 ( H,M,L) 首要檢查目標校驗及有效期H驗證(確認)及有效期H使用前的確認和用標準砝碼確認砝碼合格H天平使用記錄M操作人員怎樣使用天平的培訓記錄M確認天平的稱量范圍和稱重重量M天平使用,稱重和維護保養的SOPH53檢查時應關注質量體系的有效性趨勢分析變更控制偏差調查54對所有工藝和分析參數的100%匯編 產品質量方面的總結藥品活性成分趨勢
21、分析的定義55應運趨勢分析的概念趨勢分析56趨勢分析圖表 平均值糾偏限糾偏限 警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3數值范圍標準標準不用采取行動調查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產品 不合格產品57趨勢分析中的限度 內控限度糾偏限58趨勢分析與GMP觀念的成熟度及其合規程度病態型公司:我們從未被逮到,因此我們做的相當不錯。反應型公司:符合規定很重要,所以每次出現問題的時候我們都做大量的工作。前瞻型公司:我們積極應對自己存在的問題并積極采取措施。自覺型公司:符合藥品GMP對于我們來講是我們日常的生活方式。59趨勢分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺型公司前瞻型公司反應型公司病態型的公司平均值糾偏限
22、糾偏限 警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3數值范圍標準標準60例子 1: 對于WFI的總微生物計數的趨勢分析接受標準糾偏限警戒限61例子 1: 微生物計數有兩個用水點的結果達到了警戒限其他的用水點結果都在限度以內。可能造成該情況的原因是:硅膠軟管被污染了取樣出現問題.殘余的微生物生長. 62藥品生產企業驗證產品實現(生產)技術轉移產品開發建立并維護一種受控狀態63如何保持?受控狀態一致性糾正措施和預防措施 (CAPA)系統變更管理系統監控產品質量 (年度產品回顧APR)監控工藝性能 (趨勢分析)64為什么要注意變更?變更可能會影響期望的受控狀態。可能影響產品有效性和安全性。變更可能為制品帶來
23、風險/對制品的風險也可能會給生命安全造成隱患。65變更的原因變更改進內部引起的法律規定目標成本有效性可利用性陳舊過時CAPA(糾正與預防措施)66定義變更控制:一個正式的系統。通過此系統,有適當專業背景的有資質的代表對提議的或實際的可能影響到設施、系統、設備或工藝驗證狀態的變更進行審核。目的是確定保證和記錄系統維持驗證狀態所需采取的措施。 (WHO/PICs)變更控制:是一項書面規程。說明了當藥品生產、包裝和檢測中涉及到對廠房設施、原材料、設備和工藝的變更,或出現其他任何可能對產品質量或支持系統產生影響的變更時所應采取的行動和措施。(加拿大衛生部)(Health Canada)變更管理:提出、
24、評估、批準、執行及審核回顧變更的系統性方法。 (ICH Q10)67變更控制的質量風險管理質量風險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項目團隊,而有時由變更引入的重要風險并未被識別出來。應確認變更可能產生的影響并基于風險對其進行管理。在變更控制提議被批準前,應明確該變更的潛在風險并確定管理這些風險的策略。68變更的最終批準。變更許可。執行計劃的活動事項確定執行提議的變更所應采取的措施。評估活動事項是否實際執行,執行后的結果及其風險是否可接受。批準開始進行變更定期回顧所有變更 正式系統/ 書面規程 (SOP)描述預審系統、變更提案、為何變更組建跨職能團隊對
25、變更的潛在效果進行審核。問問題:可能發生哪些潛在的可能影響患者安全或監管注冊的問題? 批準變更請求 確認每個潛在問題的嚴重性、可能性和可測性,并確認總體風險。69在檢查變更處理時應關注的方面影響評估 (驗證、穩定性)評估變更可能產生的風險降低風險所采取的措施,負責審批 (QA)變更執行日期以及變更批準日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響(年度產品回顧分析、OOS、偏差、調查、CAPA)向藥監部門遞交的補充申請70偏差管理偏差: 未能達到某一關鍵限度或已批準的程序的要求,認定為計劃外變更。 任何背離既定程序的偏差都應進行記錄并作出解釋。應有正式的偏差報告、調查和批準程序。偏差與變更一樣可能給制
26、品帶來風險。同理應對其嚴重性進行評估,確定可能對制品/患者造成的風險。71怎樣調查關鍵偏差關鍵偏差應當被調查并且調查的過程和結論應以文件的形式記錄下來關鍵偏差應當被調查和解決關鍵偏差應當被調查并且結論應被記錄;關鍵偏差或或非一致性事件和相關的調查;關鍵偏差應當被調查并且應當擴大調查批次的范圍對那些可能已經與特定的失敗或偏差有關批次的進行調查72PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結果PSD3QC生產包裝庫房QA環境監測檢查結果73質疑 “完美” 結果取樣位置:塵埃粒子計數,取樣管長度布點以及設置沉降菌、浮游菌取樣點的原理74參考資料PDA技術報告#44,無菌工藝質量風險管理PDA
27、Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic ProcessPDA技術報告# 28,藥品化學品無菌半成品工藝模擬測試PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical ChemicalsISPE,制藥工業潔凈車間設計及建設優良工程規范ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutic
28、al IndustryICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006,
29、Volume 10, Number 475Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4.FDA Guidance for Industry - Changes to an
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