1、藥物化學第十二章合成抗感染藥藥物化學第十二章合成抗感染藥背景介紹蔓延至中國最早爆發中國爆發目前情況19971998 在馬來西亞集中爆發了手足口病，有31名兒童喪命。在臺灣有78名兒童因此病喪生，總計有150萬人受到傳染。安徽阜陽集中爆發，25000人受到感染，其中42人喪生。中國境內約有150萬人感染此病，431人喪生。手足口?。℉and foot and mouth disease HFMD）是一種兒童傳染病，又名發疹性水皰性口腔炎。該病以手、足和口腔粘膜皰疹或破潰后形成潰瘍為主要臨床癥狀。手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。背景介紹蔓延至中國最早爆發中國爆發目前情況19971998 背景介紹

2、抗感染藥物是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物（或稱化學治療藥）。在人類與感染性疾病的抗爭中，抗感染藥物得到了廣泛的應用和快速的發展，是臨床上非常重要的一大類藥物。背景介紹抗感染藥物是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物（或稱化主要內容 第一節 第二節 第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑喹諾酮類藥物抗結核藥物合成抗感染藥 第四節抗真菌藥物 第五節抗病毒藥物主要內容 第一節 第二節 第三節磺胺類藥物及抗菌增效劑喹諾酮學習目標 1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環丙沙星、硫酸鏈霉素、對氨基水楊酸鈉、異煙肼的結構和理化性質。2理解磺胺類藥物的結構、分類、構效關系和理化性質。 3了解抗

3、真菌藥和抗病毒藥的結構特點。 學習目標 1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、諾氟沙星、第1節 磺胺類藥物一、磺胺類藥物的結構、分類與構效關系二、磺胺類藥物的理化性質三、代表藥物和抗菌增效劑第1節 磺胺類藥物磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物（Sulfonamides）是一類具有對氨基苯磺酰胺結構的合成抗菌藥，通過抑制細菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣，對多種球菌及某些桿菌都有抑制作用，可用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、流行性腦脊髓膜炎等細菌性感染疾病。2012輝煌已過經典長存1946合成高峰1932臨床實用1908合成母體磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物（Sulfonamides）一、磺胺類藥物

4、的結構、分類與構效關系（一）結構 磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺(簡稱磺胺)（12-1）的衍生物，此類藥物的結構通式為(12-2)：一、磺胺類藥物的結構、分類與構效關系1932年，發現百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染1933年，發表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例1939年，獲得諾貝爾生理學和醫學獎發現Gerhard Domagk 磺胺類藥物及抗菌增效劑1932年，發現百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染開創了細菌感染性疾病化學治療的新紀元；啟示從體內代謝產物中尋找新藥；開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑；啟發從研究藥物的副作用來發現新藥?；前奉愃幬锛翱咕鲂╅_

5、創了細菌感染性疾病化學治療的新紀元；磺胺類藥物及抗菌增效劑 磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD 對溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。易滲入腦脊液中，為治療和預防流行性腦膜炎的首選藥物。至今在臨床上仍占有重要的地位?；前奉愃幬锛翱咕鲂?磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD 對溶血磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ抗菌譜廣，抗菌作用強，T1/2=11小時，現多與TMP合用，組成復方新諾明，其抗菌作用可增強數倍至數十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。復方磺胺甲噁唑 = SMZTMP磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺甲噁唑 Sulfametho

6、xazole, SMZ抗抗菌增效劑是指與抗菌藥物配伍使用時，所產生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用總和。 甲氧芐啶 TMP 對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有廣泛的抑制作用，與磺胺類藥物合用可使其抗菌作用增強數倍至數十倍，甚至有殺菌作用。還可增強多種抗生素的抗菌作用?？咕鲂┦侵概c抗菌藥物配伍使用時，所產生的治療作用大于兩個磺胺類藥物作用機制磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺衍生物，其基本結構通式為：對氨基苯甲酸（PABA）二氫葉酸合成酶二氫葉酸結合抑制磺胺類藥物作用機制磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺衍生物，其基本磺胺類藥物構效關系對氨基苯磺酰胺是必需基團苯環為必需基團N1單取代，取代基多為五元或六元雜

7、環N4位較少取代 磺胺類藥物構效關系對氨基苯磺酰胺是必需基團磺胺類藥物的分類 局部感染用磺胺藥全身性感染用磺胺藥腸道感染用磺胺藥 磺胺類藥物的分類 局部感染用磺胺藥弱堿性自動氧化雜環取代基反應重氮化-偶合反應磺胺類藥物理化性質酸性，成鈉鹽與金屬離子反應，成銅鹽弱堿性雜環取代基反應重氮化-偶合反應磺胺類藥物理化性質酸性，磺胺類藥物的理化性質（一）磺酰胺的性質 1酸性 2重金屬離子取代反應 磺胺類藥物的理化性質（一）磺酰胺的性質 芳香第一胺的性質 1弱堿性 2自動氧化反應 3重氮化偶合反應 4與芳醛縮合反應 芳香第一胺的性質 1弱堿性 磺胺類藥物理化性質磺胺類藥物多為白色或淡黃色結晶或結晶性粉末，

8、無臭，幾乎無味，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點。重氮化-偶合反應還原性酸堿兩性分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液不能配伍使用。芳香伯胺易被空氣中的氧氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應加速，遇光色漸變暗，特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化，氧化產物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本類藥物應遮光、密封保存芳香伯胺可發生重氮化-偶合反應，在酸性溶液中與亞硝酸鈉進行重氮化反應生成重氮鹽，重氮鹽在堿性條件下與-萘酚偶合，生成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀。磺酰胺基上的氫原

9、子比較活潑，與氫氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子（如銀、銅等）取代，生成不同顏色的金屬鹽沉淀，可利用此性質進行該類藥物的鑒別。如磺胺甲zaozi001唑鈉鹽水溶液與硫酸銅生成草綠色沉淀。與金屬離子反應磺胺類藥物理化性質磺胺類藥物多為白色或淡黃色結晶或結晶性粉末磺胺嘧啶（SD） 本品為白色或類白色的結晶或粉末，幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉試液和氨試液，能溶于稀鹽酸溶液。 本品具芳香第一胺基，遇光易氧化變色。本品具有芳香第一胺基，可發生重氮化偶合反應，生成橙紅色沉淀。本品的鈉鹽與硫酸銅試液生成黃綠色沉淀，放置后變為紫色。 磺胺嘧啶（SD） 本品為白色或類白色的結晶或粉末，幾乎不溶于磺胺甲噁唑（SMZ）

10、本品為白色結晶性粉末。幾乎不溶于水，易溶于稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液。本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而變黃并逐漸加深。本品具有芳香第一胺基，可發生重氮化偶合反應，生成橙紅色沉淀。本品的鈉鹽水溶液與硫酸銅試液作用，產生草綠色銅鹽沉淀。 磺胺甲噁唑（SMZ） 本品為白色結晶性粉末。幾乎不溶于水，甲氧芐啶（TMP） 本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦。幾乎不溶于水，易溶于冰醋酸。本品的醇溶液加稀硫酸和碘試液，即生成棕褐色沉淀。本品為抗菌增效劑甲氧芐啶（TMP） 本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦SD、SMZ在體內代謝產生的乙?；x產物水溶性小，可在尿路（

11、尤其在酸性尿中）析出結晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等腎損害?；前奉愃幬锛翱咕鲂W以致用為避免磺胺類藥物對泌尿系統的損害，應采取哪些措施？避免長期用藥，一般不超過7日；囑咐患者多飲水，每天排尿量在1200ml以上；口服碳酸氫鈉，簡化尿液。SD、SMZ在體內代謝產生的乙?；x產物水溶性小，可在尿路掌握重點藥物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧芐啶熟悉發展歷程、構效關系熟悉作用機制和增效原理了解代謝拮抗概念及應用磺胺類藥物及抗菌增效劑學習小結掌握重點藥物磺胺類藥物及抗菌增效劑學習小結具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸類 ）基本結構的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統、呼吸系統及泌尿系統感染。

12、第二節 喹諾酮類抗菌藥具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸類 ）基本吡哌酸等抗菌譜擴大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用，增強了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌以及分支桿菌的活性 。喹諾酮類抗菌藥萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產生耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現已不用。諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對G-菌、G+菌作用強,對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。吡哌酸等抗菌譜擴大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA

13、復合物結合，形成三者的三重復合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細菌DNA超螺旋合成受阻。 作用機制靶點：DNA螺旋酶 拓撲異構酶IV喹諾酮類抗菌藥藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復合物結合，形成三者的三重 ABA環、3位羧基及4位酮基為抗菌活性必需結構。B環可作改變，苯環、吡啶環、嘧啶環均可喹諾酮類抗菌藥 構效關系1位乙基、環丙基取代活性最佳8位F取代活性增強，甲氧基取代光毒性減小7位哌嗪基、吡咯基取代活性增加6位以F取代最佳5位氨基取代抗菌活性最強，其他基團取代活性降低 ABA環、3位羧基及4位酮基為抗菌活性必需結構。B環可作改變鹽酸乙胺丁醇藥物化學第十二章合成抗感染藥避免長期用藥，一般不超過7

14、日；鹽酸乙胺丁醇乙醇的取代物（羥基為氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2與咪唑基聯結）磺胺類藥物及抗菌增效劑具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸類 ）基本結構的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統、呼吸系統及泌尿系統感染。靶點：DNA螺旋酶 拓撲異構酶IV磺胺類藥物多為白色或淡黃色結晶或結晶性粉末，無臭，幾乎無味，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點。Levofloxacin7個共軛雙鍵的發色團；避免對胃腸道的刺激，應飯后15分鐘服用。7個共軛雙鍵的發色團；復合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細菌DNA超螺旋合成受阻?；前奉愃幬锛翱咕鲂┙饘匐x子螯合：軟骨毒性，3-羧基-4-酮基光毒

15、性：6，8-二氟喹諾酮結晶尿：水溶性小胃腸道刺激：3位羧基中樞滲透性、藥物相互作用喹諾酮類抗菌藥 結構與毒性鹽酸乙胺丁醇金屬離子螯合：軟骨毒性，3-羧基-4-酮基喹諾酮 諾氟沙星Norfloxacin 抗菌譜廣，對G+菌和G-菌都有較強的抑制作用，特別是對綠膿桿菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃腸道等感染。喹諾酮類抗菌藥 諾氟沙星Norfloxacin 抗菌譜廣，對G+菌和G-菌酸堿性：在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。穩定性：在室溫下相對穩定；但遇光變色（光照分解，哌嗪開環）。鑒別（叔胺基團）與丙二酸和醋酐反應，顯紅棕色。鑒別（有機氟）本品經氧瓶燃燒破壞后，吸收液與

16、茜素氟藍和硝酸亞鈰試液作用生成藍紫色配合物。諾氟沙星酸堿性：在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。諾氟沙星 鹽酸環丙沙星CiprofloxacinHydrochloride 抗菌譜廣，對所有細菌的活性比諾氟沙星強，優于某些第三代頭孢菌素?？捎糜诤粑⒚谀蚣跋到y的感染。喹諾酮類抗菌藥 鹽酸環丙沙星Ciprofloxacin抗菌譜廣，對所有細菌復合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細菌DNA超螺旋合成受阻。對溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。避免對胃腸道的刺激，應飯后15分鐘服用。2重金屬離子取代反應被某種因子激活，就可在動物或人體內產生毒性或引起疾病A環、3位羧基及4位酮基為抗菌活性必

17、需結構。本品為白色結晶性粉末。具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸類 ）基本結構的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統、呼吸系統及泌尿系統感染。1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環丙沙星、硫酸鏈霉素、對氨基水楊酸鈉、異煙肼的結構和理化性質。因此，本類藥物應遮光、密封保存對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有廣泛的抑制作用，與磺胺類藥物合用可使其抗菌作用增強數倍至數十倍，甚至有殺菌作用。結構特點：1、含27個碳原子的大環內酰胺分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液

18、不能配伍使用。但遇光變色（光照分解，哌嗪開環）。2重金屬離子取代反應對溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等均有抑制作用?？纱┩钢袠?，適用于真菌感染引起的腦膜炎。抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可抑制病毒早期復制和阻斷病 毒的脫殼等，為抑制病毒復制初始時期的藥物1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環丙沙星、硫酸鏈霉素、對氨基水楊酸鈉、異煙肼的結構和理化性質。 左氧氟沙星 Levofloxacin為氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的2倍?？咕V廣，抗菌活性強。用于呼吸、泌尿系統等感染?？诜昭杆?，毒副作用小。喹諾酮類抗菌藥復合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細菌DNA超螺

19、旋合成受阻。 不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時服用。孕婦、哺乳期婦女、18歲以下未成年人禁用該類藥物。用藥期間應避免紫外線和日光暴曬。服藥期間多飲水以防止產生結晶尿。避免對胃腸道的刺激，應飯后15分鐘服用。應如何合理的使用喹諾酮類藥物？喹諾酮類抗菌藥 課堂活動不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時服用。應如何合理的使用結核桿菌：有特殊細胞壁的耐酸桿菌，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩定。結核病：由結核桿菌感染引起的一種常見的慢性傳染病，可累及全身各個器官和組織，其中以肺結核最常見。病理特點：結核結節和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床表現：多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸

20、系統表現。第三節 抗結核藥物結核桿菌：有特殊細胞壁的耐酸桿菌，對醇、酸、堿和某些消毒劑高合成抗結核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇等抗生素類抗結核藥鏈霉素、卡那霉素、利福霉素等抗結核藥物合成抗結核藥抗結核藥物利 福 平 萘結構特點：1、含27個碳原子的大環內酰胺 2、1, 4-萘二酚利 福 平 萘結構特點：1、含27個碳原子的大環內酰胺廣譜結核桿菌、麻風桿菌和G+球菌、G-菌機制特異性地抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成廣譜理化性質穩定性1,4萘二酚結構：在堿性條件下易氧化成醌型化合物。理化性質穩定性穩定性醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，生成縮合前的醛基和氨基哌嗪。因

21、此本品的pH應控制在46.5之間。穩定性又名雷米封本品為無色結晶或白色或類白色的結晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。肼基 異 煙 肼 又名雷米封肼基 異 煙 肼 水解性（酰肼基）：遇酸或堿，水解成異煙酸和游離肼而變質，毒性增加。配合反應（酰肼基）：與銅、鐵、鋅離子等金屬離子發生配合反應，避免與金屬器皿接觸?？s合反應（肼基）：與香草醛縮合成異煙腙，析出黃色結晶。還原性（肼基）：被弱氧化劑氨制硝酸銀作用，析出銀（銀鏡反應）?？菇Y核藥物 異煙肼性質水解性（酰肼基）：遇酸或堿，水解成異煙酸和游離肼而變質，毒性金屬離子絡合金屬離子絡合水解反應水解反應還 原 性還 原 性對結核桿菌具有強大的抑制和殺滅作用，

22、為抗結核病的首選藥物之一。適用于各型肺結核，特別適用于結核性腦膜炎。與其它抗結核藥合用具協同作用可減少耐藥。口服后迅速被吸收，食物可以干擾或延誤吸收，因此應空腹使用。對結核桿菌具有強大的抑制和殺滅作用，為抗結核病的首選藥物之一對氨基水楊酸鈉機制：為二氫葉酸合成酶抑制劑，能使結核桿菌蛋白質合成受阻而死亡。應用：耐藥性，復發性結核治療。性質：酚羥基與三氯化鐵生成紫色配位物。 芳伯氨基重氮化偶合反應對氨基水楊酸鈉機制：為二氫葉酸合成酶抑制劑，能使結核桿菌蛋白2個手性碳。臨床上用其右旋體（活性比內消旋體強12倍，為左旋體的200-500倍）。鑒別：本品氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應，生成深藍色絡合物。多

23、與異煙肼、鏈霉素合用 。 鹽酸乙胺丁醇 2個手性碳。臨床上用其右旋體（活性比內消旋體強12倍，為左旋淺表真菌感染皮膚、黏膜、皮下組織居住環境不好氣候潮濕衛生條件差真菌感染 深部真菌感染黏膜深部、內臟、泌尿系統、腦、骨髓抗生素免疫抑制劑白血病、艾滋病第四節 抗真菌藥物淺表真菌感染真菌感染 深部真菌感染第四節 抗真菌藥物抗生素類抗真菌藥 多烯類：兩性霉素B、制霉菌素 非多烯類：（少用）合成類抗真菌藥（重點） 咪唑類：克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑類：氟康唑、伊曲康唑抗真菌藥物的分類抗生素類抗真菌藥抗真菌藥物的分類兩性霉素B 結構特征親脂大環內酯環；7個共軛雙鍵的發色團；結構中有一個氨基和羧基，兼有

24、酸堿兩性。治療危重深部真菌感染的首選藥肝、腎毒性大黃色粉末酸堿兩性還原性水解性兩性霉素B 結構特征親脂大環內酯環；7個共軛雙鍵的發色作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的藥物：與真菌細胞膜的麥角甾醇結合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改變，內容物外泄導致真菌死亡。兩性霉素B作用機制麥角甾醇細胞膜跨膜孔洞作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的藥物：與真菌細胞膜的麥角甾醇結合近年發展起來的一類合成的唑類抗真菌藥。于60年代末問世，如克霉唑和咪康唑。隨后大量的唑類藥物被開發，可以治療淺表性真菌感染，還可口服治療全身性真菌感染。合成抗真菌藥近年發展起來的一類合成的唑類抗真菌藥。于60年代末問世，如克咪唑康 （達克寧）廣譜可口

25、服。酮康唑 （采樂洗劑）高效低毒廣譜，血藥濃度高，對深部真菌療效高但有肝毒性，被氟康唑取代。益康唑 具有旋光性，使用消旋體，抑制真菌細胞色素P-450，抑制真菌細胞內麥角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的陰道炎和皮膚癬治療。咪 唑 類咪唑康 （達克寧）廣譜可口服。咪 唑 類克霉唑咪康唑益康唑酮康唑克霉唑咪康唑益康唑酮康唑氟 康 唑三氮唑類廣譜抗真菌藥， 口服吸收良好；生物利用度可達90%以上；副作用小，無致畸和肝臟毒性；可穿透中樞，適用于真菌感染引起的腦膜炎。氟 康 唑三氮唑類廣譜抗真菌藥， 口服吸收良好；硝酸益康唑結構特點：1-（2-（4-氯苯基）甲氧基）-2-（2,4-二氯苯基）乙基）-1H-咪唑 硝酸鹽乙醇的取代物（羥基為氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2與咪唑基聯結）C-1是手性碳，臨床使用消旋體。硝酸益康唑結構特點：該類藥物通過抑制真菌細胞色素P450，抑制真菌細胞內麥角甾醇的生物合成而起作用?？拐婢幬锏蝾惪拐婢幾饔脵C制羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇細胞色素P450脫甲基酶氮唑類