1、安蘇萌高峰論壇衛星會2016.6 南寧藥品說明書的法律地位和應用價值 -論rhGH的比活性和免疫原性內容簡介藥品說明書的法律地位和應用價值GH比活性的客觀評價GH抗體問題的客觀評價1.藥品說明書的法律地位和價值藥品說明書的法律地位藥品宣傳廣告的準則藥品說明書是證明產品品質的權威依據 藥品說明書是藥品內在質量的外在反映，由國家食品藥品監督管理部門審批核準后由藥品生產企業印制并提供，是判別藥品品質的權威依據1。應具有藥理學、毒理學、藥效學、臨床醫學研究等安全性、有效性方面的數據和結論。21.藥品管理法第50條2謝艷茹，解讀藥品說明書的法律地位，中國實用醫藥，2012年1月第7卷第1期藥品說明書受國

2、家法律保護藥品說明書上所載內容經過國家食品藥品監督管理局核準后獲得法定地位。11.藥品管理法第54條2.王麗霏、宋明憲等，藥品說明書法律定性和法律效力探討，法制博覽，2016.2，173-174藥品說明書是載有藥品重要信息的法定文件，是醫務人員和患者選取和使用藥品的法定指南，也是藥品生產者向醫務人員和患者介紹藥品特性、指導合理用藥的法定媒介。2藥品宣傳必須真實合法，必須與藥品說明書相符1.藥品管理法第61條2.廣告法第15條藥品廣告的內容必須真實、合法；藥品廣告內容涉及藥品適應癥或者功能主治、藥理作用等內容的宣傳，以國務院藥品監督管理部門批準的使用說明書為準，不得含有虛假內容。1藥品廣告的內容

3、必須以國務院衛生行政部門或省、自治區、直轄市衛生行政部門批準的藥品說明書為準。2藥品說明書可作為虛假廣告的認定依據任何與經批準的藥品說明書不一致的藥品廣告，都應當認定為虛假廣告此種情形下，藥品說明書在虛假廣告行為的認定上也有著重要的法律意義上的依據作用。11.羅冠杰，論藥品說明書的法律作用，中國藥物經濟學，2008年第3期2、GH比活性的客觀評價GH比活性定義比活性的評價依據比活性-檢測生物藥品最關鍵的指標 比活性（IU/mg）：每毫克蛋白質的生物學活性單位1 是基因藥物體現產品藥效的最重要指標 進行比活性項目的檢測，可以比較不同產品的質量情況 比活性高說明產品的生產工藝更先進、純度更高、質量

4、更優，反之則說明質量不佳11.王軍志主編.生物技術藥物研究開發和質量控制,2002版半個世紀以來GH比活性的不斷提高標志著產品品質的不斷提升純度比活性抗體結合力3.01.52.02.53.0人垂體源性GH包涵體技術GH普通大腸桿菌表達技術改良型大腸桿菌分泌型基因表達技術2.51.799.9%98.0%0.02mg/l75.0%26.0%1.3比活性逐漸提高純度不斷提高免疫原性不斷下降0.07mg/l4.6 mg/l0.04mg/l目前國內各GH藥品說明書標識比活性一覽11.摘自各廠商GH藥品使用說明書 商品名劑型標示效價/瓶比活IU/mg安蘇萌粉針劑16 IU / 5.33 mg3.0安蘇萌粉

5、針劑10 IU / 3.33 mg3.0安蘇萌粉針劑6 IU / 2.0 mg3.0安蘇萌粉針劑4.5 IU /1.5 mg3.0安蘇萌粉針劑4 IU / 1.33mg3.0安蘇萌粉針劑2 IU / 0.67 mg3.0金磊賽增水 劑30 IU / 10 mg3.0金磊賽增粉針劑4.5IU / 1.7mg2.65珍怡粉針劑10 IU/ 4 mg2.5珍怡粉針劑4 IU /1.6 mg2.5安蘇萌 -中國比活性最高的生長激素粉針1.02.03.02.53.0 0國家標準國際標準安蘇萌粉劑3.02.5其他粉劑1其他粉劑2賽增水劑2.65*比活性數據均摘自藥品說明書3.0藥品違法廣告案例1.部分GH

6、產品宣傳廣告內容與藥品說明書不符2.部分GH產品夸大比活性數據（宣傳為3.2）GH比活性的結論1.藥品說明書的法律效力高于其他任何藥品檢測機構。3.因此，對于GH企業廣告宣傳內容中超出其藥品說明書標示的比活性數據，均涉嫌違法行為，并可能會對醫務工作者造成誤導。2.安蘇萌藥品說明書表明：所有規格均符合3.0IU/mg比活性，是國內比活性最高的生長激素粉針。結論1結論2結論33、GH抗體的客觀評價各上市公司藥品說明書對GH免疫原性的描述GH免疫原性的相關研究結論GH抗體結合力是GH免疫原性的最關鍵影響因素1.抗原抗體反應的影響因素，臨床免疫學和免疫檢驗，科學技術文獻出版社抗體結合力：即抗體親和力。

7、指抗體結合部位與抗原表位間結合的強度，與抗體結合價相關，抗體親和力越高，免疫原性越高；反之則越低。 1 抗體結合力是影響藥品免疫原性的最關鍵影響因素。1自191個氨基酸rhGH問世以來抗體結合力始終處于極弱水平1.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）2.Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone （ACTA Padiatr Scand Suppl 372: 167-16

8、8, 1991）3.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)1987年1991年1995年2000年以后閾值2.0mg/l閾值(mg/l)2.002.002.002.00抗體結合力(mg/l)0.070.060.030.02rhGH抗體結合力低的原因GH分子結構相對簡單，僅含191個氨基酸由兩個二硫鍵折疊而成，抗原

9、決定簇較少。 結構簡單結構相同隨著基因重組技術的進步，特別是大腸桿菌基因表達技術的使用使產品純度不斷提高。技術進步自從191個氨基酸的rhGH問世后，其蛋白質分子結構與內源性GH已經達到完全一致。 HUMATROPE 藥品說明書禮來OMNITROPE 藥品說明書諾華 同所有蛋白藥物一樣，少數患者會對GH產生抗體。 在使用Humatrope 治療的前6個月，314名先前未接受過GH治療的患者產生特異性抗體的比例為1.6%。無一患者抗體濃度2 mg/L。同所有蛋白藥物一樣，GH也存在潛在的免疫原性。就GH來說，抗體結合力低于2 mg/L 與生長速度變緩并無關聯。使用GH治療的很小一部分患者，當抗體

10、結合力大于2 mg/L時，會影響療效。國外品牌GH說明書表明：GH抗體結合力極弱安蘇萌 藥品說明書安科生物 長期注射重組人生長激素在少數病人體內可能引起抗體產生，抗體結合力低，無確切臨床意義。抗體結合力大于2 mg/L時，則可能會影響療效。安蘇萌粉劑說明書：GH抗體結合力低，無臨床意義賽增水劑說明書同樣注明：也會產生抗體，但抗體結合力低，無臨床意義長期注射在少數病人體內可引起抗體產生，抗體結合力低，無確切臨床意義抗體結合力超過2 mg/L，則可能會影響療效。GH水劑 藥品說明書長春金賽419名使用Genotropin凍干粉的兒童患者，經過6-12個月的治療，6名患者中有3名抗GH抗體變為陰性。

11、剩余的413名患者，檢測出抗GH抗體的比例為1.9%（8/418）。但無一人抗體結合力超過2 mg/L。無證據表明這些抗GH抗體呈陽性的患者生長受到影響。1GH(Genotropin）在治療期間,抗GH抗體的產生率僅1.9%左右。2抗體結合能力非常低；抗體最高結合力為0.06mg/L。21.Genotropin 期臨床試驗2.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）臨床研究證實GH抗體結合力弱，免疫原性低研究證實生長激素制劑具有非常低的免疫原性在臨床試驗中，對接受Norditropin治療達12個月

12、的兒童GHD患者進行抗體檢測，358名患者中無一人抗體結合力超過 2 mg/L。在這些患者中，165名先前接受過其他GH的治療，193名先前從未接受過GH治療。首次接受Nutropin治療的兒童患者的臨床研究中，經過6個月治療，107名GHD患者，無一人抗體結合力 2 mg/L 。首次接受NutropinAQ 治療的患者臨床研究中，長達15個月的治療，38名GHD患者，無一人抗體結合力 2 mg/LNorditropin 期臨床試驗Nutropin 期臨床試驗 In clinical trials, GHD pediatric patients receiving Norditropinfor

13、 up to 12 months were tested forinduction of antibodies, and 0/358 patients developed antibodies with binding capacities above 2 mg/L. Amongst these patients, 165 had previously been treated with other somatropin formulations, and 193 were previously untreated naive patients.1In clinical studies of

14、pediatric patients that were treated with Nutropin for the first time,0/107 GHD patients,screened for antibody production developed antibodies with binding capacities 2 mg/L at six months. In a clinical study of patients that were treated With NutropinAQ for the first time,0/38 GHD patients screened

15、 for antibody Production for up to 15 months developed antibodies with binding capacities2mg/L.2比較3種不同的商品化GH制劑以評估GH的免疫原性： A組-Genotropin 、B組-Humatrope、C組-Saizen3組GH制劑的免疫原性及抗體產生率都非常低臨床證據表明，抗GH抗體對患者治療的反應沒有影響，所有的抗體陽性患者的增長速度與抗體陰性的患者沒有不同。研究證實生長激素制劑具有非常低的免疫原性1組別產生人數/總人數抗體結合力抗體產生率A1人/70人0.2mg/L1.4%B2人/70人0.

16、040.7mg/L2.8%C4人/70人0.020.4mg/L5.7%引自：1.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)GH抗體無臨床意義，已形成共識30余年198719991. R. Gunnarsson,P. Wilton.Clinical Experience with Genotropin Worldwid

17、e: An Update March 1987. Acta Paediatr Scand Suppl 337-147, 1987.2. F. Buzi, C. R. Buchanan, D. J. Morrell,etc.Antigenicity and efficacy of authentic sequence recombinant human growth hormon（somatropin）：First-year experime-nce in the United Kingdom. Clinical Endocrinology 30, 531-538,1989.3. Rougeot

18、C.,MarchandP.M.,DrayF.etc. Comparative Study of Biosynthetic Human Growth Hormone Immunogenicity in Growth Hormone Deficient Children. Horm Res 15:7681,1991.4. K. Lundin,L. Berger,F. Blomberg. Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone . Acta Paediatr,Volum

19、e 80,suppl372,167-168,January 1991.5. Guy Massa, Magda Vanderschueren-Lodeweyckx and Roger Bouillon . Five-year follow-up of growth hormone antibodies in growth hormone deficient children treated with recombinant human growth hormone. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142 .6. P Pirazzoli , E Cacciari , M Mandini,etc. Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children tr