1、文件名稱：設備清潔驗證管理規程文件編號：頁碼：1 / 7起草人：審核人：批準人：日期：日期：日期：分發部門：行政部、質量保證部、質量控制部、生產管理部、設備工程部、口服固體制劑車間生效日期：.目的：建立設備清洗驗證管理規程，以規范設備清洗的驗證工作。.范圍：本規程適用于安裝試用前后設備、大修后設備、全部生產完成后設備清潔的 驗證。.職責：公司質量負責人、驗證小組成員及各部門負責人對本規程的實施負責。.依據：藥品生產質量管理規范（2010年版）附錄：確認與驗證.程序清潔驗證定義有文件和記錄證明所批準的清潔規程能有效清潔設備，使之符合藥品生產的要求。清潔驗證注意事項清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、

2、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及 相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。清潔驗證的一般要求清潔驗證是通過文件證明清潔程序有效性的活動，目的是確保產品不會受到來自 于同一設備上生產的其他產品的殘留物、清潔劑以及微生物污染；為了證明清潔程序的有效性，清潔驗證的次數應當根據風險評估確定，通常應至 少執行連續三個成功的清潔循環；清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每 個批次后的清潔效果需及時進行確認；根據清潔驗證結果，必要時，在清潔驗證后應 當對設備的清潔效果進行持續確認。對于專用設備，清潔驗證可以不必對活性成分進行考察，但必須考慮清潔劑殘留 以及潛在的微

3、生物污染等因素，對于一些特殊的產品，還應考察降解產物；對于沒有與藥物成分接觸的設備，清潔驗證可以不必對活性成分進行考察，但必文件名稱：設備清潔驗證管理規程文件編號：頁碼：2 / 7須考慮清潔劑殘留及微生物污染等因素；清潔驗證中需對下列放置時間進行考察，進而確定常規生產中設備的放置時間：設備最后一次使用與清潔之間的最大時間問隔（“待清潔放置時間”）設備清潔后至下次使用的最大時間問隔（“清潔后放置時間”）當采用階段性生產組織方式時，應當綜合考慮階段性生產的最長時間和最大批 次數量，以作為清潔驗證的評價依據（最長連續生產周期）清潔驗證流程汗發腦段博活SOP汗發腦段tKr設第取樣由母嬸米面設第取樣由母

4、嬸米面第計H確上得的希糊 號雪博特雇 *選定學感物點 清潔附加與制WtJJj 能 Ji法開維持證方嘉付好曜祥 Mb清潔驗證前提條件清潔規程已經批準，包括關鍵清潔程序的參數范圍完成風險評估（包括關鍵操作、設備、物料包括活性成分、試劑、輔料、清潔 劑以及其他可能影響到清潔效果的參數）；分析方法經過驗證；取樣方法及取樣回收率已經驗證和批準；文件名稱：設備清潔驗證管理規程文件編號：頁碼：3 / 7驗證方案已經批準，其中包括接受標準清潔驗證設備制粒、整粒、提升轉料、干燥設備混料設備壓片設備、包衣設備直接接觸藥品的內包裝設備直接接觸藥品的容器其他與產品直接接觸的設備清潔驗證的步驟產品分組在對設備進行清潔驗

5、證前，首先應依據該設備用來生產的產品進行分組。產品分組的原則在清潔溶劑中具有類似的溶解特性類似的管理方法和危險水平使用類似的生產設備對具有以上相似性的產品，可將其設為同一組，并依照此原則對所有產品進行分組，而同一組的產品，其生產設備清洗，采取同樣的清潔方法。在使用同樣清潔方法的同一組產品中，選擇一個產品作為驗證參照物；驗證參照物的選擇應基于產品中活性成分的溶解性、基于各品種活性成分的毒性數據（LD5。計算標準、產品生產后設備的清潔難易程度進行綜合評估，選擇風險系數最大的。當生產線引入新產品時，需再次進行評估，根據評估結果，確定是否需要進行清 潔再驗證。設備分組以下情況可分為一組相同的幾何形狀，

6、相同的特性，設備材料的構成相同或相似，尺寸接近，所生產的產品相同或相似。對同一組設備，選擇相對最難清潔的一臺設備進行清潔驗證，最難清潔的設備可文件名稱：設備清潔驗證管理規程文件編號：頁碼：4 / 7考慮直接接觸藥品部位的幾何形狀最復雜，設備表面存在的死角最多等因素。分析方法驗證檢驗方法應經過驗證，具體驗證方法參照分析方法驗證管理規程。取樣方法應經過驗證。通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現性。取樣回 收率一般不得低于50%多次取樣回收率的RS大于20%取樣方法及取樣位置棉簽取樣法：取樣棉簽應不易脫落纖維，能很好被清洗劑所濕潤，不對清潔驗 證的檢測產生影響，且有一定的機械強度和韌性，能對設備

7、表面產生一定的壓力和摩擦力。 取樣時用清潔或含有乙醇的棉簽等擦拭指定的區域面積，適用于各種機械表面殘留物的測 定，取樣部位必須選擇機械設備的邊角，即最容易被固體殘留物沾污的地方作為清洗的驗 證關鍵點，取樣面積一般為25cm2/棉簽，固體口服制劑生產所用的設備，如壓片設備、包 衣設備、制粒設備、干燥設備、顆粒內包裝設備等，一般采用棉簽法。取樣點的設置、取樣工具：必要時繪制取樣部位圖，取樣點的設置應是最難清 潔的部位，一般來講，可選擇清潔的死角、表面不光滑的地方、幾何形狀最復雜的地方等; 驗證方案中，應詳細列出各取樣位置以及選擇理由；取樣工具（包括尺寸大?。鞔_進 行規定，必要時取樣工具應進行滅

8、菌處理。清潔驗證化學可接收標準基于毒性數據（LD50）標準最大允許殘留量：LD50 0.0005 70 BS 106MAC50-MDD SFMAC最大允許殘留量，mgLD50 :清洗前產品，mg/kg0.0005:是個經驗值，來源于Layton開發的動物模型70：成年人的平均重量，kgBS1青洗后產品的量小批重量，用grams表示。MDD青洗后產品的最大日劑量，用grams表示。SF:對于藥品，安全因子為1000文件名稱：設備清潔驗證管理規程文件編號：頁碼：5 / 7每棉簽（25cm2）最大允許量Ls：MAC 10002Ls25 cm ESLs： 25cm2 的接受限度 n g/25 cm2M

9、AC: 最大允許殘留量，mg產品的共用面積，cm225cm 2:每個棉簽的擦拭面積。E :取樣回收率紫外分光光度法：以稀釋劑為空白，以棉簽的稀釋液為樣品在紫外一可見光波長范圍內某一波長處測定 吸收度，A樣0 0.05abs。具體的波長根據測試的活性物質性質而定，若清潔驗證的產品質量標準中明確規定了 該活性物質的檢測波長，則采用該波長作為測試波長；若質量標準中未規定測試波長，則 采用掃描的方法在不同波長處測試吸收值，將最大吸收值時的波長作為測試波長。清潔驗證微生物可接受標準檢驗方法為菌落計數法（CFU。微生物檢驗的取樣位置應為微生物的可能最差區域, 可選擇較難靠近的地方以及可收集水的的排水區域等

10、，微生物和化學取樣應在不同區域進 行。棉簽可接受標準： 50CFU棉簽接受標準為目測無可見異物。屬于半定量標準，是限度標準的補充。清潔驗證設定可接受標準時，應當根據所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留、清 潔劑和微生物污染的限度標準。目視檢查是一個很重要的標準，但不能作為單一可接受標 準使用，必須配合其他可接受標準使用。清潔時限和清潔有效期的確定清潔時限在清潔驗證時，應同時驗證生產結束至開始清潔的時間問隔，以評估此時間對清潔效 果的影響。清潔有效期文件名稱：設備清潔驗證管理規程文件編號：頁碼：6 / 7已清潔設備用于下次生產的最長存放時間，一般在清潔完成后，每間隔一定時間在清 潔驗證取樣的另外

11、一處類似最難清洗部位采用棉簽法取樣進行微生物限度檢查，直至微生 物限度檢查接近清潔驗證的微生物限度可接受標準，即為清潔的有效期限，清潔有效期驗 證應連續3次以上。驗證報告當清潔驗證結束后，要由驗證小組成員對驗證結果進行總結、評價、整理后得出結論，并行成驗證報告，經質量負責人批準后執行。清潔驗證注意事項如無法采用清潔驗證的方式來評價設備清潔效果，則產品應當采用專用設備生產。對于處于研發階段的藥物或不經常生產的產品，可采用每批生產后確認清潔效果的 方式替代清潔驗證。每批生產后的清潔確認應當根據本附錄的相關要求進行。在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。設定可接受標準時，應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應，即計算限度時，表面積應當考慮所有與產品直接接觸的設備表面積之和。驗證應當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時，應當對所用清 潔設備設定的正常操作范圍進行驗證；當使用人工清潔程序時，應當評估影響清潔效果的 各種因素，如操作人員、清潔規程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應當考慮相應的最差條件。再驗證周期