1、新藥研發創新環境與風險管理2006年11月26日藥物發現與研發過程早期研究藥物發現臨床前IND 提交臨床試驗I 期II期III期FDA 審核NDA 提交1個經 FDA批準的藥物5 Compounds*PhRMA 2003 研發費用；根據34個成員國得出數據的平均值；不包括IV期費用和“非分類費用；20 100 志愿者100 500 志愿者1,000 5,000 志愿者$858.8MM10,000個 化合物5 年1.5年250 個化合物5 個化合物6 年2 年批準后的承諾$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新藥研發的風險與不可預測性藥物發現與研發過程：早期先導化合物的發現：根據

2、理想屬性設計并合成新化合物的過程靶標選擇篩選與發現“命中先導化合物 優化臨床前平安性與有效性關鍵決定點“階段-節點靶標選擇：傳統方法細胞機制：平滑肌收縮確定并分析具體生物“靶標，開始選擇過程分子機制：血管緊張素靶標確定： 血管緊張素轉換酶ACE對疾病的了解：高血壓把疾病過程細分成各組成局部，查找在細胞和分子水平出現的異常選擇具體局部作為“靶標進行改正靶標應該具有“成藥性即能夠設計作用于靶標的小分子靶標選擇：基因組學范例累及疾病確定基因基因同源性分析疾病特異性表達細胞功能基因組學基因敲除與轉基因實驗疾病相關突變SNP分析技術開展基因組學大大增加了潛在靶標的數量過去：500個靶標現在：5000個靶

3、標提高研發效率對技術有更高的要求選擇的復雜性會影響對化合物進展和管理過程的決策對研究過程的重大影響篩選與發現“命中化合物“靶標 與化合物的結合: 篩選確定并檢測作用于靶標的化合物“命中選擇具備最正確前景特征的化合物進行進一步研究“先導化合物先導化合物優化利用改進后的生物和/或者治療屬性來發現最正確化合物的過程結構相關模擬物的評估用來評估各模擬物的多種檢測復雜的多維研究選擇用于研發的先導化合物在模型中有效平安能夠生產出人用可接受的劑型臨床前研究證實化合物生物學活性、平安性、毒性與藥物代謝動力學特征的實驗由于臨床試驗的預期治療適應證和劑量方案不同，要求也不一樣在至少一種可預測人疾病的動物模型中有效

4、支持動物體內作用機制的生物標記分析平安藥理學：中樞神經系統、心血管、呼吸在兩個種屬主要為大鼠和犬體內的急性和亞慢性毒性遺傳毒性：測定毒性改變與遺傳物質結構與功能變化的實驗。ADME ：兩個種屬的吸收、分布、代謝與排除實驗進入人臨床試驗前的最終檢測階段藥物發現與研發過程后期研究藥物發現臨床前IND 提交臨床試驗I 期II 期III 期FDA 審核NDA 提交1 個FDA審批藥物5 Compounds*PhRMA 2003研發費用；根據34名成員數據得出的平均值；不包括IV費用和“非分類費用 $MM 20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者$858.8MM10,0

5、00 個化合物5 年1.5 年250 個化合物5 個化合物6 年2 年審批后承諾$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新藥研發的風險與不可預測性藥物研發過程：臨床試驗臨床試驗：在志愿者和患者中，評估某種藥物 的平安性和有效性關鍵決定點“階段-節點I 期II 期III 期藥物制劑I 期試驗健康志愿者人數少主要目標包括測定：藥代動力學特性劑量水平平安性耐受性劑量效應關系II 期試驗患者樣本量加大主要目標包括測定：在診斷患有試驗疾病的患者中確定平安性特征確定最正確劑量方案初級有效性III 期試驗在患者群體中實施大樣本量主要目標包括測定：與撫慰劑或活性藥物進行比較證明統計學意義上的優勢

6、或等效采用基因標記SNP、突變確定傾向性患者體群，改善藥物反響，降低毒性為什么？因為不是每個人都反響藥物基因組學疾病爾茨海默癥止痛哮喘抑郁糖尿病腫瘤骨質疏松癥風濕性關節炎3080606257254850有效率（）基于Spear BB 等，2002.“遺傳變異與基因組醫學趨勢指南， S43-S47 。藥物基因組學：反響者非反響者不良作用總群體預測反響者的基因篩選反響者不良作用預測反響者的基因篩選反響者理想患者群體優化群體小結藥物研發已經變得日趨復雜、昂貴，而且周期長大規模試驗要求增加替代指標選擇對技術的依賴日趨顯著對數據收集、驗證和分析用尖端技術依賴更多決策和管理也已經變得日趨復雜風險管理1 期

7、20 - 100 受試者3期1000 - 5000 受試者2期100 - 500 受試者第2階段臨床前第3階段臨床試驗第4階段管理申請第1階段藥物發現IND/CTA 提交6.5 年7 年1.5 年BLA/MAA/NDA 提交$300 - 600M$50 - 100M$450M 1B$0.35M250 個化合物5 個化合物10,000個化合物1個獲得批準的藥物藥物研發過程藥物研發風險財務風險：投資與回報臨床風險：有效性與平安性注冊風險知識產權風險:專利與獨占權全球研發費用趨勢1993-2007pCMR國際管理學研究所，CMR國家研發綱要，2004年3月2004p-2007p以根據1997和200

8、3年間研發費用平均年度增長值計算得出的數字為依據費用，單位十億全球研發費用各行業的研發費用來源：IEEE 電氣電子工程學會為了發現更“成功的藥物，制藥公司幾乎要把每7美元收入中的1美元投入研發。因此，制藥行業研發費用領先于其他行業。 藥物 通信 電腦 電器 汽車 為什么藥物研發費用如此昂貴？開發一個新型藥物需要812年時間， 大約耗資1.2億美金， 總計費用包括60-80%未研制成功的費用階段#化合物費用(US$M)早期開發10,000 12137Phase I12 6191Phase II6 3276Phase III3 1542Phase IV169Total1,214按年度全球臨床試驗復

9、雜度指數I-III期，1992-2003PAREXELs 藥物研發原始統計資料2005/2006臨床前和臨床研發與審批期DiMasi，美國新藥研發，19631999，?臨床藥理學與治療學?，2001年5月；69(5):297-30710種上市藥物中只有3種能夠產生利潤，與研發本錢匹配或者超過研發本錢稅后研發本錢育1990和1994年間引入的新處方藥，根據銷售，以十分位值分組H.Grabowski, J. Vernon, and J. DiMasi，二十世紀九十年代引進因要研發的回報，?藥物經濟學?20 “2002年12月：:suppl.3,11-29引進突破性藥物與競爭新藥物之間的市場獨占壟斷

10、期緊縮美國藥物研究與生產聯合會，2000；Wilkerson 集團， 1995.新藥引進年份獨占壟斷年數隨后出現的藥物Lopressor 1978Zantac 1983Vasotec 1985Hismanal 1989Videx (ddl) 1991Pravachol 1991Zoloft 1992Sporanox 1992Kogenate 1992Norvir 1996Vioxx 1999風險管理按銷售百分比確定研發預算：確定優先順序，防止公司盲目追逐所有潛在的時機。建立研發組織與程序,以保證最正確工作效率和管理控制。按階段節點投資：按各主要階段對數據進行審核,而不是批準從開始到結束的整套研

11、發方案外包效勞：對極度不可預測的研究，員工總數采取彈性策略控制。 預算來源(%) 變化與 PY與凈行業銷售的%研發費用： 2000-2005 歷史回憶新產品開發管理NPD FSGRFSGRFSGRFSGRFSGRFSGR治療領域職能小組職能小組職能小組職能小組職能小組職能小組團隊NPD委員會聯系化合物策略EDP/FDP職能方案職能方案職能方案職能方案職能方案職能方案治療領域策略說明書審核機構CDTCDT控制工具/模板研究階段節點審核研發職能組織臨床前平安性PCD早期參與，降低先導化合物的失敗率確定化合物平安，能夠用于人體描述機體如何處理藥物吸收、分布、代謝與排除化學與制藥研發部CPD包括研發到

12、后期研發，直到投放市場后一年開發并生產活性藥物成分確定藥物劑型制定分析方法包裝、標簽、臨床樣本治療領域管理部TACE為研發提供臨床需求建議管理同一領域后續產品臨床運作組織GCO后期臨床試驗數據管理法規事務部GRA報批策略與優化說明書與藥政管理部門交流利益風險管理部BRM收集平安性數據，評估潛在平安性信號對產品進行利益風險評估，確保患者接受的藥物平安有效研發職能組織審核與管理新產品研發委員會NPD：委員會包括各研發部門的負責人和來自商業, 財務, 生產部門的代表，管理產品組合，制定“進/不進決策，決定是否投資或是否繼續投資審核委員會RB：研究職能部門負責人審核在批準投資范圍內的研發方案，并制定關

13、鍵的決策。化合物研發小組CDT：確保針對各化合物所制定的決策正確，并確保研發從早期直至化合物的整個生命周期均被執行。這些小組遵循一套標準工程管理流程，管理來自研發部門的各種職能專家。職能部門階段節點審核職能階段節點審核功能：完成要求的產出職能工作方案資源管理時間：職能審核應該在審核會前進行LRB臨床管理知識產權臨床前化學制藥商業新產品研發NPD過程 首次進入人體 注冊1期2期3期申請投放市場批準與投放市場藥物發現后期上市早期開發NME 化學制藥臨床運作前臨床平安性利益風險法規事務和質量管理職能組織 CDTRB首次人體 跨公司安全性審核RBRBRB（TAOC）咨詢委員會）治療領域優化委員會 （T

14、herapeutic Area Optimization Committee） NPD委員會進入提交與投放市場決策RBNPD委員會進入II期研發決策RBNPD委員會進入III期決策RB文件審核 關鍵點管理控制臨床風險管理有效性： 試驗設計與患者群體與管理機構交流以確保臨床終點符合審批要求臨床試驗質量管理標準平安性：臨床平安性利益風險平衡利益風險管理BRM(TAOC) 咨詢委員會 治療領域優化委員會（Therapeutic Area Optimization Committee） 文件審核 LRB審核機構化合物研發小組CDT職能階段節點關鍵點 首次進入人體 注冊1期2期3期申請投放市場批準與投放

15、市場藥物發現后期開發上市早期開發 化學制藥臨床運作前臨床平安性利益風險法規事務和質量管理CDTRB首次人體 跨公司安全性審核RB新化合物確定前約6個月RBRBNPD委員會進入提交與投放市場決策RBNPD委員會進入II期研發決策RBNPD委員會進入III期決策RB職能組織 管理控制利益風險管理 (BRM)BRM：利益風險管理對研究產品的平安性特征進行連續監測和評估提供平安性集合數據，并對全球使用情況進行分析為臨床團隊、化合物研發小組提供平安性和利益風險支持藥物發現后期早期開發上市 首次進入人體 注冊1期2期3期申請投放市場NME 利益風險關鍵點職能組織 注冊風險管理根本數據ICH早期屢次交流以達

16、共識利益風險平衡數據質量法規依從：GLP、GMP、GCP知識產權風險管理制藥企業依賴于專利和其它形式的知識產權，以保證對其產品擁有獨占權，補償其高昂的研究本錢 沒有獨占，以研發為根底的制藥企業將不會存在專利類型：物質成分工藝用途何時申請, 如何申請中國專利與國際專利, 申請本錢創新環境內部環境外部環境鼓勵創新的外部環境注冊審核與批準專利權以外的獨占性上市價格NDA/MAA Submission藥物的批準是充滿風險和不可預測的藥品研制臨床前臨床試驗審評批準后IND 提交Phase IPhase IIPhase IIINDA/MAA 提交1 個獲得批準的藥物5 Compounds20 100 名志

17、愿者100 500 名志愿者1,000 5,000 名志愿者10,000 個化合物5 年1.5 年250 個化合物5 個化合物6 年2 年2 年快速通道Subpart H: 用替代終點 加快批準 優先審評Subpart E:在二期提交NDA US 快速研發和批準機制臨床試驗階段:快速通道 (嚴重的或危及生命的以及臨床需要不能被滿足的; 可針對一個藥物或一種適應癥)Subpart E : 用于治療危及生命和嚴重的疾病審評階段:Subpart H: 加快批準 (替代終點)-嚴重的或危及生命的藥品優先審評：對于疾病的治療、診斷、預防由明顯改進的藥品滾動提交：所有的創新藥或新適應癥EU 加快機制藥品研

18、制前臨床IND Submission臨床試驗Phase IPhase IIPhase III審評NDA/MAA Submission1 個獲得批準的藥物5 Compounds20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者學術意見加快審評 10,000 個化合物5 年1.5 年250 個化合物5 Compounds6 年2 年有條件的批準批準后的承諾2 年特例批準EU 促進藥品研發的鼓勵機制加快審評:三個整合標準, 150天疾病的嚴重程度 (如嚴重致殘或危及生命的疾病 如艾滋病、腫瘤.) ，且 尚無適宜的替代治療手段，且預期治療利弊比較高特例審評適用于“極特殊情況的上市申請：進行大范圍臨床試驗不可能或不符合倫理學有條件的批準用于治療、預防或診斷嚴重的或危及生命的疾病的藥物；威脅公眾健康的緊急情況時的藥品；罕見藥在“臨床需要不能被滿足(unmet medical need)的情況下，在