1、重癥肺炎抗菌治療策略內 容肺部感染概述重癥肺炎抗菌治療策略肺部 感染？世界人口死因-感染性疾病：32.7% “人類正出于世界性傳染性疾病的邊緣任何國家都不能幸免”（WHO總干事：布倫特蘭女士 )感染與挑戰肺部感染概述 肺部感染現狀與面臨的問題2022/9/22肺部感染現狀 肺部感染近年來顯著增多 HIV/AIDS 惡性腫瘤放化療 器官移植 免疫系統疾病 社會人口老齡化 肺部感染現狀肺部感染2022/9/22Semin Respir Infect 9(3):140-52，1994mortality (per10 000)Mortality Trends with Pneumonia from 1

2、900 to 1990 in USA0204060801001201401601802001900191019201930194019501960197019801990抗生素時代肺炎死亡率明顯下降2022/9/221928年Alexander Fleming發現青霉素，1941年正式作為藥物應用于臨床，標志抗生素時代的開始1944年發現鏈霉素，1952年紅霉素問世;6070年代后，-內酰胺及喹諾酮類開發和應用，抗生素“大爆發”。目前投入市場超過200種2022/9/222022/9/22 ertapenem tigecyclin daptomicin linezolid telithromi

3、cin quinup./dalfop. cefepime ciprofloxacin aztreonam norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin chlortetracyclin streptomycin pencillin G prontosil The development of anti-infectives Development of anti-infe

4、ctives 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2022/9/222022/9/22Transference of vanA gene from E. faecalis to S. aureus2022/9/22New Resistant BacteriaMutationsXXSusceptible BacteriaResistant BacteriaResistance Gene TransferAntibiotic resistance: genetic events2022/9/22由于選擇作用而發生的耐藥Sanders CC, S

5、anders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800自發性突變發生于缺乏藥物選擇的敏感菌群內，藥物治療由于經過藥物治療敏感菌株已滅絕，突變菌株被選擇,在治療過程中，耐藥性逐漸出現臨床表現.耐藥克隆株在曾經敏感的菌群內生長,2022/9/22Methicillin (oxacillin)-resistantStaphylococcus aureusVancomycin-resistantenterococciNon-Intensive Care Unit PatientsIntensive Care Unit PatientsSource: National Noso

6、comial Infections Surveillance (NNIS) SystemNosocomial Antimicrobial Resistance2022/9/22Community-Acquired MRSACA strains genetically and clinically different than HA-MRSA CA-MRSA - Type IV SCCmec Resistance to beta-lactams, erythromycinSensitive to septra, clindamycin2022/9/223rd generation cephalo

7、sporin-resistant Klebsiella pneumoniaeFluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosaNon-Intensive Care Unit PatientsIntensive Care Unit PatientsSource: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) SystemNosocomial Antimicrobial Resistance2022/9/22上海地區ESBLs發生率逐年上升Percent %2022/9/22上海大腸埃希菌對FQ耐

8、藥性持續增高%美國、英國、加拿大 1996: 0%-1.0%北歐、中歐、南歐 1998: 0.2%-0.14%2022/9/22耐藥2022/9/22 抗菌藥物使用誤區！1抗菌藥物應用指針太松2過度應用重復使用過大劑量使用過長時間使用過多聯合使用3對抗菌藥物了解不足抗菌活性抗菌譜藥代藥效特征毒副反應4受不良社會風氣影響2022/9/22國內外研究資料提示抗生素耐藥是一種自然現象；抗生素濫用而成為一個公共衛生問題；存在抗生素藥物的不恰當使用。耐藥2022/9/22 耐藥菌株殺手 MRSA MRSE VRE PRSP 非發酵G- 克柔念珠菌 新型隱球菌 耐藥機制 ESBLs AmpC SSBL 金

9、屬酶 鈍化酶 外排系統 PBP靶位 膜通道蛋白 膜通透性 2022/9/22ESBLs染色體AmpC酶質粒AmpC酶碳青霉烯酶SSBL ？21世紀耐藥的危險信號！“由于耐藥性的發展，在治療感染性疾病中，我們已經快沒有可以選用的抗生素了。我們現在的主要任務只能是預防。” Alasdair Geddes教授 （國際感染性疾病協會主席）2022/9/222022/9/22FDA = Food and Drug Administration.Available at: /downloads/ETC_FULL.pdf. Accessed April 30, 2007.Source: 1983-2002

10、(Spellberg et al. 2004), 2003-2005 (Bosso 2005).Fewer Antibiotics to Address Increased Resistance161410864201983-198712NewAntimicrobials Approved1988-19921993-19971998-20022003-2005Antibacterial Agents Approved by FDA, 1983-2005Fewer New Antibiotics Are Being Brought to Market as More Companies Leav

11、e the Anti-Infectives Business2022/9/22Hip replacementOrgan transplantsCancer chemotherapyIntensive careCare of preterm babies Modern Medicine Is Not Possible Without Effective Antimicrobials肺部感染治療？2022/9/22合理應用抗菌藥物的一些提法3R：Right Patient Right Time Right Antibiotic3D：Drug Dose Duration2022/9/22整合概念：優

12、化抗菌治療Right Patient （有指征的病人）Right Antibiotic （合適的抗生素）Dose （劑量及其分配，即方案）Duration （療程、包括開始時間）Miximal Clinical Outcome（盡可能好的臨床結果）Minimal Resisitance （盡可能低的耐藥） 2R+2D+2M 2 RDM2022/9/22內 容肺部感染概述重癥肺炎治療策略肺部感染？2022/9/22重癥肺炎診斷標準 次要標準：3條呼吸30次/分PaO2/FiO2 250多肺葉浸潤意識障礙 尿毒癥BUN20mg/dL血WBC 4000 /mm3血小板100,000 /mm3體溫（深

13、部）7 mmol/L (20 mg/dL)+1Respiratory rate 30 breaths/min+1Blood pressure (systolic 90 or diastolic 65 years+1*Based on specific mental assessment or person, time, or place disorientationPatient scoreRecommended treatment site0 1Outpatient2Hospital room admission3 5Hospital room or ICU admission2022/9/

14、22重癥肺炎CURB-65評分：意義2022/9/22重癥VAP診斷標準1. 意識障礙2. 感染性休克3. 腎功能損害：尿量 50%1.過高熱（ 39 ）或體溫不升（36 ）2.Wbc11x109/L或帶狀核粒 細胞 0.5x109/L3. 雙肺或多葉病變4. 收縮壓90mmHg5. 舒張壓60mmHg6. 肝功能損害（排除基礎肝病和藥物性損害）診斷：1條主要標準或2條次要標準主要標準 次要標準（中華醫學會呼吸病學分會感染學組）2022/9/22 注意與“類肺炎”進行鑒別充血性心衰，肺栓塞急性肺損傷與ARDS過敏性肺炎，嗜酸細胞浸潤性肺炎放射性肺炎血管炎，Wegeners肉芽腫特發性間質性肺炎

15、肺泡蛋白沉積癥結締組織病肺累及腫瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺內浸潤結節病2022/9/22使用臨床肺部感染評分(CPIS)診斷醫院內肺炎CPIS012氣管分泌物 少多多且膿性胸部X線浸潤無浸潤彌漫(散在)區域發熱（）36.538.438.538.939 或 36 周圍血WBC4109/L, 11109/L11109/L11109/L，且桿狀核細胞50%PaO2/FiO2(氧合指數)240 或ARDS240，且ARDS氣管吸出物細菌培養1種或無1種1種且革蘭染色也能發現相同細菌1種以上CPIS 6，診斷HAP(Singh N, Rogers P, Atwood C

16、, et al, Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505-11)2022/9/22重癥肺炎是嚴重膿毒血癥的一種類型應該將重癥肺炎提高到sepsis的高度來認識和進行臨床相應處理 Marrie TJ.CAP20012022/9/2241重癥肺炎如何治療？ 臨床決策？2022/9/2242重癥肺炎治療策略早：用藥早準：恰當抗生素狠：重錘猛擊穩：安全性2022/9/22延誤恰當抗生素治療時間-死亡率增加 24小時后才開始恰當治療的患者死亡率最高Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et a

17、l. Chest 2006;129;1210-1218小時死亡率重癥肺炎治療策略之一：及早應用抗生素2022/9/22 重癥肺炎需要迅速給予抗生素治療（Hit fast） 對107例VAP患者進行前瞻性監測研究發現1 30.8% (33/107)的患者發生起始適當抗生素治療延遲 (Initially delayed appropriate antibiotic therapy，IDAAT) 75.8%IDAAT的發生歸因于下達抗生素醫囑延誤 院內死亡率：IDDAT患者為69.7% ；非IDDAT患者為28.4% 拯救膿毒血癥運動指南推薦的抗生素治療時機2 “應在發現嚴重膿毒血癥的第1個小時內，

18、在獲得適當的培養標本后，開始靜脈抗生素治療。” 1Iregui M et al. Chest 2002;122:2622682Dellinger RP et al. Crit Care Med 2004;32:858-873重癥肺炎治療策略之一：及早應用抗生素2022/9/2230天死亡率P0.03延誤抗生素經驗治療2天導致死亡率顯著增加Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15100個銅綠假單胞菌感染菌血癥病人銅綠假單胞菌延誤治療重癥肺炎治療策略之一：及早應用抗生素2022/9/22休克出現到第一次抗生素應用的時間（小時）100030806040200

19、病死率 (%)301h12233445566991212242436362022/9/22New data The Speed of Delay ! (Class 4,5)Delay in treatment (hours) from hypotension onsetSurvival (%)Each hour of delay carries 7.6% reduction in survivalKumar, et al. Crit Care Med 2006;34:15891596重癥肺炎治療策略之一：及早應用抗生素2022/9/22THE EARLIEST , THE BETTER重癥肺炎

20、治療策略之一：及早應用抗生素 Hit hard and hit early2022/9/2249重癥肺炎治療策略早：用藥早準：恰當抗生素狠：重錘猛擊穩：安全性2022/9/22傳統治療方案（升階梯治療策略）先使用抗菌譜比較窄、價格比較便宜、抗菌活性弱抗生素如果治療無效再換用活性更強的抗生素2022/9/22準確應用抗生素有效覆蓋：根據抗菌譜，正確選擇品種；優化治療：根據PK/PD選擇合適劑量、途徑、間隔；重癥肺炎治療策略之一：準HAP初始經驗選擇抗生素的重要性1. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362.2. Kollef MH

21、, et al. Chest. 1999;115:462-474. 3. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. 4. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.P 0.05P 0.001P 0.001P 0.05123465重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素2022/9/22恰當治療 N=82不恰當治療 N=69重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素2022/9/223個國家的920例患者（以色列，德國，意大利）319例存在不合理用藥30天所有原因病死率20%（不合理） v

22、s. 11%（合理） Fraser et al. Am J Med 2006;119:970-6重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素2022/9/22不適當抗生素治療, n=169適當抗生素治療, n=486Mac Arthur RD. Clin Infect Dis 2004;38:284288 MONARCS study: 2634 patients: Inadequate antibiotic therapy: 9%不適當抗生素治療是死亡的危險因素之一在院病死率 (%)2030405060010總計感染性休克革蘭陽性球菌大腸桿菌肺炎克雷伯桿菌銅綠假單孢菌重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生

23、素2022/9/22New data Dont Wait for Results !Tumbarello, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:19871994Switching after susceptibility resultsp0.001Adequate treatment within a few hoursMortality (%)n=75重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素2022/9/22BAL=支氣管肺泡灌洗. NS=Not significant.Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-68

24、5.P.001P=NSP=NS只有在確認致病菌之前選擇恰當的治療才能降低死亡率重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素2022/9/22接受充分治療的患者死亡率明顯低于不恰當治療和初始恰當治療延誤的患者p = 0.009p = 0.007p = 0.036死亡率C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164重癥肺炎初始恰當治療延誤與不恰當治療 死亡率充分治療不恰當治療初始恰當治療延誤不恰當治療/初始恰當治療延誤2022/9/22VAP致病菌與經驗性抗生素治療錯誤的比例銅綠假單胞菌MRSA不動桿菌屬Ko

25、llef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素2022/9/22重癥肺炎最初經驗性治療必須準確應用抗生素最初經驗性抗菌治療不足(覆蓋面不夠)組病死率明顯高于治療足夠組。如果最初經驗性抗菌治療不足， 即使后來根據培養和藥敏調整抗生素， 其病死率仍有增加的危險。重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素2022/9/22重癥肺炎最初經驗性抗生素治療的原則重癥肺炎治療策略之一：準確應用抗生素考慮可能的病原體考慮當地流行病學考慮先前抗生素治療情況抗生素方案關注細菌學！2022/9/22重癥肺炎：常見的重要

26、致病菌葡萄球菌屬(MRSA/MRCNS/VISA)腸球菌(VRE)鏈球菌(PRSP)大腸桿菌/肺炎克雷伯桿菌(ESBL+)非發酵革蘭陰性桿菌(銅綠假單孢菌/不動桿菌)2022/9/22 醫院獲得性肺炎病原菌早期中期晚期1 3 5 10 15 20鏈球菌流感桿菌金葡菌 MRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數2022/9/22臨床分離菌主要為需氧革蘭陰性菌以及革蘭陽性球菌，其中，銅綠假單胞菌、金葡菌以及腸道桿菌占主導地位David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765重癥肺炎臨床分離菌特點2022/9/22Da

27、vid R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765不同臨床情況下肺炎常見的致病菌病原菌伴有ARDS 病例數（%）無ARDS病例數（%）革蘭陰性菌銅綠假單胞菌36（45）86（38）鮑曼不動桿菌15（19）20（9）嗜麥芽窄食單胞菌7（9）10（4）腸道桿菌24（30）64（28）嗜血桿菌3（4）22（10）其他7（9）4（2）革蘭陽性菌耐甲氧西林金葡菌34（43）51（23）甲氧西林敏感性金葡菌7（9）45（20）鏈球菌16（20）30（13）肺炎球菌1（1）5（2）腸球菌3（4）8（4）凝固酶陰性葡萄球菌2（3）5（2）棒狀桿菌屬1（1

28、）2（1）厭氧菌3（4）4（2）真菌6（8）1（1）伴有ARDS的VAP患者常見的病原菌2022/9/2266關注多重耐藥（MDR）/泛耐藥（PDR）菌早：用藥早準：恰當抗生素狠：重錘猛擊穩：安全性2022/9/22 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VCA的危險因素先前90d內接受過抗菌藥物住院5d在社區或特殊醫院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險因素 最近90d內住院2次 居住在護理之家或擴大護理機構 家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物） 30d內慢性透析治療 家庭傷口護理 家庭成員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療ATS. Am J Respir Care Med 2005;1

29、71:3882022/9/22可能病原體銅綠假單孢菌ESBL (+) 肺炎克雷伯桿菌不動桿菌屬MRSA嗜肺軍團軍治療抗假單孢菌活性頭孢菌素(頭孢吡肟,頭孢他定) 或抗假單孢菌活性碳青霉烯(亞胺培南,美羅培南) 或派拉西林-他坐巴坦環丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷利奈唑烷 或 萬古霉素ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416有MDR危險因素者初始經驗治療2022/9/2269重癥肺炎治療策略早：用藥早準：恰當抗生素狠：重錘猛擊穩：安全性2022/9/22最初治療的基本原則： 猛擊(hitting hard) 或稱“ 非攀梯式逐步升級”(D

30、e-Escalation) 即“一步到位”“重錘猛擊”重癥肺炎治療策略之一：狠2022/9/22 參考過去的抗生素治療史以評估可能的耐藥情況。 選擇針對G-桿菌(碳青霉烯類或抗假單胞菌頭孢類、合用喹 諾酮類或氨基糖苷類)和針對MRSA的萬古霉素聯合作為最初 經驗治療方案。 一旦獲得細菌學診斷后即改用窄譜抗生素。“重錘猛擊”2022/9/22聯合治療？單藥治療？“重錘猛擊”重癥肺炎治療策略之一：狠2022/9/22Combination Therapy for SCAPNo shockShockHazard Ratio = 1.69 (95% CI 1.09-2.60)p = 0.01Difference remained if inappropriate initial therapy or deaths in initial 48 hours are excluded Rodriguez, Crit Care Med, 20072022/9/2274重癥肺炎治療策略早：用藥早準：恰當抗生素狠：重錘猛擊穩：安全性2022/9/22“ 附加損壞 指的是抗生素治療造成的生態學負面作用，即選擇出耐藥菌以及發生多重耐藥細菌的感染或定殖。” 抗生素治療的計劃外結果Paterson DL.