1、炎癥與腫瘤淋巴管生成的關系【摘要】腫瘤微環境中存在著大量的炎癥細胞和淋巴管生成。炎癥細胞、促炎細胞因子和x-2等在腫瘤淋巴管生成過程中發揮了重要作用。針對這些因素，人們有望找到拮抗腫瘤轉移的新靶點。【關鍵詞】炎癥腫瘤relatinshipbeteeninflaatinandturlyphangigenesiszhangbi-heng1,angjun2,gajian-fei1(1.uhangeneralhspital,guangzhuand,pla,uhan430070,hina;2.anerinstitutefpla,xinqiahspital,thirdilitaryedialunivers

2、ity,hngqing400037,hina)abstrat:therearensiderableinflaatryellsandlyphangigenesisexistinginturirenvirnent.inflaatryells,prinflaatryytkinesandx-2playaniprtantrleinthepressflyphangigenesis.fusingnthesefatrs,netargetsfrturetastasisightbefund.keyrds:inflaatin;tur;lyphangigenesis1863年virh推測炎癥反響可以誘導細胞過度增殖，

3、從此人們將腫瘤起源與慢性炎癥聯絡起來。雖然如今大多數人認為單一的細胞增殖并不能導致腫瘤發生，但大量浸潤的炎癥細胞及其分泌的細胞因子確實在腫瘤發生、進展過程中具有舉足輕重的作用。炎癥過程中常伴有血管生成和淋巴管生成。近年研究發現，淋巴管生成在炎癥擴散、腫瘤轉移等過程中具有重要作用，而且炎癥與腫瘤淋巴管生成的關系非常親密1。1炎癥條件下的淋巴管生成淋巴管負責引流組織液和大分子物質回流入血液循環，從而維持內環境穩定，同時輸送抗原呈遞細胞誘導免疫反響。在多種炎癥條件下，淋巴管生成顯著增強。正常角膜缺乏血管和淋巴管，但角膜疾并手術或角膜移植可誘導血管生成和淋巴管生成。腎移植手術后，移植物中也存在新生淋巴

4、管，它們可能來源于外周血循環中的內皮祖細胞，是引起移植排斥反響的重要因素2。ursiefen等3動態觀察了角膜移植模型中炎癥、血管生成和淋巴管生成的關系，發現角膜縫線可以短暫誘導炎癥反響；新生的血管和淋巴管在術后2天開始出現，14天到達頂峰，但淋巴管生成僅維持8個月，然后逐漸消退，而此時血管生成仍然存在。此外，在組織損傷修復過程中，淋巴管生成也滯后于血管生成，不僅維持時間短暫，而且血管內皮生長因子受體-3vasularendthelialgrthfatrreeptr-3，vegfr-3僅在血管內皮外表有微弱表達4。腫瘤微環境主要由間質成纖維細胞、浸潤的免疫細胞、血管及淋巴管網絡和細胞外基質成分

5、組成。由于其間含有大量的炎癥細胞和促炎細胞因子，因此人們推測炎癥可能與腫瘤淋巴管生成相關5。auera等6用定量pr比較了炎性乳癌和非炎性乳腺癌中多種基因的表達譜，發如今炎性乳癌中血管內皮生長因子vasularendthelialgrthfatr，vegf-，vegf-d，vegfr-3和成纖維細胞生長因子fgf-2rna等表達較高，含有淋巴管的腫瘤組織范圍和新生微淋巴管密度lyphatiirvesseldensity，lvd也較非炎性乳癌高。shppann等7發現乳腺癌中vegf-表達與瘤周炎癥反響呈正相關。在早期宮頸癌中，間質炎癥反響與lvd具有相關性，可作為獨立的預后因子8，提示炎癥促進

6、了腫瘤淋巴管生成。但腫瘤淋巴管生成與其他炎癥反響中的淋巴管生成是否具有一致性還不清楚。2炎癥細胞與腫瘤淋巴管生成2.1巨噬細胞炎癥細胞是腫瘤間質的重要組成局部。其中，腫瘤相關巨噬細胞turassiatedarphages，ta是腫瘤間質中數量最多的炎癥細胞群，約占炎癥細胞總數的30%50%。ta來源于外周循環血中的單核細胞。單核細胞的招募、分化、存活和增殖組成了ta形成的過程9。單核細胞的招募與許多腫瘤來源的趨化因子有關，如趨化因子配體2l2、vegf、集落刺激因子-1sf-1，又名-sf和胎盤來源的生長因子pigf等，其中以l2最為重要。當單核細胞遷移到腫瘤組織后，在局部缺氧、高乳酸等微環境

7、中分化成為巨噬細胞，即ta。在此過程中，腫瘤細胞或間質細胞分泌的il-10起到了“開關的作用，它能誘導單核細胞分化成ta而不是樹突狀細胞dendritiells，d10。以前多認為ta只是殺滅腫瘤細胞的效應細胞，但如今越來越多的證據顯示，ta參與了腫瘤發生、生長、侵襲和轉移的過程，尤其是與腫瘤血管生成和淋巴管生成親密相關。shppann等11檢測到宮頸癌細胞能表達vegf-和vegf-d，瘤周間質ta也能表達vegf-、vegf-d及vegfr-3；外周血中的vegfr-3+單核細胞受到宮頸癌細胞表達的vegf-及其他炎性因子的趨化，進入間質后轉化成巨噬細胞，隨后表達vegf-、vegf-d和

8、vegfr-3，誘導瘤周淋巴管生成并導致腫瘤轉移的發生。bjrndahl等12發如今vegf-a過表達的小鼠t241纖維肉瘤中，vegf-a刺激了瘤周淋巴管生成并導致腫瘤發生淋巴系統轉移，而其間質中有大量的炎癥細胞包括表達vegfr-1+巨噬細胞浸潤。在惡性黑色素瘤中，外源性的vegf-不僅可以誘導淋巴管生成和血管生成，還可以募集巨噬細胞13。在惡性膠質瘤和成膠質細胞瘤中，超過50%的vegf-陽性細胞是巨噬細胞14。2.2樹突狀細胞d在體內廣泛分布，但數量很少，僅占外周血單核細胞的1%以下。d能激發初始t細胞免疫反響，是目前所發現的最重要的抗原呈遞細胞，其生物學功能表現為高效捕獲抗原、較強的

9、遷移才能以及高表達能激活t細胞的外表分子。d可分為不成熟和成熟兩種狀態：不成熟的d具有高效的抗原捕獲和處理功能，但對t細胞的激活作用較弱；而成熟的d的主要功能是抗原呈遞，此時其抗原捕獲才能已大大削弱。不成熟狀態的d可以被炎性刺激因素誘導而趨于成熟。鑰孔血藍蛋白keyhlelipetheyanin作為一種強抗原可以誘導d從不成熟轉變為成熟狀態，同時獲得激發t細胞免疫的才能。腫瘤患者大多局部d功能低下，數量減少，容易產生免疫耐受，是腫瘤細胞逃脫免疫防御的原因之一。harah等15發如今vegf-存在的炎癥角膜中，d可以從外周血遷移至淋巴結，提示vegf-對其具有趨化作用，淋巴結中d密度增加與淋巴管

10、生成親密相關；此外，正常角膜中的d僅表達vegfr-3，而炎癥條件下的d可以表達vegf-和vegfr-3，推測促炎細胞因子可能調控d表達vegf-，再通過vegr-3通路來促進淋巴管生成。在腫瘤中，vegf-促進了抗原呈遞細胞與淋巴管內皮細胞lyphatiendthelialells，le間的互相作用，有利于抗原呈遞細胞進入淋巴管，此過程與腫瘤細胞通過淋巴管擴散過程類似16，但功能不同。takahashi等17發現，低d密度的胃癌患者預后不良，但表達vegf-的程度較高，兩者具有相關性。hen等18用針對vegf-的小干擾rna來處理小鼠乳腺癌，發現處理組較未處理組d8+t細胞和d11b-d

11、11+d密度顯著增高。由此可見，腫瘤中高表達的vegf-降低了d的功能，從而造成免疫抑制；通過下調腫瘤中vegf-表達可以局部恢復d的功能。3促炎細胞因子與腫瘤淋巴管生成腫瘤間質中浸潤有大量的炎癥細胞，它們可以分泌多種促炎細胞因子，參與了淋巴管生成的過程。這些促炎細胞因子主要包括：il-1、il-1、tnf-、il-4、il-7、il-8、ifn-和ifn-等。ristiaki等19發現il-1、tnf-可以調節人肺成纖維細胞、人臍靜脈內皮細胞表達vegf-rna。唐瑞峰等20用10ng/l的il-1刺激胰腺癌細胞l2357或用100ng/lil-6刺激胰腺癌細胞apan213h后，腫瘤細胞產

12、生的vegf-rna增加了2倍。此外，al-rai等21發現il-7不僅誘導le表達pdplanin、prx-1和lyve-1等標記物，還可以直接促進le增殖、遷移和淋巴管樣構造形成，并且上調vegf-d表達。ifn-和ifn-可顯著性抑制le增殖和遷移，此過程與其誘導細胞凋亡有關，因此ifn可能是vegf-表達的負性調控因子22。這些研究說明，促炎細胞因子能誘導腫瘤細胞或非腫瘤細胞表達vegf-，是vegf-分泌的調節因子；可能的分子機制是通過nf-b介導的啟動子激活，但其詳細的作用機制尚不清楚23。4x-2與腫瘤淋巴管生成環氧合酶ylxgenase，x是普遍存在于大多數哺乳動物細胞中的膜蛋

13、白，是花生四烯酸合成前列腺素prstaglandin，pg的關鍵限速酶。x有兩種同工酶，即x-1和x-2，兩者在構造上有60%的同源，且共同負責各種pg的合成。x-1在人體大多數組織均有表達，屬于組成性表達；而x-2在正常人絕大多數組織中無法檢測到，僅在腎、結腸和腦組織中有少量表達；在各種細胞因子、生長因子及癌基因的誘導下x-2含量增加。過去的10多年間，人們發如今很多腫瘤及癌前病變中x-2高表達，如結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌和口腔癌等。x-2過表達可能通過產生pge2誘導免疫抑制，從而在不同腫瘤的發生、開展中發揮重要作用。目前，fda已經批準x-2特異性抑

14、制劑用于輔助治療家族性結腸息肉病和結腸癌。近年來研究發現，x-2除了與腫瘤血管生成親密相關外，還在腫瘤淋巴管生成和淋巴結轉移中具有重要作用。在多種腫瘤中，包括頭頸部鱗癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、食管癌、結腸癌和甲狀腺乳頭狀癌，x-2表達與vegf-表達、lvd呈正相關；在某些腫瘤中，x-2、vegf-表達與淋巴結轉移也相關，是獨立的預后因子。su等24發現，x-2表達與肺癌vegf-表達、lvd和預后均顯著性相關；pge2誘導了her-2/neu激活和隨后的vegf-上調，此過程與sr激酶激活有關。tishenk等25發現x-2能誘導乳腺癌細胞株表達vegf-，使用x-2抑制劑或針對x-2的si

15、rna均可以抑制vegf-表達，而且vegf-表達與前列腺素受體ep1和ep2、her-2/neu、sr和p38apk通路親密相關。在食管癌中，x-2蛋白和rna表達與vegf-a、vegf-表達呈正相關，使用x-2抑制劑可以顯著性抑制食管癌細胞株vegf-a、vegf-表達，提示x-2在食管癌進展過程中具有重要作用，此過程與其誘導vegf-a、vegf-表達有關26。由于x-2與腫瘤血管生成和淋巴管生成均有親密關系，因此其特異性抑制劑具有良好的臨床應用前景。5小結和展望在實體腫瘤中，腫瘤細胞或間質細胞通過高表達vegf-和vegf-d，并激活vegfr-3而誘導淋巴管生成，新生淋巴管使得腫瘤

16、更容易進入并將其運輸到區域淋巴結。因此，靶向vegf-/vegf-d/vegfr-3信號通路可能阻斷腫瘤的淋巴結轉移27。鑒于腫瘤微環境中的炎癥細胞、促炎細胞因子以及x-2表達在調節vegf-表達和淋巴管生成中的重要作用，調控ta和d的功能，尋找適宜的促炎細胞因子抑制劑，或使用抗炎藥物如x-2特異性抑制劑有望成拮抗腫瘤轉移新的研究方向。然而，炎癥細胞、促炎細胞因子和x-2等僅僅是調控腫瘤淋巴管生成的局部因素。腫瘤淋巴管生成可能遠比我們的想象復雜，需要作進一步的研究。【參考文獻】1alitalk,taelat,petrvatv.lyphangigenesisindevelpentandhuand

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