1、腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序 生化原理 細胞周期增殖動力學(xué)采用序貫或同步應(yīng)用CCSN和CCNSN藥物分別打擊細胞周期不同階段。根據(jù)藥物作用于不同生化過程 ，通過不同途徑對腫瘤細胞的大分子物質(zhì)合成的不同階段加以阻斷或抑制，從而達到協(xié)同效果.藥代動力學(xué)根據(jù)藥物代謝動力學(xué)特點合并應(yīng)用以達到提高療效、降低毒性的目的。抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的原則給藥順序應(yīng)遵循的原則11 胡夕春，蔡陽，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法的研究進展J.世界臨床藥物，2005，26（11）：646.細胞動力學(xué)原則 相互作用原則使用非順序依賴性化療藥物應(yīng)根據(jù)藥物的局部刺激性大小，刺激性大者先用，因為化療開始時靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機會小

2、，對周圍組織的不良刺激也小。化療藥物之間發(fā)生相互作用時，應(yīng)注意給藥的先后順序。生長較慢的實體瘤處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細胞，使其進入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤應(yīng)先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細胞，減少腫瘤負荷，然后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞。刺激性原則順序依賴性的化療方案 研究2表明紫杉醇通過細胞色素P450（CYP）酶系代謝，順鉑對CYP信 使核糖核酸（mRNA）表達有調(diào)節(jié)作用，可使紫杉醇清除率降低2533，產(chǎn)生更為嚴重的骨髓抑制并且沒有顯示出更好的抗癌活性，兩者聯(lián)用宜先給予紫杉醇。 Koizumi W等3進行

3、了一項比較順鉑和5-FU不同用藥順序?qū)熡行院桶踩杂绊懙呐R床試驗，結(jié)果顯示雖沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但A組患者總體有效率（31.3）、中位總生存期（239d）、疾病進展時間（175d）相對于B組患者的13.9、174d、140d更高，并且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。先給予順鉑可能具有更好的抗腫瘤活性。聯(lián)合破壞DNA的鉑類藥物紫杉醇+順鉑（紫杉醇順鉑）順鉑+5-FU （順鉑 5-FU ）2 Francis YW，Lam CY，Chan J，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ. J Oncol PharmP

4、ract，1997，3（2）：76. 3 Koizumi W，Kurihara M，Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol，2004，12（3）：557.吉西他濱可抑制順鉑引起的DNA損傷的修復(fù)、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA復(fù)合物的形成，并且先給予吉西他濱的不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。一項期臨床試驗中4 ，研究者認為先給予順鉑，伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38清除率增加，嚴重的惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少

5、的發(fā)生率較低，化療有效率高。吉西他濱+順鉑 （吉西他濱順鉑 ）伊立替康+順鉑 （順鉑伊立替康）4 Han JY，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ.Cancer，2006，106（4）：873.Razek A等5對長春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時的給藥順序和間隔進行了體外研究，結(jié)果表明同時給藥并沒有顯示

6、出相加作用；隨著給藥時間間隔的延長，相加作用出現(xiàn)，先給予長春新堿可能具有更好的抗腫瘤活性。研究者認為一方面長春新堿具有同步化作用，使細胞停滯在M期，約68h后細胞同步進入G1期，此時用環(huán)磷酰胺可增效；另一方面長春新堿可能增加腫瘤細胞的通透性，提高細胞內(nèi)環(huán)磷酰胺濃度，產(chǎn)生更強的抗腫瘤作用。長春新堿+環(huán)磷酰胺（長春新堿環(huán)磷酰胺）5 Razek A，Vietti T，Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivoJ.Cancer Res，1974，

7、34（8）：1857. 該方案的給藥方法為先給予伊立替康，亞葉酸鈣在伊立替康輸注后立即給予，兩者滴注時間相同，均在化療第1天給藥，之后再給予5-FU。Falcone A等6對33例結(jié)直腸癌患者進行的研究表明，先給予伊立替康，伊立替康中間體SN-38的AUC較之相反順序下降40.1（P0.05），不良反應(yīng)的發(fā)生率降低，患者的耐受性增加。聯(lián)合胸腺嘧啶合成酶抑制劑5-FUFOLFIRI方案（伊立替康亞葉酸鈣 5-FU ）6 Falcone A，Paolo AD，Masi G，et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment o

8、n pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patientsJ.J Clin Oncol，2001，19（15）：3456.藥品說明書中提及用藥順序培美曲塞+順鉑（培美曲塞30min后順鉑）多柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽（多柔比星及環(huán)磷酰胺1h后多西他賽）多西他賽+曲妥珠單抗曲妥珠單抗第1次用藥后1d 多西他賽；如果對前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后。長春新堿+甲氨蝶呤（長春新堿甲氨蝶呤）長春新堿可以阻止甲氨蝶呤從細胞內(nèi)滲出而提高細胞

9、內(nèi)濃度。長春新堿+L-天冬酰胺酶（長春新堿1224h后 L-天冬酰胺酶）聯(lián)用增強神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的障礙，為將毒性控制到最小MTX + L-天冬酰胺酶同時給藥可導(dǎo)致減效；如用L-天冬酰胺酶10d后或于MTX用藥24h內(nèi)給予L-天冬酰胺酶，則可增效并減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。藥品說明書中提及用藥順序奧沙利鉑+5-FU聯(lián)用時 （奧沙利鉑 5-FU）順序非依賴性的化療方案卡鉑與紫杉醇兩者聯(lián)用時改變給藥順序并不影響化療的療效和毒性。 多西他賽與表柔比星以及吉西他濱、伊立替康與奧沙利鉑等的聯(lián)合用藥亦末發(fā)現(xiàn)順序依賴性。參考文獻1 胡夕春，蔡陽，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法的研究進展J.世界臨床藥物,2

10、005,26(11):646.2 Francis YW,Lam CY,Chan J,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ. J Oncol Pharm Pract,1997,3(2):76. 3 Koizumi W,Kurihara M,Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol,2004,12(3):557.4 Han JY

11、，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ. Cancer,2006,106(4):873.5 Razek A,Vietti T,Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophospha

12、mide in vivoJ.Cancer Res,1974,34(8):1857.6 Falcone A,Paolo AD,Masi G,et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patientsJ.J Clin Oncol,2001,19(15):3456.7 Bertino JR,Sawicki WL,Lindquist CA,et al.Schedule-dependent antitumor effects of methotrexate and5-fluorouracilJ.Cancer Res,1977,37(1):3278 Browman GP,Levine MN,Goodyear MD,et al. Methotrexate