1、 振 國 光 鴻 組 第1頁第1頁生物催化劑歷史：背景：第2頁第2頁第3頁第3頁第4頁第4頁生物催化是利用生物催化劑（是酶或微生物）來改變（通常是加速）化學反應速率。生物催化劑是指生物反指應過程中起催化作用游離或固定化細胞各游離或固定化酶總稱。第5頁第5頁第6頁第6頁特點一、效率極高。二、高度專一。三、條件溫和。四、清潔環境保護。第7頁第7頁生物催化劑應用當前，生物催化工藝對化學工業已產生重大影響，全球酶市場規模約1O億美元。在老式方面，微生物和酶工藝已被用于生物衍生原料，現在開始擴展到石油衍生材料領域，且手性酶在有機藥物合成及柴油微生物脫硫中得到廣泛應用，在反應中作歧化劑。在生產小分子藥物及

2、中間體時，生物轉化和老式化學辦法最明顯區別就是能非常有效地不對稱合成手性化合物。由于生物催化劑是一類以蛋白質為主體催化劑，其催化活性易受溫度及pH 影響。伴隨溫度上升，反應速度加快，但達到某一溫度以上(普通455O)，蛋白質就會變性失活，其反應速度就會急速下降；同樣它也只在有限pH 值范圍內起反應，故每種酶都有其最佳溫度和pH 值。而有些工業生產過程需在一定溫度、壓力、pH 值或有機溶劑條件下進行，因此要求所用生物催化劑含有較高耐受力，以適應工業化生產需要。當前生物催化技術應用主要局限于有無適當生物催化劑 ，應用當代篩選技術可取得抱負生物催化劑。第8頁第8頁生物催化劑篩選生物催化劑廣泛應用有賴

3、于對大量生物分子有效篩選和檢驗。不同菌株和不同酶催化專一性、活力及穩定性有很大差異，因此相關菌種分離、篩選、選育等工作不可缺乏。在實際工作中，要擴大生物催化劑應用必須處理生物催化中一些經典困難和操作上限制，如溫度、pH值、產物克制、反應速度及處理物料濃度等。要處理這些問題必須以保持催化劑高效選擇性和特異性為前提。在生物催化劑篩選中已打破傳統方法 ，當前，將生物誘變技術和高通篩選技術相結合是取得理想生物催化劑有效方法。第9頁第9頁生物催化劑起源當前，少數生物催化劑是從動物肝臟或植物 中提取，多數來自于微生物細胞。除真核生物。 和單細胞酵母(如從南極假絲酵母中得到了高效脂肪酶CalB)外，原核微生

4、物是生物催化劑主要起源。由于原核微生物(細菌和古生菌)是地球上出現最早和數量最多生命形態，經歷了漫長演變后，許多微生物為適應“惡劣”環境而含有了非常高耐受性，從而可從中得到大量高性能生物催化劑。現在，即使微生物培養也有其不足，如諸多生物體用當前技術還無法進行培養，但通過微生物培養來取得生物催化劑仍是最普通和最有效辦法。這是由于微生物培養能加速生物體新陳代謝而增長其數量，為以后高通量篩選提供了有利條件。第10頁第10頁生物催化劑缺點生物催化劑本質是酶，即使含有催化效率 高、專一性強和污染少等長處，但在有機溶劑中生物催化劑穩定性和耐受性都很低，易受到有機溶劑破壞，另外它催化活性還受到溶劑pH和反應

5、溫度影響。第11頁第11頁在有機合成方面應用生物催化劑應用于取代反應 許多酶都能夠用來催化丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸衍生物b一碳上取代反應以及蛋氨酸等化合物r一碳上取代反應 。如O一乙酰基絲氨酸在酶作用下，發生b一碳原子上取代反應，得到L二分之一胱氨酸 ，再如，L二分之一胱氮酸與L一高絲氮酸反應，在酶作用下， r一碳上羥基被取代，生成L一胱硫醚 ：第12頁第12頁在食品工業中應用在食品工業中能夠用來減少粘度、提升抽職效率(或分離效率)、增香、實現生物轉化等。在這些應用方面也同樣推廣著固定酶技術， 當前世界上規模最大固定酶工藝就是用固定化葡萄糖異構酶以葡萄糖為原料生產果糖糖漿。詳細辦法是將葡萄糖異

6、構酶固定在二乙胺乙基纖維素上，異構化條件是溫度為20，PH為69。這種固定酶活力可達90 ，并且假如酶皤性減少可加入新酶使之再生。第13頁第13頁第14頁第14頁生物催化劑應用于加成與消除反應一 碳碳雙鍵加成 H-EHogberg及P Berglund等人系統地研究了碳碳雙鍵在酵母粉下加成反應 第15頁第15頁二 碳氧雙鍵加成 醛縮合酶能夠催化羥醛縮合反應。在這一類酶中，以果糖一1，6一二磷醛縮酶(FDPA)在有機合成中應用研究最為進一步。舉例來說，在二羥基丙酮與2一羥基丙醛反應中，以果糖一1，6-二磷醛縮酶催化，得到Furaneol第16頁第16頁生物催化劑應用于酯合成及水解反應一 酯合成

7、酯合成慣用羧酸和醇作原料，比如Pseudomomasfragi脂肪酶經PEG修飾后能溶于苯中，可在25有效催化萜烯醇香料(香茅醇、香葉醇、金合歡醇、植醇)和短鏈羧酸(25碳酸)酯化反應，產率80 95 ” ，酶也能夠完畢單脂肪酸甘油酯合成 以及增進內酯合成 等。另外酯互換反應也是制備酯一個主要辦法，當采用此法合成新酯時，也能夠用酶作催化劑，下列例所表示第17頁第17頁第18頁第18頁二 酯水解反應 由于酯在酸性或堿性條件下水解，都也許引起碳架改變，得到副產物。而酶催化水解反應，條件溫和，不會影響碳架結構，因此酯水解反應用酶來催化顯得尤為主要。比如在酸性或堿性條件下水解環丙酵乙酸酯，都會發生開環

8、反應，生成丙醛和一個羥醛縮合產物，而用豬肝酯酶作催化劑，在pH為75條件下水解才得到環丙醇第19頁第19頁生物催化劑應用于酰胺合成及水解反應一 酰胺和肽合成 酶催化反應在青霉索和頭孢菌素酰胺鍵生成中，起著極為主要作用。比如在酶作用下，7一氨基去乙酰氧基頭孢菌素酸(7一ADAc)和D一苯基甘氮酸能夠轉變為頭孢菌素。第20頁第20頁 當底物分子含有各種不同反應能力官能團時，若想得到單一目標產物選取酶作催化劑是最正確，比如天冬門酰胺合成第21頁第21頁生物催化劑應用于氧化和還原反應 一 氧化反應 酶催化氧化反應包括醇氧化、醛氧化以及酮氧化成酯反應。如伯醇與仲醇氧化普通采用醇脫氫酶，馬肝脫氫酶(HLA

9、D)就是其中之一；新型 環糊精衍生物催化糠醛制糠酸 ；環己酮氧化成環己內酯；酶還能夠用來催化脫氫氧化反應，CHCH鍵脫氫反應，用微生物細胞將烯烴轉變為環氧化物 ，氨基酸氧化反應，氮、硫、硒等原子氧化反應等。第22頁第22頁二 醛和酮還原反應 除甲醛之外，所有醛都是潛手性。因此在酶催化下，醛還原得到a- 碳為手性伯醇。比如 a一甲基苯丙醛在酵母粉作用下可還原成伯醇酮生物催化還原也是一類主要反應，而且還原產物通常含有光學活性。比如 ：第23頁第23頁在食品工業中應用在食品工業中能夠用來減少粘度、提升抽職效率(或分離效率)、增香、實現生物轉化等。在這些應用方面也同樣推廣著固定酶技術， 當前世界上規模

10、最大固定酶工藝就是用固定化葡萄糖異構酶以葡萄糖為原料生產果糖糖漿。詳細辦法是將葡萄糖異構酶固定在二乙胺乙基纖維素上，異構化條件是溫度為20，PH為69。這種固定酶活力可達90 ，并且假如酶皤性減少可加入新酶使之再生。第24頁第24頁第25頁第25頁在醫學方面應用生物摧化劑在醫學方面應用已引出人玉細胞、人工器官等新概念。如利用微囊化技術，將酶等生物大分子固定在0.2-3um半透膜內，形成人工細胞。由于薄膜隔離，囊內酶分子不與囊外免 球蛋白接觸， 也不受水解酶破壞，這樣制成含有一個酶人工細胞就是第一代人工細胞。利用這種脲酶微囊即脲酶人工細胞能夠轉化動物血中尿為氨，再用固定化吸附劑除去氨，這就是最簡

11、樸人工腎。用上述徽囊法制成韻含有多酶系統微囊即是第二代人-工細胞，者把脲酶、谷氨陵脫氫酶、醇轉氨酶等共同固定在微囊內， 那么尿素和氨代謝就能夠在這種微囊作用下周而復始地運轉。這種人工腎就更進了一步 另外據報導用微囊化胰島細胞植入誘發糖尿病大鼠體內能夠控制血糖水平治療糖尿病，機體排斥反應能夠避免。第26頁第26頁市場現實狀況當前， 用在精細化學品生產上生物催化荊市場不超出2 0002 500萬美元， 僅為藕制荊總市場5 (見表1)。第27頁第27頁 生物催化劑市場很大部分是壟斷或半壟斷。這些催化劑常被提供應某個獨家用戶。倒如，意大利Do Bi-Sclavo公司就專為該國Recordati公司生產

12、能拆分DL一對羥苯基甘氨酸乙內酰脲酶系統。相對于酶制刺工業其它部分，生物催化劑產品銷售極為零碎， 幾乎還沒有某種生物催化劑產品市場超出10O萬美元。只有B-內酰胺酶類(如青霉素或頭孢菌素酰胺酶)是個突出倒外， 其市場約為8 OOl 000萬美元， 占生物催化劑市場5O 。第28頁第28頁前景 近年來，生物催化劑在精細化學品市場中顯現強大增長率。預計用于精細化學工業和制藥工業生物催化劑在1億美元到13億美元，預計年增長率達8-9。已工業化酶法合成有類固醇及甾醇合成、生物堿合成、有機酸類合成、糖轉化、藥用多肽及蛋白質合成、氨基酸類合成、核苷酸類合成。世界經合組織(OECD)認為“生物催化技術是工業

13、可連續發展最有希望技術”，它高速發展將帶來技術上創新，也將推動生產力高速發展。在過去十年中，由于開發了現在廣泛使用必要分子生物科技工具和高通量篩選技術，生物催化劑已經取得了很大注重。由于上述特點，生物催化劑將會受到業界生產商進一步青睞。到年，生物技術在全球精細化學工業份額將會由當前15%躍升至年6O，增長速度十分驚人，并且實現也許性很大。生物技術在有機精細化學工業合成領域份額將會快速增長，并將完全取代老式合成生產工藝在該領域使用。生物催化劑酶技術應用不但僅局限于合成手性分子，并且還可用于生產手性聚合物，尤其是在化妝品工業和食品工業應用前景更為光明。 第29頁第29頁結語與展望 由于生物催化劑具有催化效率高、專一性強和污染少等特點，生物催化已經和化學辦法同樣，被大量應用于藥物研究開發。但生物催化劑熱穩定性差、易受pH影響和有機溶劑耐受性差等缺點，限制了生物催化劑用于大規模工業化生產。但是隨著新生物技術如定向進化出現，利用