1、免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第1頁抗體濃度反抗體產(chǎn)生調(diào)整家兔經(jīng)抗原免疫后產(chǎn)生特異性抗體，用血清交換人為降低抗體濃度后，可引發(fā)抗體產(chǎn)生量反饋性升高, 并在抵達一定強度后逐步下降。說明機體可感知本身抗體濃度改變，并自行開啟調(diào)整機制 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第2頁Immune regulation The ability of the immune system to sense and regulate its own responses免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第3頁免疫系統(tǒng)反饋調(diào)整和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 大量入侵并能快速增殖病原體激發(fā)機 體產(chǎn)生強有力特異性免疫應答。這一應答 往往造成機體自穩(wěn)狀

2、態(tài)偏移，因而病原體 被去除之后，免疫系統(tǒng)憑借其感知能力，通 過反饋調(diào)整，恢復內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第4頁 免疫調(diào)整是一個由多因子參加復雜生物學現(xiàn)象。任何一個調(diào)整步驟失誤，可引發(fā)全身或局部免疫應答異常，偏離自穩(wěn)狀態(tài)，造成本身免疫病、過敏、連續(xù)感染和腫瘤等疾病發(fā)生。 免疫干預是人為地修正或改變正?；虍惓Ｃ庖邞鸶窬?，也包含改變和修正免疫調(diào)整進程，用于疾病防治。 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第5頁microbe SARS patient healthy subjectsevereinflammationreactionin lung免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第6頁一、固有免疫應答調(diào)整 1、TLR

3、信號轉(zhuǎn)導反饋調(diào)整 2、細胞因子活性調(diào)整 3、補體效應調(diào)整 4、免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng)相互作用和調(diào)整二、抑制性受體介導免疫調(diào)整三、調(diào)整性T細胞四、抗獨特型網(wǎng)絡調(diào)整五、效應功效負向調(diào)整六、最適免疫應答格局群體調(diào)整免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第7頁一、固有免疫應答調(diào)整 1、TLR信號轉(zhuǎn)導反饋調(diào)整 2、細胞因子活性調(diào)整 3、補體效應調(diào)整 4、免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng) 相互作用和調(diào)整免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第8頁固有免疫應答中雙時相負調(diào)整抑制信號：PKB及凋亡信號調(diào)整激酶1（ASK1）。IRAK-M：IL-1受體相關(guān)激酶M；SOCS-1: I 型細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子刺激信號NF-B,MAPKIRAK-M, S

4、OCS-1PI-3K早期后期抑制信號抑制信號*效應期特點：維持適當反應強度耐受期特點：無反應性 炎癥反應時間 細胞應答強度免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第9頁固有免疫中針對TLR信號轉(zhuǎn)導負向調(diào)整ASK1: 凋亡信號調(diào)整激酶1; IRAK: IL-1受體相關(guān)激酶; MAPK: 絲裂原激活蛋白激酶; MyD88: 髓樣分化因子 88; NF-B: 核因子B; PI 3K: 磷酸肌醇 3激酶; PIP2：2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3: 3磷酸磷脂酰肌醇；PKB: 蛋白激酶 B; Rac: 小G蛋白; SIGIRR: 單一Ig IL-1R相關(guān)分子; TIRAP: TIR (Toll/IL-1 受體) 相關(guān)蛋白;

5、 TRAF6: TNF 受體相關(guān)因子6。 炎癥細胞因子基因轉(zhuǎn)錄TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI 3K MyD88sIRAK-M受體銜接蛋白信號分子激酶轉(zhuǎn)錄因子抑制因子基因轉(zhuǎn)錄 激活 抑制Rac1 PIP2 PIP3ASK1免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第10頁JakPTPSOCSPTPPIASStatStatYYpCkCk-RUbJak蛋白酶體泛素細胞核細胞因子Jak-STAT 信號路徑反饋調(diào)整四種反饋調(diào)整分別由細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、對已激活Stat蛋白抑制分子（P

6、IAS）和泛素-蛋白酶體降解所負擔。免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第11頁C蛋白質(zhì)泛素化降解JakStatCISSOCS1 SOCS3JakAJakStatStat胞核DNA細胞因子受體細胞因子SOCS家族個別組員D N端區(qū) SH2結(jié)構(gòu)域 SOCS盒胞核B 基因X,Y,ZSOCS 基因生物學效應YpStat 其它信號路徑基因轉(zhuǎn)錄Stat細胞因子細胞因子受體磷酸化胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS 蛋白以負向反饋環(huán)路阻抑細胞因子信號轉(zhuǎn)導免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第12頁 受SOCS調(diào)控主要因子 細胞因子 克隆刺激因子 激素和生長因子 PAMPCIS IL-2,3 EPO GH, 催

7、乳素SOCS-1 IL-2,-4,-6,-7,-12,-15 EPO,TPO,TDLP GH,催乳素,胰島素, LPS,CpG IFN-/,-,LIF,TNF- leptinSOCS-2 IL-6 GH,IGF-1SOCS-3 IL-2,-4,-6,-9,-11, EPO GH,催乳素,胰島素, IFN- /,-,LIF leptinSOCS-5 IL-4, -6CIS: 細胞因子誘導SH2結(jié)構(gòu)域攜帶蛋白；EPO: 紅細胞生成素；GH: 生長激素；IGF-1：胰島素樣生長因子；LIF: 白血病抑制因子；TPO: 血小板生成素；TSLP: 胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素。免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第13頁

8、表12-2 一些主要補體調(diào)整因子調(diào)整因子 分布 靶分子 作用機制 1CI抑制物(C1INH) 血漿蛋白 C1r, CIs 與靶目標結(jié)合使其與C1q解離C4結(jié)合蛋白(C4BP) 血漿蛋白 C4b 取代C2b與C4b結(jié)合幫助I因子裂介C4bI 因子 血漿蛋白 C4b,C3b 絲氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4b H因子 血漿蛋白 C3b 取代Bb與C3b結(jié)合促進I因子對C4b降解1型補體受體 (CR1) Bl,FDC C4b, C3b 幫助I因子,使靶分子降解 膜輔蛋白 (MCP) Wc,Ep,En C3b,C4b 促進I因子對C3b和C4b降解衰變加速因子(DAF) Bl,Ep,En C4b2b 取

9、代C2b與C4b結(jié)合，取代Bb與C3b結(jié)合膜裂介抑制物 (MIRL) 廣泛 攻膜復合物 與C9結(jié)合,干擾復合物形成 Bl: 血細胞； Wc: 白細胞；Ep: 上皮細胞；En: 內(nèi)皮細胞；免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第14頁種間補體調(diào)整蛋白DAF失效引發(fā)豬-人異種器官移植超急性排斥血小板中性粒細胞 IL-8, IL-1 TF, E-選擇素 XNA HAR抗原人補體MACC4b2b3bC4b2bC5b6789C4bC2豬DAF免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第15頁抗體、細胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第16頁免疫調(diào)整與免疫干預免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第17頁 二、抑制性受體介導免疫調(diào)整1、免疫細胞

10、激活信號轉(zhuǎn)導抑制 性分子和受體2、各種免疫細胞抑制性受體及 其反饋調(diào)整免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第18頁免疫細胞激活性受體和抑制性受體及其作用特點 基因轉(zhuǎn)錄 激活 抑制Zap-70, SykSHP-1, SHP-2ITAMITIMSrc PTKPTKPTP 磷酸化激活性受體抑制性受體磷酸化脫磷酸化免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第19頁T 細胞B 細胞 T 細胞肥大細胞NK 細胞TCR-CD3BCR-Ig/IgV9V2 TCRFcRIKIR-S + DAP12CD94/NKG2C + DAP12NKG2D + DAP10NCR + /FcR1CD16 + /FcR1CTLA-4, PDL-1, BTLAFc

11、RII-B, CD22CD94/NKG2AFcRII-BKIR-LCD94/NKG2AILT-2 免疫細胞 激活性受體（ITAM+） 抑制性受體（ITIM+）免疫細胞激活性受體和抑制性受體免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第20頁 Costimulation molecules and their receptors in T cell activation and the related immune responses ligand receptor ITAM/ITIM Ig-SF B7-1 CD28 ITAM B7-2 CTLA-4 ITIM B7-H1 PD-1 ITIM B7-DC ? B7-H

12、2 ICOS B7-H3 ? HVEM BTLA ITIM1 Adh mol CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1 TNF CD40L CD40 OX40L OX40 4-1BBL 4-1BB TTAPCAPC免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第21頁24 hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信號I T I MI TAM抑制信號T細胞CTLA-4對T細胞激活反饋調(diào)整免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第22頁經(jīng)過兩種結(jié)構(gòu)相同但功效相反協(xié)同信號受體CD28 和 CTLA4 調(diào)整 T 細胞激活抗原遞呈細胞T細胞激活 抑制CD28 CTLA4 抗CD28 抗CTLA4 (Fab)2 B7 CTLA4-Ig免疫

13、調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第23頁 用特異性單抗 Fab 段封閉抑制性受體 CTLA-4增強機體抗腫瘤免疫力免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第24頁抑制性受體FcRII-B反抗體產(chǎn)生反饋性調(diào)整干擾 B 細胞激活信號轉(zhuǎn)導BCR (mIgM)抗BCR抗體Ag-Ab復合物FcRII-BFcRII-BITIMITIM免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第25頁BCR (mIgM)抗BCR抗體 (Ab2)FcRII-BITIMB 細胞激活信號轉(zhuǎn)導受阻抑制性受體FcRII-B反抗體產(chǎn)生反饋性調(diào)整免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第26頁抗體濃度反抗體產(chǎn)生調(diào)整家兔經(jīng)抗原免疫后產(chǎn)生特異性抗體，用血清交換人為降低抗體濃度后，可引發(fā)抗體產(chǎn)生量反饋性升高，并

14、在抵達一定強度后逐步下降。說明機體可感知本身抗體濃度改變，并自行開啟調(diào)整機制 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第27頁小鼠品系產(chǎn)生抗KLH抗體能力受抑制性受體FcRII-B不一樣等位基因調(diào)控Ag ( KLH ) 2 周后測抗 KLH 抗體kRdSdRdRbbbRRSH-2 FcRII-B MRLAKRNZBBALB/cDBA/2BXSBC57BL/6C57BL/10抗KLH抗體含量 kSH-2 Fc RII-B 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第28頁人NK細胞抑制性受體和激活性受體KIR:殺傷細胞免疫球蛋白樣受體； ILT:殺傷細胞免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體受體；NCR:自然細胞毒受體； UL18: 人巨細胞病毒糖蛋白

15、（一個HLA I類分子同源物）； ULBP:人巨細胞病毒糖蛋白結(jié)合蛋白免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第29頁allo-celltumorcellnormalcellvirus-Infectedcell NK NK NK NK+ +kill kill killno killNKs cytotoxic activity depends on activation of the signaling initiated by the ligation of inhibitory receptor with its ligandactivation receptorinhibitory receptor免疫調(diào)節(jié)

16、與免疫干預解讀第30頁免疫調(diào)整與免疫干預免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第31頁三、調(diào)整性 T 細胞1、自然調(diào)整 T 細胞2、適應性調(diào)整 T 細胞3、其它調(diào)整性 T 細胞免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第32頁一、 常見兩類調(diào)整性 T 細胞 特點 自然調(diào)整T細胞 適應性調(diào)整T細胞誘導部位 胸腺 外周對CD28-B7依賴性 CD25表示 轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 抗原特異性 本身抗原(胸腺中) 組織特異性抗原和外來抗原發(fā)揮效應作用機制 細胞接觸，不依賴細胞因子, 細胞接觸，依賴于細胞因子,功效 抑制本身反應性T細胞介導 抑制本身損傷性炎癥反應、阻 局部應答 遏病原體和移植物引發(fā)病理 性應答舉例 CD4CD25T, NK

17、T, T Th1*, Th2*, Tr1, Th3, CD8T * Th1和Th2細胞抑制作用，各自針對另一個細胞介導應答和相關(guān)疾病。 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第33頁兩類調(diào)整性T細胞自然調(diào)整T細胞（nTreg）直接來自胸腺，也可經(jīng)TGF-誘導產(chǎn)生，經(jīng)過細胞-細胞間接觸行使抑制功效。適應性調(diào)整T細胞（aTreg）或誘導性調(diào)整T細胞（iTreg）在外周由初始T細胞經(jīng)各種原因誘導產(chǎn)生，主要包含Tr1和Th3，分別藉助分泌IL-10和TGF-發(fā)揮抑制作用。免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第34頁無損傷組織損傷本身反應性T細胞切除胸腺切除胸腺CD4CD25T 細胞 3H-TdR 測定T 細胞增殖強度 (cpm10

18、3)0 20 40 60CD25- CD25+T細胞 T細胞1 - - 1 1 1 0.5 1 0.251 0.1 35天新生小鼠CD4CD25nTreg經(jīng)過抑制CD4+ CD25-本身反應性T 細胞反抗本身免疫病發(fā)生免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第35頁突眼性甲狀腺腫重癥肌無力硬皮病風濕熱 Reiters 綜合征 系統(tǒng)性 紅斑狼瘡 類風濕性 關(guān)節(jié)炎 胰島素依賴性糖尿病多發(fā)性硬化免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第36頁Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatoryT cells in patients with multiple sclerosis

19、Viglietta Y, et al: J Exp Med ,199:971-9.CD4+CD25+ control MS CD4+CD25 control MS 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第37頁 適應性調(diào)整 T 細胞 在抗原誘導下激活和分化并發(fā)揮負向調(diào) 節(jié)功效，特點是依賴細胞因子參加。 Th1/Th2 各自分泌IFN-和IL-4功效拮抗，相互成為調(diào)整 性(抑制性) T細胞。激發(fā)Th1 而抑制Th2 用于防治哮喘和 變態(tài)反應性疾病可行性和應用前景已受到廣泛關(guān)注。 Th3 主要分泌TGF-，在哮喘和變態(tài)反應性疾病中發(fā)揮 主要調(diào)整作用。 Tr1 主要分泌IL-10和TGF-，已成為哮喘和變態(tài)反應 性

20、疾病發(fā)病機制和防治研究新熱點。免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第38頁發(fā)揮調(diào)整作用Th1和Th2亞群在功效上相互拮抗Th1和Th2亞群各自藉助分泌細胞因子和激活亞群專一性轉(zhuǎn)錄因子以調(diào)整性T細胞形式抑制另一亞群分化 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第39頁 LPS 激活 B 細胞中 IL-4 和 IFN- 反抗體類別轉(zhuǎn)換拮抗作用加入培養(yǎng)液中 培養(yǎng)液中免疫球蛋白含量細胞因子 IgE IgG2a / IL-4 IFN- IL-4 IFN- 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第40頁PPPPPJak1 Jak2IFN-gIFGR active Stat1 GAS IRF1 inactive Stat1IL-4 promoterCII

21、TAGAS :IFN -gactivatingsequence IRF : : IFN regulatingfactor IRF2IRF1 IRF2IRF2 promoterIRF1 promoter免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第41頁IFN-逆轉(zhuǎn)Th2極化格局經(jīng)過激活Th1誘導抗胞內(nèi)菌免疫免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第42頁CD4+CD45RBlow Tr1 細胞在本身免疫性結(jié)腸炎發(fā)病中作用 結(jié)腸炎發(fā)病率（%）0 20 40 60 80 100 CD4+CD45RB high low 小鼠 mAb/IL Scid Scid Scid 抗IFN- Scid IL-10 Scid IL-4 IL-10 -/

22、- 免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第43頁二、調(diào)整性T亞群、協(xié)同刺激信號和免疫抑制 陽性細胞百分率（） 0 5 10 15 20 0 10 20 30 40 T細胞亞群Th1Th2CD4+IL-10+CD4+IL-4+CD4+IL-2+ 類 鳳 關(guān) (n =25) 骨關(guān)節(jié)炎 (n =18) 關(guān)節(jié)外傷 (n =10) 外周血滑膜液類鳳關(guān)患者中Th1亞群激活和 Tr1 數(shù)量降低關(guān)系Yudoh K, et al: Arthritis Rheum , 43:67免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第44頁IL-10對超敏反應調(diào)整功效 產(chǎn)生細胞因子IL-10IL-10 產(chǎn)生細胞因子 IgE 誘導性激活 經(jīng)過增加IgG4 降低

23、IgE 產(chǎn)生 參加細胞成活 產(chǎn)生細胞因子 產(chǎn)生促炎癥細胞因子 細胞成熟 表示II 類分子和協(xié)同刺激分子 行使APC功效和產(chǎn)生細胞因子 肥大 細胞嗜酸粒細胞B 細胞樹突狀細胞 調(diào)整T細胞(Tr1)IgE IgE IgG4FcRI免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第45頁變態(tài)反應性疾病IFN- TGF-IL-10IL-4Th2 Th1 Th3 Tr1 NK T各種調(diào)整性 T 細胞經(jīng)過關(guān)鍵性細胞因子調(diào)控 Th2 細胞及其開啟效應機制免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第46頁免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第47頁四、抗獨特型網(wǎng)絡調(diào)整1、抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡2、以抗獨特型為關(guān)鍵兩種主 要調(diào)控格局免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第48頁獨特型

24、網(wǎng)絡及其調(diào)整作用獨特型是抗體分子作為抗原時能顯示該抗原分子特點表位結(jié)構(gòu) 抗體分子 (作為抗原時) ： 同 種 型 isotype 同種異型 allotype 獨 特 型 idiotype免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第49頁免疫球蛋白同種型 (isotype)、同種異型 (allotype)和獨特型 (idiotype)Isotype differenceAllotype differenceIdiotype difference免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第50頁針對BCR/TCR 抗獨特型抗體免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第51頁Ab1Ab2Ab2AgThe repertoire for TCR and BCR

25、 (Ab)Ab3Ag免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第52頁獨特型網(wǎng)絡及抗原內(nèi)影象示意圖Ag Ag Ab1 (Id) Ab2 (AId) Ab3 完整 Ab 分子 抗原表位免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第53頁利用獨特型網(wǎng)絡進行免疫干預兩種主要路徑A. 引入一個別有待去除Ab1,在體內(nèi)大量誘導Ab2,由Ab2發(fā)揮負向調(diào)整作用,抑制體內(nèi)原有Ab1， 減弱機體反抗原特異性應答。B. 藉助抗原內(nèi)影像直接制備 Ab1/Ab3,增強機體反抗原特異性應答。AgAb2增強 Ab1Ab1Ab2BAAb3 / Ab1 Ab1 Ab2 Ab2減弱 Ab1免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第54頁利用TCR獨特型網(wǎng)絡抑制本身反應性T細胞免疫調(diào)節(jié)

26、與免疫干預解讀第55頁Frequency changes of the autoreactive T cells in vivoafter T cell vaccination in a MS patient免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第56頁免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第57頁五、效應功效負向調(diào)整1、激活誘導細胞死亡對特異性 抗原應答反饋調(diào)整2、受體饑餓引發(fā)細胞凋亡免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第58頁(1) Fas/FasL and death signal transduction evoked by Fas moleculesDD:death domain70aa80aa150 aa FasL Fas (receptor)Fas (CD95), a type Imembrane protein with325 aa (48 kD)FasL (Fas ligand), a type II membrane proteinwith 235 aasFasL免疫調(diào)節(jié)與免疫干預解讀第59頁Caspase 級聯(lián)反應細胞凋亡 FasL FasDD DEDPro-caspase-8 Pro-caspase-9Caspase-8,9 Pro-caspase-3 Caspase-3 Apaf-1細胞色素C 線粒體 射線，藥品， 細胞因子受體饑餓 胱