1、平滑肌肉瘤專題知識講座平滑肌肉瘤專題知識講座第1頁概述一、定義 平滑肌肉瘤（LMS）是含有明確平滑肌特點細胞組成惡性間充質腫瘤，大多數起源于血管壁，尤其是靜脈血管壁，或起源于立毛肌平滑肌細胞，占STS10%。二、發病部位 泌尿道、腹膜外、胃腸道、皮膚、表淺軟組織、四肢深部深部間室三、分類 皮膚及皮下平滑肌肉瘤、血管起源平滑肌肉瘤、深部組織平滑肌肉瘤 平滑肌肉瘤專題知識講座第2頁遺傳學特征細胞遺傳學分子遺傳學平滑肌肉瘤專題知識講座第3頁一、細胞遺傳學： 核型大多復雜，缺乏一致性表現，不一樣亞型核型也無顯著差異。1、常見染色體丟失區域 3p2-23、8p21-pter、13q2-13、13q32-

2、qter 常有多出1q21-31區域2、常有染色體數目改變 多出1、15、17、19、20、22和X染色體； 丟失1q、2、4q、9p、10、11q、13q、16 染色體擴增區域：1q21、5p14-pter、13q31、17p11和20q133、染色體改變與腫瘤體積相關 較小腫瘤：16p、17p擴增 較大腫瘤：6q、8q擴增 (pter:短臂末端，qter:長臂末端，ter:末端)平滑肌肉瘤專題知識講座第4頁二、分子遺傳學 1、LMS與RB1基因相關，而RB1基因位于13號染色體，恰與13號基因丟失一致。 2、在Rb-cyclinD路徑上基因和蛋白質有異常表示。如Rb1、CDKN2A、CCN

3、D1、CCND3 3、幾條相互依賴相互連接主要基因路徑在LMS生物特征中起關鍵作用，但不是十分明確，如：TP53、MDM2、CDKN2A平滑肌肉瘤專題知識講座第5頁TP531、位置： 位于17p13。2、作用： 編碼含有抗細胞增殖活性核酸蛋白，生理下不會出現，當DNA受損時，使細胞停于G1/S期，使細胞修復后繼續進入細胞周期。平滑肌肉瘤專題知識講座第6頁TP533、異常機制： 最保守基因結構域（外顯子5和8之間）發生錯意突變，使TP53結構改變，使其抑制腫瘤活性功效受到抑制。4、突變發生率： 關于過分表示發生率從17%62%，位點突變率為13%43%,發生率不一樣可能與LMS解剖部位，腫瘤分期

4、分級，以及原發和轉移相關。平滑肌肉瘤專題知識講座第7頁Konomoto關于TP53研究發覺1、深部和表淺LMSTP53畸變率分別為40.9%和60.0%。2、每一個類型LMSTP53改變是相同。3、TP53異常深部組織平滑肌肉瘤患者愈后比TP53正常差，且均死于LMS。平滑肌肉瘤專題知識講座第8頁MDM21、位置：12q13-142、編碼蛋白：mdm23、表示部位：人體許多器官都有表示，以骨骼肌中最多4、作用：該基因擴增與腫瘤轉移親密相關平滑肌肉瘤專題知識講座第9頁TP53與MDM2關系可影響細胞增殖1、野型p53蛋白水平升高可激活蛋白轉錄，增加MDM2基因表示。2、mdm2蛋白經過與p53形

5、成復合體而抑制p53蛋白功效，從而細胞不停增殖。LMS進展伴隨多基因改變和突變，其中最常見為TP53與MDM2表示，但詳細機制不明確。平滑肌肉瘤專題知識講座第10頁免疫組織化學特征平滑肌肉瘤專題知識講座第11頁大多數軟組織平滑肌肉瘤SMA、結蛋白和hcaldesmon呈陽性，但不具備平滑肌特異性，兩種陽性比一個陽性更支持LMS。“去分化”區域可表現為SMA和結蛋白陽性，但當腫瘤全部區域呈陰性應對平滑肌肉瘤診療持懷疑。最少局灶陽性標識物有：角蛋白、EMA、CD34、和S-100蛋白若不具備形態特征，不應只依據免疫組化結果診療LMS。免疫組化平滑肌肉瘤專題知識講座第12頁治療平滑肌肉瘤專題知識講座

6、第13頁治療手術治療是治愈LMS惟一路徑。放射治療軟組織肉瘤之目標是控制疾病進展,保護器官功效，降低局部復發,但放療不能提升總生存 化療適合用于不能完全手術切除轉移性 LMS 2 。所以，在多數情況下，化療目標只是姑息治療。有研究提醒，吉西他濱聯合多西他賽方案一線治療轉移性腹膜后平滑肌肉瘤（RLMS） 有效，不良反應可耐受，可在臨床研究中深入嘗試。靶向治療平滑肌肉瘤專題知識講座第14頁臨床二期研究(pazopanib單藥)：STS分類一階段（17人，12周）二階段（37人，12周）PFSPFS平滑肌肉瘤3人繼續18/41 44%1人個別緩解所選病人：中高級進展期期LMS，不宜細胞毒性藥品化療或

7、少于三次細胞毒化療且病情繼續進展。結論：以往全部陰性和陽性試驗結果相比PFS以及OS均延長，有很好治療效果。帕唑帕尼可強效抑制血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子受體，II期臨床試驗發覺該藥對LMS和滑膜肉瘤有效。平滑肌肉瘤專題知識講座第15頁多中心期隨機臨床試驗深入證實了臨床效果，治療組和撫慰劑組無進展生存期分別為4.6個月和1.6個月。即使總緩解率僅為 6 ，但多達 67患者病情穩定。研究提醒，若患者擁有良好身體情況、使用較少種類系統治療藥品、有較低腫瘤等級、正常血紅蛋白水平可取得更長無疾病進展期（PFS）。平滑肌肉瘤專題知識講座第16頁pazopanib用于平滑肌肉瘤治療案例case 1

8、女性48歲診療：子宮多發平滑肌肉瘤處理：子宮全切，47個月后出現了肺轉移以及骨盆轉移。肺部轉移經過VATS切除，骨盆處疼痛經過吉西他濱+多西他賽治療并配合放療來控制。后續：骨盆處疼痛加劇，服用pazopanib，800mg/天，疼痛顯著緩解，連續12個月無顯著臨床癥狀。12個月之后，骨盆上腫瘤繼續增大，疼痛再發，pazopanib停用。(1)(1): Inoue K, Tsubamoto H, Tomogane Y, Kamihigashi M, Shibahara H.Pazopanib-mediated long-term disease stabilization after resec

9、tion of a uterineleiomyosarcoma metastasis to the brain: A case report. Gynecol Oncol Rep. Jun 11;17:60-4. doi: 10.1016/j.gore.06.001. eCollection Aug. PubMedPMID: 27617285; PubMed Central PMCID: PMC5004252.平滑肌肉瘤專題知識講座第17頁case 2女性53歲診療：子宮平滑肌肉瘤治療：子宮全切后續：肺部轉移，17個周期吉西他濱+多西他賽，以及兩周期阿霉素化療，肺部轉移病灶擴充，并出現新發病灶

10、。pazopanib600mg/天，口服，肺部病灶中心出現壞死，連續44周無顯著疾病進展。后肺部病灶進展，停用pazopanib。(2)(2): Nagamata S, Ebina Y, Yamano Y, Miyamoto T, Nishijima M, Yamada H. A Case ofUterine Leiomyosarcoma with Long-Term Disease Control by Pazopanib. Kobe J Med Sci. Jul 5;62(2):E45-8. PubMed PMID: 27578036.初始8周26周44周后平滑肌肉瘤專題知識講座第18頁B

11、enson C elt.關于pazopanib用于非子宮平滑肌肉瘤治療研究(3)研究對象：39例子宮平滑肌肉瘤，95例平滑肌肉瘤。(3): Benson C, Ray-Coquard I, Sleijfer S, Litire S, Blay JY, Le Cesne A, Papai Z, Judson I, Schffski P, Chawla S, Gil T, Piperno-Neumann S, Marraud S, Dewji MR, van der Graaf WT. Outcome of uterine sarcoma patients treated with pazopan

12、ib: Aretrospective analysis based on two European Organisation for Research andTreatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) clinicaltrials 62043 and 62072. Gynecol Oncol. Jul;142(1):89-94. doi: 10.1016/j.ygyno.03.024. Epub Apr 29. PubMed PMID: 27012429.平滑肌肉瘤專題知識講座第19頁conclu

13、sion:非子宮源性軟組織肉瘤與發生于子宮軟組織肉瘤經pazopanib治療后效果無顯著差異。及非子宮源性軟組織肉瘤一樣可獲益于pazopanib治療。(3)(3): Benson C, Ray-Coquard I, Sleijfer S, Litire S, Blay JY, Le Cesne A, Papai Z, Judson I, Schffski P, Chawla S, Gil T, Piperno-Neumann S, Marraud S, Dewji MR, van der Graaf WT. Outcome of uterine sarcoma patients treate

14、d with pazopanib: Aretrospective analysis based on two European Organisation for Research andTreatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) clinicaltrials 62043 and 62072. Gynecol Oncol. Jul;142(1):89-94. doi: 10.1016/j.ygyno.03.024. Epub Apr 29. PubMed PMID: 27012429.平滑肌肉瘤專題

15、知識講座第20頁pazopanib配合局部熱療對胸壁LMS治療患者：女性49歲前期治療：（1）阿霉素+環磷酰胺，三周期（2）多西他賽+吉西他濱，兩周期（3）以上兩種方案治療后疾病進展，進而選取pazopanib（降低腫瘤血供）+局部熱療（增加腫瘤氧耗）結果：兩月后胸部CT提醒胸壁LMS縮小，但胸壁皮膚出現10*10cm缺損，肺部轉移增多。（5）pazopanib+局部熱療使用前 pazopanib+局部熱療使用兩月后（5）Lee SY, Lee NR. Positive response of a primary leiomyosarcoma of the breastfollowing sa

16、lvage hyperthermia and pazopanib. Korean J Intern Med. Apr 15.doi: 10.3904/kjim.242. Epub ahead of print PubMed PMID: 27079325.平滑肌肉瘤專題知識講座第21頁時間：.05.11人數：共43名STS患者，其中9名LMS治療：800mg/天，口服，直至病情進展結果：9名LMS中，1人個別恢復（PR），6人病情穩定（SD），2人病情進展（PD）（4）KwaiHanYoo elt關于pazopanib對轉移性STS單藥療效（4）Yoo KH, Kim HS, Lee SJ, Park SH, Kim SJ, Kim SH, La Choi Y, Shin KH, Cho YJ,Lee J, Rha SY. Efficacy of pazopanib monotherapy in patients who had been heavilypr