1、單基因高血壓頑固性高血壓繼發性高血壓單基因高血壓Secondary hypertension includes the monogenic forms of hypertension and other diseases that lead to hypertension, such as chronic kidney disease and renal artery stenosis. 估計單基因高血壓占高血壓的10% ；頑固性高血壓20% -25% 是原醛，其中基因突變至少占5%; 嗜鉻細胞瘤占高血壓的0.1% -1% 13,14; 其中35%是基因突變所致。significant ren

2、al artery stenosis is found in 16% of hypertensive patients undergoing cardiac catheterization15; and 42% of hypertensive patients have some evidence of chronic kidney disease.16309 例16-30歲（平均24.05.2歲）青年難治性高血壓住院（2002-2008年）患者病因分析 青年頑固性高血壓有40%能找到原因，解除病因，免得終生服藥。 比率 原發性高血壓 185例 59.9% 繼發性高血壓占 124例 40.1%

3、 腎動脈性高血壓 88例 28.5% 主動脈縮窄 13例 4.2% 原醛 9例 2.9% 腎實質高血壓 5例 1.6% Liddle 綜合征 3例 1.0% 其他原因 3例 1.0% 未分類 3例 1.0% 其他原因：1例白大衣高血壓，1例柯興氏，1例腎素瘤 吳燕，惠汝太等，未發表資料，2010 高血壓危害The high prevalence of hypertension (27% of the adult population) and the high attributable cardiovascular risk (2010年全球死亡5280萬，1/4與高血壓有關 presents

4、 a clear justification for genomic studies, where unraveling the genetic architecture of the trait can lead to new treatments and new disease models resulting in a major beneficial impact on public health. 腎臟與腎上腺 腎上腺皮質、髓質已經報告的繼發性高血壓多與腎臟、腎上腺有關與鹽代謝有關的致病基因25個分泌鹽皮質類固醇醛固酮分泌糖皮質類固醇腎上腺性激素腎上腺髓質嗜鉻細胞分泌腎上腺素和去甲腎

5、上腺素，兒茶酚胺激素。 繼發性高血壓發病年齡 血漿腎素活性醛固酮K遺傳方式致病基因糖皮質激素可以抑制的醛固酮增多癥（GRA）2030 常染色體顯性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治療：地塞米松Liddle氏綜合征30 常染色體顯性SCNN1B,SCNN1G 治療：阿米洛利氨苯蝶啶AME-擬鹽皮質類固醇增多癥兒童或成人 常染色體陰性11HSD-2，甘草。治療：螺內酯，補鉀、限鈉，激素糾低鉀鹽皮質激素受體突變 20或30 常染色體顯性MR，6%妊娠高血壓，螺內酯加重高血壓，終止妊娠Gordon 綜合征，家族性高鉀性高血壓或型假性低醛固酮20或30，高血鉀、高血氯、低腎素性高血壓 /-常染色體

6、顯性WNK1、WNK4 噻嗪類利尿劑非常有效先天性腎上腺皮質增生兒童或青春期 /-/-常染色體陰性CYP11B1CYP17 臨床表型：皮質-臨床+生化+影像，基因診斷線索7/37 病因治療：Liddle 氏綜合征汪一波, 惠汝太等 Clinical Endocrinology 2007患者22歲，男性，13歲查體發現高血壓，2006年來阜外醫院就診, 血壓: 160/120mmHg，四個降壓藥無效?；? 血鉀：3.05mEq/L, 24小時尿鉀：37mmol（高醛固酮時，血鉀30mEq）雙腎上腺增強CT：正常；雙腎超聲、CT掃描：無異常；PRA：立位 0.03ngAI/ml/小時， 血醛固酮

7、：78.5 pg/ml（參考63.0239.6pg/ml）24小時尿醛固酮：0.42ug（參考1.08.0ug）治療反應：安體舒通160mg/天；兩周，血壓血鉀無反應。病因治療：Liddle 氏綜合征臨床特點：少年高血壓（95有繼發原因）降壓藥反應不好低血鉀血尿醛固酮正常安體舒通治療無效。擬診：非原醛低血鉀高血壓： （1） Liddle 氏綜合征：安體舒通無效 X(2) 妊娠加重的高血壓（MR突變）：安體 舒通惡化 X（3）AME（11-HSD-2）：安體舒通有 效，限制鈉入量病因治療：Liddle氏綜合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱/顯性PHA1； 5：Gordo

8、n；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型； 降壓藥作用點。 TALLH: Henle 氏襻厚升支；DCT：遠端集合管；CT：集合管（MR受體）；ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLCKB：氯通道復合因子腎B；NCCT：鈉氯共轉運體。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱/顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型； 降壓藥作用點移碼突變, 在585位引入一個新的終止密碼子， 導致PY模體（PY motif）缺失65個氨基酸汪一波惠汝太等 Clin Endocrin

9、ol 2007病因治療：鈉通道阻滯劑：氨苯蝶啶，兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg，血鉀達 4.0mEq/L以上。 阿米洛利：5mg-10mg qd 維持病因治療：鈉通道阻滯劑60個致高血壓基因Liddle 站頑固性高血壓的0.3%嗜鉻細胞瘤-頑固性高血壓，陣發性高血壓患病率發病率：1/30萬個出生且活著的嬰兒，2-6/100萬人/年；患病率：高血壓患者當中，0.1%-0.6%（1%） 中國有35萬-350萬嗜鉻細胞瘤患者（0.1%-1%的所有高血壓患者） this probably accounts for only 50% of persons harboring PHEO

10、, when it is considered that about half the patients with PHEO have only paroxysmal hypertension or are normotensive 尸體解剖:患病率高預后嗜鉻細胞瘤：早期。正確診斷，手術治療，90%可以治愈。如果不治療, 兒茶酚胺過多誘發的惡性高血壓，心衰，心肌梗死，腦中風，室性心律失常或轉移-而致命！Medical prognosis in pheochromocytoma is related to the number of metastases and their locations.

11、 If metastases are found only in bones, the prognosis is much more favourable. If dissemination to the liver, lungs, or other organs is also present, then the chance of cure is minimal, and more than 50% of patients die within 5 years of diagnosis 3.基因突變副神經節瘤PGL 患病率：美國估計在1:6500與1:2500(4). 尸體解剖發現(1:2

12、000）提示，很多腫瘤，生前沒有做出明確診斷(5). 發病率;2-10/100萬人/年 (6). 高血壓患者當中, sPGL/PCCs 0.10.6%, 腎上腺意外瘤中 大約5% (7).4 ）Chen H, Sippel RS, ODorisio MS, Vinik AI, Lloyd RV & Pacak K. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocyto

13、ma, paraganglioma, and medullary thyroid cancer. Pancreas 2010 39 775783. (doi:10.1097/MPA.0b013e3181ebb4f0)5） McNeil AR, Blok BH, Koelmeyer TD, Burke MP & Hilton JM. Phaeochromocytomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Australian and New Zealand Journal of Medi

14、cine 2000 30 648652. 6 ）Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA & Lie JT. Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clinic Proceedings 1983 58 802804.7） Lenders JW, Eisenhofer G,MannelliM&Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet 2005 366 665675診斷1）臨床懷疑2) 生化診斷3) 解剖定位

15、，4）功能顯像5）基因診斷：胚系，體細胞突變一，臨床診斷線索嗜鉻細胞瘤臨床表現：高度異質性，多數表現不特異，類似其他臨床情況。最常見：頭疼，高血壓，心動過速，出汗，蒼白，焦慮，驚恐發作6.嗜鉻細胞瘤三聯征：心悸, 頭疼, 大汗，特異性90%多。7. 陣發性高血壓：常見,持續高血壓，血壓正常，突然出現陣發性高血壓。 伴有其他陣發癥狀(持續34倍), 擬診；進一步做影 像檢查 如果邊緣性升高：是交感興奮所致的假陽性，申請可樂寧抑制試驗 1, 7.NMN（變去甲）MN對照（g/24h）人數324324平均值標準差294267152114最小值41最大值1374715患者（g/24h）人數77平均值標

16、準差4376259114261956最小值225549最大值91135934NMN（變去甲）MN對照（g/24h）人數324324平均值標準差294267152114最小值41最大值1374715患者（g/24h）患者人數77平均值標準差4376259114261956最小值225549最大值91135934阜外經驗：變腎上腺素、變去甲腎上腺素診斷，避免嗜鉻細胞瘤漏診、誤診（2005.12 2009.2）8/58三，解剖顯像 CT，MRI河南病例CT：腹主動脈右側（右腎下極以下水平）占位 參考值血NE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml尿NE 1212 ug/24h 15-18ug

17、/24h尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/249/58左側惡性嗜鉻細胞瘤(CT)Abdominal computed tomography (CT) revealed a heterogeneous left adrenal mass 6 cm in diameter, accompanied by hemorrhaging (Figure 1).表型：必須明確臨床診斷：嗜鉻細胞瘤1.嗜鉻細胞瘤分泌37種升壓物質；2.Meta-NE，Meta-E：基本上不受藥物影響，發作與否均高3.24小時尿兒茶酚胺, 尿VMA淘汰4.定位：131碘-間碘芐胍，18-F-多巴胺-PET，奧區肽

18、-PET5.激發試驗，抑制試驗一般不再做了。檢查順序：先生化：功能確定；再影像：定位CT（B超，MRI）123I/131I-MIBG下腔靜脈插管分段抽血測定血漿CA水平正電子發射示蹤X線體層掃描（PET）6/58 盡管在50多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產物“變腎上腺素與變去甲腎上腺素”在腫瘤細胞內生成后釋入循環中的，但人們一直認為由循環中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細胞瘤細胞釋放)轉化而來。因此，對這些代謝產物在嗜鉻細胞瘤的診斷中的重要價值沒有引起足夠的重視Endocr Patho.2003.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2002, 970:29-40。嗜鉻

19、細胞瘤：生化診斷的誤區嗜鉻細胞瘤：陣發性高血壓 150VHL生殖突變。These mutations are missense, 缺失,無意,或frameshift mutations and are distributed throughout the coding sequence 57,58. Although genetic testing studies have been able to identify mutations in virtually every VHL-affected family, diagnosis is still challenging in up to

20、 20% of affected kindreds in which a de novomutation occurs 58,59. VHL-相關的嗜鉻細胞瘤主要分泌去甲腎上腺素（由于苯乙胺N-甲基轉移酶PNMT），患者血漿與尿僅僅變去甲腎上腺水平增高49. 嗜鉻細胞瘤多為2側性，一般預后良好51,52.基因型與表型關聯研究VHL-1型家族常攜帶VHL缺失 或無義突變；而發生嗜鉻細胞瘤的VHL-2型家族幾乎都是VHL錯義突變（missense）57,58,60. 預防性手術切除The American Thyroid Association (ATA) 按基因突變進行危險分層(A to D)

21、； 臨床推薦無癥狀的惡性基因突變攜帶者，預防性甲狀腺手術（要考慮突變導致的危險的水平depend on the attributed risk level 67危險分層，幫助決定是否預防性手術修訂版的ATA （美國甲狀腺協會）指南建議將D級（A,B,C,D惡性程度分級）突變更新為“最高?！?highest risk)級別，將C級突變更新為“高?！?high risk)級別，將A及B級突變合并更新為“中危”(moderate risk)。最高危：MEN2B及M918T密碼子突變患者，高危：C634密碼子突變患者，中危：除M918T及C634密碼子突變以外的其他RET基因突 變患者。ATA （美國

22、甲狀腺協會）推薦嗜鉻細胞瘤監測(血漿或24小時尿變腎上腺素fractionated metanephrines) ；RET突變攜帶者合并MEN 2B ； RET密碼子634 與630突變，從8歲開始監測；其他MEN 2ARET突變者，從20歲開始篩查。RET突變僅僅表現家族性髓樣甲狀腺癌，從20歲開始，定期監測。 67美國臨床癌癥學會（ASCO）美國臨床癌癥學會（ASCO）：all patients with a risk of at least 10% of carrying a genetic mutation should be offered genetic testing 149. 在臨床實際情況下，所有遺傳性副神經節瘤/嗜鉻細胞瘤綜合征患者均應考慮基因檢查，因為至少35%攜帶生殖突變；特別是多發，復發以早發患者(年齡 150VHL生殖突變。VHL基因突變類型：錯義, 缺失,無義, 或移碼突變，分布在整個編碼區 57,58。 即使VHL受累家族，診斷仍然存在挑戰性，因為大約20%受累家族是新的突變（de novo，沒有家族史） 58,59錯義突變：編碼某種氨基酸的密碼子經堿基替換以后,變成編碼另一種氨基酸的密碼子,從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發生改變。無義突變（提早