1、特發性肺動脈高壓診療指南概述特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）指一類無明確原因、以肺血管阻力進行性升高為主要特征的惡性肺血管疾病，不伴隨任何可能導致該種情況的基礎疾病，患者往往合并不同程度右心功能衰竭甚至死亡。病因和流行病學IPAH病因尚未闡明。遺傳學研究已發現9個與PAH相關的致病基因（分別為BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1和KCNK3），可解釋2050遺傳性散發型IPAH患者的病因。歐美注冊登記研究結果表明，成年人群中IPAH的患病率估計不低于5.9/10

2、00 000人口，平均診斷年齡為5065歲。2010年法國研究表明，新發IPAH、遺傳性及阿米雷司相關肺動脈高壓患者的1年和3年生存率分別為89和55。我國缺乏IPAH流行病學數據，患者以中青年女性為主，平均診斷年齡約為36歲，2011年我國研究表明，IPAH的1年和3年生存率分別為92.1和75.1，基本達到西方發達國家水平。臨床表現IPAH的臨床表現與其他類型的肺動脈高壓相似，癥狀和體征缺乏特異性。最常見的癥狀是活動后氣短，其他癥狀包括乏力、頭暈、胸痛、胸悶、心悸、黑矇、暈厥等，一旦出現暈厥或眩暈，提示患者心搏量可能已明顯下降。由于癥狀、體征不典型，絕大多數患者就診時間明顯延誤，至少1/5

3、患者從癥狀出現至確診時間超過2年；超過半數的IPAH患者確診時WHO功能為級。IPAH的體征與肺動脈壓力升高及右心衰竭有關：肺動脈壓力升高可出現肺動脈瓣第二心音亢進，三尖瓣關閉不全引起三尖瓣區收縮期雜音；右心衰竭體征包括頸靜脈充盈或怒張、肝臟腫大、下肢水腫、多漿膜腔積液、黃疸和發紺等。輔助檢查1.血液學檢查 主要用于肺高血壓病因篩查及判定器官損害情況。建議常規完善血常規、生化全項、甲狀腺功能、風濕免疫抗體、肝炎及艾滋病毒抗體、同型半胱氨酸等檢查。推薦在基線評估和后續隨訪過程中均進行B型利鈉肽（BNP）或氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)的檢測，用于評估病情并指導治療。2.心電圖 典型

4、表現為電軸右偏、右心房擴大和右心室肥厚征象，可提供診斷和預后判斷的重要信息，但不能作為診斷或排除IPAH的依據。3.胸部X線片或者胸部CT 胸部X線片常見征象有肺動脈段凸出及右下肺動脈擴張，伴外周肺血管稀疏（肺野透過度增加），右心房、右心室擴大。同時還可以排除原發性肺部疾病或者心內分流性畸形。胸部CT可以明確有無肺間質病變及其程度，CT肺動脈造影是診斷肺血管畸形（肺動靜脈瘺、肺動脈瘤、肺動脈夾層）和肺動/靜脈阻塞性疾病（急性肺栓塞、CTEPH、大動脈炎、肺動脈腫瘤、纖維縱隔炎、肺靜脈狹窄等）的關鍵技術手段之一。4.超聲心動圖 是臨床上最常用的肺高血壓篩查診斷及病情評價方法。能夠估算肺動脈收縮壓

5、以及評價右心大小和功能。另外，超聲心動圖還可除外心內分流、左心疾病等。5.呼吸功能 有助于發現潛在的肺實質或氣道疾病。IPAH呼吸功能通常有輕至中度外周小氣道功能障礙，大部分患者彌散功能輕、中度下降。6.肺通氣/灌注顯像 是篩查慢性血栓栓塞性肺高血壓的重要診斷手段，敏感度比CT肺動脈造影更高。7.右心導管檢查 不僅是確診肺動脈高壓的金標準，也是進行鑒別診斷、評估病情和治療效果的重要手段。目前推薦使用帶有球囊的漂浮導管來完成右心導管檢查，疑診IPAH時應同時完成急性血管擴張試驗檢查。8.肺動脈造影 是評價肺血管形態及血流分布的重要手段，可結合CT肺動脈造影、肺通氣灌注顯像等影像技術對肺血管畸形或

6、肺動脈/靜脈狹窄性疾病進行診斷。診斷因為肺動脈高壓診斷的復雜性，建議臨床醫師接診可疑肺高血壓患者后及時轉診到肺血管疾病專科進行診斷評價。對疑診PAH的患者，應考慮相關疾病和（或）危險因素導致的可能，應遵循標準的肺高血壓診療流程進行評價，仔細查找有無家族史、先天性心臟病、結締組織病、HIV感染、門脈高壓、與肺動脈高壓有關的藥物服用史和毒物接觸史等，只有排除所有已知因素后方可考慮IPAH的可能。 IPAH必須符合肺動脈高壓的血流動力學診斷標準，即右心導管測量肺動脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）25mmHg，同時肺小動脈楔壓（pulmonary ar

7、tery wedge pressure，PAWP）15mmHg及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）3Wood單位。鑒別診斷出現活動耐量減低和外周水腫時需要與左心衰、心包疾病、肝臟疾病及腔靜脈病變進行鑒別診斷。此外，還需與其他可能導致肺高血壓的疾病進行鑒別，包括肝臟疾病、結締組織病、先天性分流性心臟病、肺血管疾病、感染性疾病、血液性疾病、左心疾病、肺部疾病及慢性血栓栓塞性肺高血壓等。圖54-1為肺高壓診療流程圖。治療IPAH是一種進展性疾病。主要治療的目的在于改善右心功能，提高患者生活質量和改善預后。IPAH治療主要分為一般治療、靶向藥物治療和手術治

8、療3個方面。1.一般治療 包括教導患者嚴格避孕、適度運動和康復訓練、預防感染、心理社會支持、避免前往高海拔地區等；對不合并抗凝禁忌證的IPAH患者建議抗凝治療，合并右心功能衰竭和液體潴留患者給予利尿劑，外周血氧飽和度低于91時氧療，心排血量降低或合并心室率偏快的房顫時給予地高辛等。2.鈣通道阻滯劑 只有急性肺血管擴張試驗陽性的IPAH患者才能應用大劑量鈣通道阻滯劑治療。由于僅有不到10的IPAH患者對鈣通道阻滯劑敏感，因此強烈建議對沒有進行急性肺血管擴張試驗或者試驗結果陰性的患者禁忌應用鈣通道阻滯劑。陽性患者如果心率偏快首選地爾硫zaozi003，心率偏慢則首選硝苯地平或氨氯地平。治療此類IP

9、AH患者所需靶劑量往往較大：硝苯地平120240mg/d，地爾硫zaozi003240720mg/d，氨氯地平20mg/d。開始應用從小劑量開始，逐漸遞增劑量，爭取數周內增加到最大耐受劑量，然后維持應用。應用1年時，還應再次進行急性肺血管擴張試驗，只有長期陽性的患者才能繼續應用。3.肺動脈高壓靶向藥物（1）內皮素受體拮抗劑：通過阻斷內皮素-內皮素受體信號通路發揮治療肺動脈高壓的作用。目前我國有波生坦、安立生坦和馬昔騰坦上市。需注意，由于內皮素受體拮抗劑有潛在致畸作用，服用此類藥物需嚴格避孕。（2）5型磷酸二酯酶抑制劑：通過抑制環磷酸鳥苷（cGMP）的降解從而發揮肺血管舒張作用。目前我國有西地那

10、非、他達拉非和伐地那非3種藥物上市。盡管我國暫未將肺動脈高壓作為使用此類藥物的適應證，但由于這些藥物療效可靠、價格便宜，已成為我國肺動脈高壓的一線治療藥物。此類藥物應避免與硝酸酯類和鳥苷酸環化酶激動劑等藥物合用，以免引起嚴重低血壓。（3）前列環素類藥物：前列環素是目前最強力的內源性血小板聚集抑制劑，具有細胞保護和抗增殖作用。此類藥物包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾及貝前列素等，這些藥物盡管藥物代謝動力學特征不同，但藥物效應動力學作用相似。依前列醇及曲前列尼爾是WHO心功能級或級患者的一線治療藥物，伊洛前列素不僅是急性肺血管擴張試驗藥物，也可用于肺高血壓危象的搶救。（4）鳥苷酸環化酶激動劑：

11、利奧西呱是一種新型的可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，可單獨或與NO協同提高血漿中cGMP水平。利奧西呱是目前唯一具備PAH和CTEPH適應證的靶向藥物。（5）選擇性前列環素IP受體激動劑：司來帕格是一種口服選擇性前列環素IP受體激動劑，即將在我國上市。其不良反應主要為頭痛和消化系統癥狀。4.靶向藥物聯合治療 盡管近年來靶向藥物治療取得巨大進展，但IPAH患者長期預后仍不理想，理論上聯合治療較單藥治療療效更好。IPAH靶向藥物聯合治療有序貫聯合治療和起始聯合治療兩種策略，均可顯著減少臨床惡化事件發生。建議使用簡化的危險分層量表對IPAH進行危險分層（表54-1），根據分層結果制定相應治療策略（圖54-

12、2）。表54-1 成人PAH患者危險分層低風險中等風險高風險WHO功能分級，6分鐘步行距離（米）440165440165NT-proBNP（pg/ml）30030014001400RAP（mmHg）881414CIL/（minm2）2.52.02.42.0SvO2（）6560-6560至少3種低風險指標且沒有高風險指標介于低風險和高風險之間至少2個風險指標，包括CI和SvO25.手術治療 （1）球囊擴張房間隔造口術：通過右向左分流降低右心房壓力，增加左心室前負荷和心輸出量。盡管右向左分流可能降低動脈氧飽和度，但心輸出量增加可改善體循環氧氣運輸，并降低交感神經過度興奮。在有經驗的中心，球囊擴張房

13、間隔造口術可作為重癥肺動脈高壓姑息性治療手段或肺移植前的過渡性治療措施。（2）肺或心肺聯合移植：經充分的內科藥物治療（至少使用過包括靜脈或皮下前列環素類藥物在內的聯合治療），仍合并嚴重血流動力學受損、運動耐量顯著降低和明顯右心衰竭征象的IPAH患者可考慮行肺移植或心肺聯合移植。IPAH患者肺移植術后3個月的病死率（23）顯著高于因慢性阻塞性肺疾病或囊性纖維化（均為9）行肺移植治療的患者。診療流程（圖54-1，圖54-2）特發性PVOD/PCH遺傳性PAHIPAH遺傳性PVOD/PCH門靜脈高壓HIV藥物/毒物相關是是先天性心臟病結締組織疾病第五大類肺高壓考慮其他可能 診斷肺動脈高壓，進一步檢查

14、明確病因右心導管顯示mPAP25mmHg, PAWP15mmHg, PVR3Wood單位CTEPH可能，進一步診治轉診至肺高壓中心診治V/Q顯像顯示灌注缺損轉診至肺高壓中心診治治療原發疾病否存在嚴重肺高壓和右心衰竭是不存在嚴重肺高壓和右心衰竭是確診第二或第三大類肺高壓根據相應檢查考慮第二或第三大類肺高壓考慮其他疾病并隨訪高/中度可能低度可能超聲心動圖篩查提示肺高壓可能病史、癥狀、體征懷疑肺高壓否否血吸蟲病圖54-1 肺高壓診療流程圖中英文簡寫：V/Q顯像.通氣灌注顯像；CTEPH.慢性血栓栓塞性肺高血壓；CTPA.CT肺動脈造影；mPAP.肺動脈平均壓；PAWP.肺小動脈楔壓；PVR.肺血管阻

15、力；PAH.肺動脈高壓；HIV.人類免疫缺陷病毒；PVOD/PCH.肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤圖54-2 PAH治療流程圖整體管理已接受最大強度藥物治療考慮肺或心肺移植中危 高危中危 高危3-6個月隨訪強化治療（二聯或三聯）評估肺或心肺移植3-6個月隨訪低危繼續規律隨訪已治療患者初始口服聯合治療初始聯合治療（包括靜脈或者皮下前列環素）口服單藥治療高危中危低危陰性急性肺血管擴張試驗僅IPAH、遺傳性或藥物性PAH陽性鈣通道阻滯劑支持治療初治患者在專業中心診斷PAH參考文獻1 McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P, et al. Pulmonary art

16、erial hypertension: epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(Suppl):D51-D59.2 Zhang R, Dai LZ, Xie WP, et al. Survival of Chinese patients with pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Chest, 2011,140:301-309.3 Gali N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the