1、彌漫大B細胞淋巴瘤一線治療新標準2019中華醫學會惡性淋巴瘤CME彌漫大B細胞淋巴瘤典型免疫表型：CD20+,CD45+,CD3-分子遺傳學檢測抗原受體重排;bcl-2,bcl-1,c-myc重排建議進行IPI/aaIPI評分以制定治療方案國際預后指數 IPI 年齡調整國際預后指數 aaIPI所有患者：年齡60 LDH正常值 PS 24 或期 結外累及1個部位 IPI評分： 低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-560患者： 或期 LDH 正常值 PS 24 aaIPI評分: 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3IPIInternational Prognostic Index

2、 aaIPIAge-Adjusted International Prognostic IndexCHOP-DLBCL曾經的一線標準方案總生存率比較 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年 患者 死亡 3年生存預測CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率 (%)NCCN關于DLBCL指南的進展（2019）I，II期： 非

3、大包塊 不良危險因素：CHOP 6+局部RT 無不良危險因素： CHOP 3-4+局部RT 大包塊 CHOP 6-8+局部RTIII、IV期： 低/低中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗（60) 高/高中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗（60)GELA試驗NCCN關于DLBCL指南的進展（2019/2019）I，II期： 非大包塊 不良危險因素：CHOP 6-8R局部RT 無不良危險因素： CHOP 3-4R局部RT 大包塊 CHOP 6-8R+局部RTIII、IV期： 低/低中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗（60) CHOP 6-8利妥昔單抗（60) 高/高中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗

4、（60) CHOP 6-8利妥昔單抗（60)MInT試驗NCCN關于DLBCL指南的進展（2019）I，II期： 非大包塊 不良危險因素：CHOP 6-8+R局部RT CHOP+Rx3+局部RT 無不良危險因素： CHOP+Rx3+局部RT CHOP+Rx6-8 大包塊 CHOP 6-8+R+局部RTIII、IV期： 低/低中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗 高/高中危：CHOP 6-8+利妥昔單抗NCCN指南變化趨勢越來越強調利妥昔單抗的地位I,II期 6xCHOP (03年) 6-8CHOPR (04/05年) 6-8CHOP+R (06年) III,IV期 6-8xCHOP+R(60)

5、(03年) 6-8xCHOP+R(60) 6-8CHOPR (60) (04/05年) 6-8CHOP+R (06年) 放療的地位降低彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療年輕 高危年輕低危老年IPI 60 歲 年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 無失敗時間 (TTF)比較90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0月Pfreundschuh et al., Blood 2019, 104: 626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率顯示CHOEP方案優于CHOP020400123

6、4CHOP-21(1975-2019)CHOEP-21(2019-2019)R-CHO(E)P(2019)% 生存月年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進從CHOP-21到CHOEP-216 x CHOP樣化療+ 3040 Gy (Bulk, E)6 x CHOP樣化療+ 利妥昔單抗+ 3040 Gy (Bulk, E)隨機化CD20+ DLBCL1860 歲IPI 0,1II-IV期,I 期大包塊試驗設計 Pfreundschuh M, et al. Blood 2019;104:40a (Abstract 157)試驗設計實驗設計2. 是否CHOEP比CHOP的優越性加了利妥昔單抗后還繼續

7、存在?希望證實 1. CHOP樣化療(CHOP 或 CHOEP)加了利妥昔單抗后是否療效更好？ CHOEP-21 44 % 44 % CHOP-21 48 % 48 % MACOP-B 4 % 4 % PMitCEBO 4 % 4 %Chemo(n=410)美羅華-Chemo(n=413) Pfreundschuh M, et al. Blood 2019;104:40a (Abstract 157)化療方案 平均年齡 47 47 組織分型 (%) DLBCL 87 86 其他 13 14 大包塊 (%) 48 50 B癥狀 (%) 26 24 結外病灶 (%) 35 33Chemo n=41

8、0美羅華-Chemo n=413 Pfreundschuh M, et al. Blood 2019;104:40a (Abstract 157)患者分析CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo(n=350)* (%) 86%*5%3%4%*1%Chemo(n=346)*(%) 68% 15%5%11%*1%* p=0.001* p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood 2019;104:40a (Abstract 157)* 可評估患者治療反應p=0.000105101525303545501020304050607080900月100

9、R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率 (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019;7:379-913年總生存長期生存p 0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無事件生存率 (%)R-CHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019;7:379-913年無事件生存無事件生存證 實-1 1. CHOP樣化療(CHOP 或 CHOEP)加了利妥昔單抗后是否療效更好？ 3年EFS : R-CMEMO:CHEMO=79%

10、:59% 3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%無失敗生存TTF的亞組比較CHOP vs. CHOEPR-CHOP vs. R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p = 0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529證 實-22. 是否

11、CHOEP比CHOP的優越性加了利妥昔單抗后還繼續存在? CHOEP比CHOP的優越性仍然顯示2年TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3% 在加入利妥昔單抗后這種差異變得中和2年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4% Pfreundschuh M, et al. Blood 2019;104:40a (Abstract 157) (%)不良反應利妥昔單抗CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處不增加化療毒性6療程利妥昔單抗CHOP成為新一代標準方案結 論R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001020400

12、1234CHOP-21(1975-2019)CHOEP-21(2019-2019)R-CHO(E)P(2019)% 生存月年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進從CHOP-21到CHOEP-21 0204001234CHOP-21(1975-2019)CHOEP-21(2019-2019)R-CHO(E)P-21(2019)% 生存月 年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進 從CHOEP-21到R-CHOEP/CHOP-21 ?0204001234CHOP-21(1975-2019)CHOEP-21(2019-2019)R-CHO(E)P-21(2019)% 生存月 年輕低危DLBCL的一線治

13、療的方案演進 從CHOEP-21到R-CHOEP-21 X MInT研究0204001234CHOP-21(1975-2019)CHOEP-21(2019-2019)R-CHOP-21(2019)% 生存月 年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進 從CHOEP-21到R-CHOP-21 - MInT研究彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療年輕 高危年輕低危老年IPI 60 歲 年輕高危患者的治療 1. 應用試驗性藥物2. 增加化療密度或強度 聯合 利妥昔單抗 的研究尚在進行中 彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療年輕 高危年輕低危老年IPI 60 歲 隨機CHOP x 8 周期(每3 周) 美羅華 + CHO

14、P x 8周期 (在CHOP療程的第一天使用)美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強的松 40mg/m2 p.o. days 15 侵襲性 NHL ( 85%為DLBCL) IIIV期60-80 歲未接受過治療Coiffier et al. N Engl J Med. 2019;346:235 Feugier et al. JCO 2019 Vol.23;1-10老年患者 LNH98-5試驗CHOP利妥昔單抗治療初治老年DLBCL :試驗設計(

15、歐洲成年淋巴瘤研究組- GELA領導)CR + CRu = 76%CR + CRu = 63% (%)ORR 83%ORR 69%806040200美羅華-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al. N Engl J Med. 2019;346:235 Feugier et al. JCO 2019 Vol.23;1-10老年患者 LNH98-5試驗CHOP利妥昔單抗治療初治老年DLBCL :治療反應58% 45% 年 0 1 2 3 4 559% 47% 62%70%51%57%83%68%0204060801

16、00生存率 (%)Coiffier et al. N Engl J Med. 2019;346:235 Feugier et al. JCO 2019 Vol.23;1-10R- CHOPCHOP總生存（OS）老年患者 - LNH98-5試驗CHOP利妥昔單抗治療初治老年DLBCL : 長期生存年 0 1 2 3 4 551% 29% 35%38%53%57%76%60%02040608010047% 29% (%)無事件生存率Coiffier et al. N Engl J Med. 2019;346:235 Feugier et al. JCO 2019 Vol.23;1-10R- CHO

17、PCHOP老年患者 - LNH98-5試驗CHOP利妥昔單抗治療初治老年DLBCL :長期生存無事件總生存（EFS）根據IPI分組的EFSP = .00085P = .0037低危 (IPI 0-1)012345670.00.20.40.60.81.0 R-CHOP CHOP高危 (IPI 2-3)012345670.00.20.40.61.00.8老年患者 - LNH98-5試驗CHOP利妥昔單抗治療初治老年DLBCL :長期生存 Coiffier et al. NEJM. 2019;346:235 Feugier JCO 2019;23:4117R-CHOPCHOP治療期間進展9.5%22

18、%開展新治療5.5% 4.5%進展后疾病穩定0.5% 1%進展后部分緩解3% 2%復發 20%34%治療期間死亡6% 6%完全緩解后死亡8% 2.5%所有事件 52.5%72% Feugier JCO 2019;23:4117老年患者 - LNH98-5試驗CHOP利妥昔單抗治療初治老年DLBCL : 5年事件發生老年患者 - LNH98-5試驗CHOP利妥昔單抗治療初治老年DLBCL : 安全性 患者 % 3/4度 R-CHOP CHOP發熱 2 5感染 12 20心臟 8 8神經 5 9肺 8 11肝 3 5 Coiffier et al. NEJM. 2019;346:235 Feugier JCO 2019;23:4117122019072000: Interim analysis (ASH 2000)052019: Update of interim analysis (EHA 2019)092019: Analysis at end of study (NEJM 2019)122019: 3-year follow-u