1、一、序言藥物：可以改變或查明機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)，可以用來(lái)預(yù)防診斷和治療疾病的物質(zhì)藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體互相作用及作用機(jī)制的學(xué)科藥動(dòng)學(xué)：研究藥物在機(jī)體的影響所發(fā)生的變化及其規(guī)律藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制新藥研究過程：臨床前研究、臨床研究、上市后調(diào)研二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)離子障：分子型的藥物可自由穿透，而離子型藥物被限制在生物膜的一側(cè)，稱為離子障 意義：首過消除：藥物通過胃腸壁和肝臟時(shí)可被代謝、失活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，以口服途徑給藥最為常見藥物和血漿蛋白結(jié)合后對(duì)藥物的影響：藥理活性暫時(shí)消失，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物與血漿結(jié)合特點(diǎn)：可逆性、非特異性、差異性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性體內(nèi)過程：藥物的吸

2、收、分布、代謝和排泄的總稱，又叫藥物的處置消除：代謝和排泄的總稱，是藥物作用消失的主要原因肝腸循環(huán)：有些藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后通過膽汁排入小腸，在小腸被水解，局部藥物可被再吸收重新進(jìn)入血液循環(huán)的過程，稱為肝腸循環(huán)。肝藥酶：存在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要是C色素P450酶誘導(dǎo)劑(酶促劑)：能使肝藥酶合成增加或活性增強(qiáng)的藥物.如苯巴比妥、利福平酶抑制劑(酶抑劑)：能使肝藥酶合成減少或活性減弱的藥物.如西咪替丁、異煙肼酶促劑意義：使藥物代謝加速，藥效降低，常需增加劑量才能維持療效。一旦停用藥酶誘導(dǎo)劑，可是同服的藥物濃度過高，藥效增強(qiáng)，甚至中毒，是停藥敏化現(xiàn)象的原因之一

3、；還可加速自身代謝，是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一；利用藥酶誘導(dǎo)劑的酶促作用，可誘導(dǎo)新生兒肝藥酶活性，促進(jìn)血中游離膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)膽汁排出，用于預(yù)防新生兒腦核性黃疸一級(jí)與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的差異：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模式等比1000500250等差1000900800發(fā)生條件給藥量小于機(jī)體的消除能力給藥量大于機(jī)體的消能力半衰期恒定，與血藥濃度無(wú)關(guān)不恒定，與血藥濃度有關(guān)時(shí)量曲線曲線直線對(duì)數(shù)時(shí)量曲線直線曲線量效關(guān)系增加藥物的劑量增加藥物的劑量藥物作用時(shí)間呈低比例延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間呈超比例延長(zhǎng)曲線下面積AUC：藥物時(shí)-量曲線下的面積，AUC大小與進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反響進(jìn)入體循環(huán)藥物

4、的相對(duì)量半衰期：指血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間 意義：確定給藥時(shí)間；估計(jì)到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css所需時(shí)間；估計(jì)停藥后藥物體內(nèi)消除所需時(shí)間；按半衰期時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)藥物分類；反映藥物消除快慢程度。表觀分布容積：按血漿藥物濃度C來(lái)計(jì)算進(jìn)入體內(nèi)藥物總量A應(yīng)占有的血漿容積，其計(jì)算式為Vd=A/C，Vd值大說明藥物分布廣泛生物利用度：經(jīng)肝臟首過消除后進(jìn)入體循環(huán)的藥量A占給藥量D的百分率F，F(xiàn)=A/D100%去除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿內(nèi)含藥物被去除三、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)局部作用：藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用吸收作用(全身作用)：藥物吸收入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用直接作用：藥物對(duì)機(jī)體先產(chǎn)生的作

5、用間接作用：藥物直接作用引發(fā)的其他作用變態(tài)反響：機(jī)體接受藥物刺激后產(chǎn)生的病理性免疫反響。特異質(zhì)反響：少數(shù)病人對(duì)某些藥物反響特別敏感，反響性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用根本一致特點(diǎn)：1、反響程度與劑量成正比2、反響性質(zhì)與藥理作用有關(guān),用藥理拮抗劑解救有效3、原因：與遺傳有關(guān)副反響：藥物在治療劑量時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的反響，與選擇性低有關(guān)毒性反響：指藥物劑量過大或蓄積過多時(shí)對(duì)機(jī)體發(fā)生的危害性反響后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度下降至閾濃度以下時(shí)殘存藥理效應(yīng)效能：指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，此時(shí)巳達(dá)最大有效量，假設(shè)再增加劑量，效應(yīng)不再增加。效能常用藥物作用指標(biāo)的最大數(shù)值來(lái)表示強(qiáng)度(效價(jià))：

6、指藥物作用強(qiáng)弱的程度，常用產(chǎn)生一定效應(yīng)通常以50%陽(yáng)性反響為指標(biāo)所需的藥物劑量的大小或一定藥物劑量產(chǎn)生的效應(yīng)強(qiáng)弱來(lái)表示，所需劑量越小或強(qiáng)度越高說明藥物強(qiáng)度高。強(qiáng)度與效價(jià)意義相同，可通用半數(shù)有效量ED50：引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生陽(yáng)性反映的藥物劑量半數(shù)致死量LD50：引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生陰性反映的藥物劑量治療指數(shù)：藥物L(fēng)D50/ED50的比值，表示藥物平安性，指數(shù)大平安性大內(nèi)在活性：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力親和力：藥物與受體結(jié)合的能力意義：兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)那么強(qiáng)度取決于親和力大小受體：細(xì)胞或生物體上的功能蛋白組分，能識(shí)別并結(jié)合相應(yīng)的配體第一信使

7、，通過中介信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反響或藥理效應(yīng)。受體的特性：飽和性、可逆性、特異性、靈敏性、多樣性沖動(dòng)藥、拮抗藥、局部沖動(dòng)藥的區(qū)別：沖動(dòng)藥：指既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物，與受體結(jié)合能產(chǎn)生該受體興奮的效應(yīng)。拮抗藥：指有較強(qiáng)的親和力，無(wú)內(nèi)在活性的藥物，與受體結(jié)合不能產(chǎn)生該受體興奮的效應(yīng)，而是拮抗該受體沖動(dòng)藥興奮該受體的作用。局部沖動(dòng)藥：具沖動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性，親和力較強(qiáng)，內(nèi)在活性弱，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生較弱的沖動(dòng)效應(yīng)，假設(shè)與低濃度的沖動(dòng)藥合用的時(shí)發(fā)揮沖動(dòng)效應(yīng)，假設(shè)與高濃度沖動(dòng)劑合用時(shí)表現(xiàn)為拮抗作用，但增加沖動(dòng)劑濃度仍然可到達(dá)最大效應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑：可與沖動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)與同一受體可

8、逆性結(jié)合，但無(wú)內(nèi)在活性，可使沖動(dòng)劑作用強(qiáng)度下降，量效曲線右移，但對(duì)其效能無(wú)影響非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑：與受體不可逆或難逆性牢固結(jié)合，可使沖動(dòng)劑效能和強(qiáng)度均降低，量效曲線下移。二類拮抗劑比擬：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 與受體結(jié)合特點(diǎn) 離子鍵、氫鍵、疏水鍵、范德華引力結(jié)合，不牢固,可逆, 與沖動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)共價(jià)鍵與受體結(jié)合，牢固, 不(難)逆，不與沖動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)對(duì)沖動(dòng)劑Emax影響 無(wú)影響，增加沖動(dòng)劑劑量仍然可達(dá)單用沖動(dòng)劑時(shí)的Emax 降低，增加沖動(dòng)劑劑量不可達(dá)單用沖動(dòng)劑時(shí)的Emax 對(duì)沖動(dòng)劑強(qiáng)度影響 降低 降低 對(duì)沖動(dòng)劑量-效圖象影響 平行右移 右下移 儲(chǔ)藏受體：當(dāng)產(chǎn)生Emax時(shí)，尚未被結(jié)合的受體稱儲(chǔ)藏受體

9、受體調(diào)節(jié)方式：向上調(diào)節(jié)(上增性調(diào)節(jié))：長(zhǎng)期使用拮抗劑或受體周圍生物活性物質(zhì)濃度低，使受體的數(shù)量增加向下調(diào)節(jié)(衰減性調(diào)節(jié))：長(zhǎng)期使用沖動(dòng)劑或受體周圍生物活性物質(zhì)濃度高，使受體的數(shù)量減少第二信使包括：環(huán)磷酸腺苷cAMP)、環(huán)磷酸鳥苷cGMP、肌醇磷脂、鈣離子G-蛋白習(xí)慣性：長(zhǎng)期用藥后，機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的精神上的依賴與需求，停藥后有主觀不適，但無(wú)客觀戒斷病癥，未對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性。成癮性：長(zhǎng)期用藥后，機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的生理上的依賴與需求，停藥后有主觀不適和客觀戒斷病癥，對(duì)藥物產(chǎn)生了耐受性。耐藥性：長(zhǎng)期反復(fù)使用某種藥物后，病原體對(duì)藥物的敏感性下降耐受性：長(zhǎng)期反復(fù)使用某種藥物后，人體對(duì)藥物的敏感性下降五、傳出

10、神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論受體的興奮效應(yīng)：M受體興奮，抑制ACh釋放(負(fù)反響)N受體興奮，促進(jìn)ACh釋放(正反響)M受體興奮的效應(yīng)1、心臟抑制：四負(fù)2、腺體：分泌增加。汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。3、眼：瞳孔縮小、眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣。4、內(nèi)臟平滑肌收縮，括約肌 松弛。N1受體興奮(分布于神經(jīng)節(jié)的受體)：植物神經(jīng)節(jié)興奮N2受體興奮(分布于骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭)：骨骼肌收縮a1受體沖動(dòng)：1、皮膚、粘膜血管，腹腔內(nèi)臟血管收縮。2、胃腸平滑肌松弛，括約肌 收縮3、瞳孔開大肌收縮，擴(kuò)瞳4、肝糖原分解增加b1受體沖動(dòng)時(shí)1、心臟興奮：心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，自律性增加，心率加快，心輸出量增加。2、腎素分泌增加3、脂

11、肪分解增加4、胃腸平滑肌松弛b2受體沖動(dòng)時(shí)：1、支氣管平滑肌松弛2、骨骼肌、冠狀血管擴(kuò)張。3、糖原分解增加。4、胃、腸平滑肌松弛b3受體沖動(dòng)時(shí)：脂肪分解增加乙酰膽堿Ach 合成酶：膽堿乙酰化酶、乙酰輔酶A 水解酶：乙酰膽堿酯酶去甲腎上腺素NA/NE 合成酶：酪氨酸羥化酶、多巴脫羧酶 水解酶：攝取-1、攝取-2胞裂外排：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，神經(jīng)末梢去極化，細(xì)胞膜鈣通道開放，鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢，促使囊泡與突觸前膜融合，形成裂孔，通過裂孔將遞質(zhì)及內(nèi)容物排至突觸間隙。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的根本作用：1.直接作用于受體：沖動(dòng)藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相

12、似。阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生效應(yīng)，并阻礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而 產(chǎn)生遞質(zhì)相反的效應(yīng)。2.影響遞質(zhì)：影響遞質(zhì)的生物合成、釋放、再攝取和貯存、轉(zhuǎn)化六、膽堿受體沖動(dòng)藥毛果蕓香堿作用：1、對(duì)眼睛的作用：縮瞳降低眼內(nèi)壓(房水流出增加) 調(diào)節(jié)痙攣2、對(duì)腺體作用：增加汗腺、唾液腺的分泌。應(yīng)用：1、青光眼首選 閉角型青光眼 開角型或單純性青光眼早期有效 2、虹膜炎 縮瞳與擴(kuò)瞳藥配合使用3、口腔枯燥使用注意：滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。七、抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥AchE多存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，尤其動(dòng)眼神經(jīng)突觸后膜膽堿能危象：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，

13、造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無(wú)力。新斯的明作用：興奮骨骼肌興奮胃腸、膀胱平滑肌對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥的作用減慢心室頻率臨床應(yīng)用：重癥肌無(wú)力術(shù)后腹脹氣和尿潴留陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速對(duì)抗過量時(shí)的毒性反響(筒箭毒堿和阿托品)毒扁豆堿特點(diǎn)：主要用于治療青光眼，但不作首選藥。作用快、強(qiáng)、持久，可維持12天。局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。本品為叔胺類化合物，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反響嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。毒扁豆堿與毛果蕓香堿治

14、療青光眼的區(qū)別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用縮瞳 減低眼內(nèi)壓 調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔脵C(jī)制瞳孔括約肌 睫狀肌M-R(直接作用)抑制AchE活性(間接作用)用途青光眼首選不首選毒扁豆堿較毛果蕓香堿作用持久、快、強(qiáng)，長(zhǎng)期使用患者不易接受，臨床先用毒扁豆堿數(shù)次后改用毛果蕓香堿維持有機(jī)磷酸脂類的中毒機(jī)制及解救中毒機(jī)制：有機(jī)磷酸酯類分子中磷原子與膽堿酯酶絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵牢固結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶，使AchE 失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起一系列中毒病癥，如不及時(shí)搶救,酶發(fā)生“老化.生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化AchE。解救原那么：(1)消除毒物：清洗皮膚、洗胃、導(dǎo)瀉 注意：清洗皮膚忌用熱水；敵

15、百蟲中毒忌用堿性液洗胃；對(duì)硫磷中毒忌用高錳酸鉀洗胃(2)解毒藥物：阿托品 解磷定阿托品作用：阻斷M-受體，迅速解除M樣病癥，大劑量阻斷N1受體，對(duì)抗局部中樞中毒病癥。原那么：及早、足量、反復(fù)注射阿托品，直至阿托品化。輕癥單用阿托品，中重度中毒應(yīng)與膽堿酯酶復(fù)活藥合用。缺點(diǎn)：不能阻斷N2受體，無(wú)法對(duì)抗骨骼肌顫抖和復(fù)活膽堿酯酶碘解磷定作用：與磷酰化ChE結(jié)合，生成磷酰化解磷定，同時(shí)使AchE游離出來(lái)，恢復(fù)水解Ach的活性。與游離的有機(jī)磷結(jié)合形成磷酰化解磷定特點(diǎn)：對(duì)骨骼肌顫抖的作用最明顯，對(duì)植物神經(jīng)功能的恢復(fù)較差。只能促進(jìn)膽堿酯酶復(fù)活，不能直接對(duì)抗乙酰膽堿的作用。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒病癥有一定 的改善

16、作用。大劑量反而抑制膽堿酯酶的活性。療效差異：對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷等療效較好；對(duì)敵百蟲、敵敵畏療效稍差；對(duì)樂果無(wú)效，且易引起苯中毒(3)對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液，用升壓藥及抗驚厥藥解毒藥應(yīng)用原那么：聯(lián)合用藥；盡早用藥；足量用藥；重復(fù)用藥八、膽堿受體阻斷藥()M膽堿受體阻滯藥阿托品藥理作用：和M受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ACh或M受體沖動(dòng)藥的作用，大劑量對(duì)N1受體也有阻斷作用。 臨床應(yīng)用：抑制腺體分泌：唾液、汗 呼吸道、淚 胃液 胃酸眼：(1)擴(kuò)瞳 (2)眼內(nèi)壓升高 (3)調(diào)節(jié)麻痹松弛平滑肌 胃腸 膀胱 膽、尿道、支氣管 子宮心臟：(1)心率：主要作用為心率加快，0.40.6mg時(shí)可出現(xiàn)心率短暫性

17、輕度減慢，每分鐘可減慢48 次(2)房室傳導(dǎo)加快擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)(大劑量)中樞作用：先興奮,后抑制，較大劑量(12mg)興奮延腦和大腦，中毒劑量(10mg)出現(xiàn)明顯中樞中毒病癥山莨菪堿：有明顯抗外周膽堿作用，能解除血管痙攣，降低血粘度。用于感染中毒性休克。 東莨菪堿：中樞抑制作用：小劑量有明顯鎮(zhèn)靜作用，大劑量有催眠作用、與苯海拉明用于暈船，暈車。嘔吐；中樞抗膽堿作用，抗震顫麻痹；抑制腺體分泌作用阿托品；外周作用阿托品。九、膽堿受體阻斷藥()N膽堿受體阻滯藥二類骨骼肌松弛藥(N2膽堿受體阻滯藥)分類、特點(diǎn)與中毒解救除極化型肌松藥：琥珀膽堿(司可林)作用機(jī)制：藥物與神經(jīng)肌肉接頭后膜N2受體結(jié)合

18、，產(chǎn)生與Ach相似的，較持久的除極作用，使N2受體對(duì)Ach不起反響而使骨骼肌松弛特點(diǎn)：肌松前常出現(xiàn)短暫的肌束顫抖 連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性過量中毒時(shí)不能用新斯的明搶救 治療量無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用非除極化型肌松藥 (競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥)：筒箭毒堿 作用機(jī)制：與Ach競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭的N2受體，阻斷Ach對(duì)N2受體的沖動(dòng)作用而使骨骼肌松弛特點(diǎn)：肌松前無(wú)肌肉興奮現(xiàn)象 故過量中毒時(shí)可用新斯的明解救吸入性全麻藥和氨基甙類抗生素能加強(qiáng)和延長(zhǎng)此類藥物的肌松作用在同類阻斷藥之間有相加作用 有程度不等的神經(jīng)節(jié)阻斷作用十、腎上腺素受體沖動(dòng)藥去甲腎上腺素只宜靜脈滴注給藥：口服收縮胃粘膜，在堿性腸液易分解 皮下注射收縮血管，發(fā)

19、生組織壞死 靜脈推注引起B(yǎng)P急劇升高，息率紊亂去甲腎上腺素作用：血管：沖動(dòng)1受體，使幾乎全身小A、小V收縮，皮膚、粘膜血管最明顯，腎血管其次，皮膚、粘膜腎腦、肝、腸系膜骨骼肌，僅冠狀血管舒張。沖動(dòng)2受體，負(fù)反響，NA釋放減少心臟：沖動(dòng)心臟b1受體，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加快，心輸出量增加。大劑量可引起心率失常。整體情況下，心率由于血壓升高反射性減慢血壓: 平均 收縮 舒張 脈壓 治療量: 大劑量: 其他：對(duì)機(jī)體代謝影響較弱，大劑量時(shí)血糖升高臨床應(yīng)用：1.早期神經(jīng)原性休克 不良反響：1.局部組織缺血壞死： 處理；普魯卡因+酚妥拉明2.急性腎衰： 腎血管收縮，少尿、無(wú)尿、腎實(shí)質(zhì)損害，保持尿

20、量25ml/小時(shí) 不同藥用于不用類型休克：去甲腎上腺素早期神經(jīng)原性休克腎上腺素過敏性休克多巴胺各種休克：感染中毒性休克、心源性休克、出血性休克美芬丁胺心源性休克異丙腎上腺素中心靜脈壓高，心排出量底的感染性休克應(yīng)用于支氣管哮喘的藥物：作用機(jī)制：沖動(dòng)2受體，是支氣管舒張；沖動(dòng)肥大細(xì)胞上的受體，抑制過敏介質(zhì)的釋放；腎上腺素，麻黃堿尚可沖動(dòng)受體，是支氣管黏膜血管收縮，減少滲出，減輕粘膜水腫腎上腺素(注射)、異丙腎上腺素(舌下或噴霧)見效快，控制支氣管哮喘急性發(fā)作，口服無(wú)效，選擇性低，因引起心悸心率失常等不良反響；麻黃堿(口服)口服有效，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作和輕癥治療，起效緩慢，對(duì)重癥急性

21、發(fā)作療效較差，易引起中樞興奮的不良反響十一、腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)：受體阻斷藥可阻斷與縮血管有關(guān)的受體，而對(duì)與擴(kuò)血管有關(guān)的b2受體無(wú)影響,因而使AD的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象酚妥拉明藥理作用：用阻斷1和2 兩受體，屬競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。 1.擴(kuò)張血管：小動(dòng)脈、小靜脈擴(kuò)張外周阻力，擴(kuò)靜脈動(dòng)脈引起直立性低血壓 2.心臟興奮：心率、收縮力、CO3.其它作用：擬膽堿作用：興奮胃腸平滑肌 組胺樣作用：胃酸分泌、皮膚潮紅唾液腺和汗腺分泌增加 臨床應(yīng)用：1.外周血管痙攣性疾病； 2.去甲腎上腺素滴注外漏； 嗜鉻細(xì)胞瘤:診斷、高血壓危象、術(shù)前準(zhǔn)備 4.抗休克：擴(kuò)血管作用，改善微循環(huán); 感染性、心源性

22、和神經(jīng)性休克5.急性心肌梗死和充血性心力衰竭6.可樂定突然停藥所致高血壓的搶救7.其它：新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓癥；陽(yáng)痿不良反響：1.擬膽堿作用:腹痛,腹瀉,嘔吐,誘發(fā)潰瘍; 2.擴(kuò)血管作用：低血壓； 3.反射性興奮心臟作用：IV時(shí)，心率加快，誘發(fā)心律失常或心絞痛腎上腺素受體阻斷藥藥理作用：1. b受體阻斷作用(1)阻斷心臟b1受體：心率減慢，心收縮力減弱，心肌氧耗量降低；心收縮力減弱，心輸出量減少，血壓稍降低；心率減慢，房室傳導(dǎo)減慢。(2)血管：阻斷血管2 R，血管收縮，外周阻力(3)阻斷支氣管平滑肌b2受體，支氣管收縮，呼吸道阻力增加，可誘發(fā)和加重哮喘。(4)代謝：抑制1 2 受體，抑制脂肪

23、分解，抑制糖原分解：普萘洛爾不影響正常人的血糖，也不影響胰島素降低血糖，但可延長(zhǎng)胰島素降血糖時(shí)間及血糖水平的恢復(fù)，易掩蓋胰島素引起的低血糖反響,這可能是由于b受體阻斷藥抑制了低血糖時(shí)所致的腎上腺素的分泌增加。 甲亢時(shí)，受體阻斷藥抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3，對(duì)兒茶酚胺敏感性增高(5)腎素：抑制腎1受體，腎素分泌2.內(nèi)在擬交感活性(ISA)：有些b受體阻斷藥與b受體結(jié)合后阻斷b受體，同時(shí)對(duì)b受體具有局部沖動(dòng)作用；具有ISA的受體阻斷藥特點(diǎn)；心臟抑制和支氣管平滑肌收縮作用弱4.其他：抑制血小板聚集(普萘洛爾)；降低眼壓，減少房水產(chǎn)生臨床應(yīng)用：快速型心律失常 心絞痛和心肌梗死 高血壓 充血性心力衰竭 其他：甲

24、亢、甲狀腺危象、偏頭痛、肌肉震顫、肝硬化引起的上消化道出血、青光眼(噻嗎洛爾)不良反響：1. 一般反響: 消化道反響、皮疹、血小板2. 心血管反響: 加重房室傳導(dǎo)阻滯，引起心動(dòng)過緩，與維拉帕米合用應(yīng)注意 雷諾氏現(xiàn)象3. 誘發(fā)或加劇支氣管哮喘：對(duì)支氣管哮喘應(yīng)選擇具有內(nèi)在擬交感活性藥 4. 反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期應(yīng)用，受體上調(diào)，突然停藥，使原病加重； 5. 其它：加重和掩蓋降糖藥引起的低血糖反響。禁忌：左室心功能不全；竇性心動(dòng)過緩；重度房室傳導(dǎo)阻滯；支氣管哮喘；肝功能不良等；反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期使用受體阻斷藥時(shí)，如突然停藥，可引起原來(lái)病情加重如血壓止升，嚴(yán)重心律失常或心絞痛發(fā)作次數(shù)增加，甚至產(chǎn)生急性心肌梗死或猝

25、死，此種現(xiàn)象成為停藥反跳，其機(jī)制與受體向上調(diào)節(jié)有關(guān)。十五、鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮(安定)作用及用途：1、抗焦慮其表現(xiàn)：無(wú)論是焦慮狀態(tài)或焦慮癥均為首選。2、鎮(zhèn)靜催眠首選3、抗驚厥、抗癲癇：用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。 4、中樞性肌松作用：腦血管意外和脊髓損傷引起的中樞性肌強(qiáng)直、腰肌勞損等所致的肌肉痙攣苯二氮卓類與巴比妥類的比擬巴比妥類苯二氮卓類抑制CNS范圍廣泛選擇性抑制邊緣系統(tǒng)鎮(zhèn)靜、催眠有有抗驚厥、抗癲癇有有抗焦慮鎮(zhèn)靜量小于鎮(zhèn)靜量麻醉作用有無(wú)中樞性肌松作用無(wú)有短暫記憶缺失無(wú)有癲癇、疼痛持續(xù)狀態(tài)次選苯巴比妥首選安定機(jī)理Cl-通道開放時(shí)間延長(zhǎng)，Cl-通道開放頻率增加，縮短RE

26、M明顯不明顯平安性較小大依賴性早，較大遲，較輕誘導(dǎo)肝藥酶明顯不明顯呼吸抑制、后遺效應(yīng)明顯不明顯中毒解救維持呼吸和血壓，促進(jìn)毒物排泄氟馬西尼十八、抗精神失常藥多巴胺受體的五條通路:-紋狀體 調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能-邊緣系統(tǒng) 調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng)-皮層系統(tǒng) 調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、 理解、推理能力 -結(jié)節(jié)-漏斗 調(diào)控垂體激素分泌(體溫調(diào)節(jié)中樞)5.延髓化學(xué)感受區(qū) 調(diào)控嘔吐反響(嘔吐中樞)氯丙嗪藥理作用：1、對(duì)中樞神經(jīng)作用：抗精神病作用：機(jī)理：主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體鎮(zhèn)吐作用：對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫2、對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用：血管擴(kuò)張，血壓下

27、降，連續(xù)用藥時(shí)出現(xiàn)耐受性，且有較多副作用，故不適宜做降壓藥3、對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用：催乳素抑制因子催乳素乳房腫大、泌乳；促性腺激素FSH、LH延遲排卵；生長(zhǎng)激素；糖皮質(zhì)激素4、加強(qiáng)中樞抑制藥的作用：與麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥和乙醇合用可增強(qiáng)對(duì)中樞的抑制作用。5、對(duì)錐體外系的影響臨床應(yīng)用：1.精神分裂癥：對(duì)精神分裂癥主要用于型，對(duì) 型療效差甚至加重病情；對(duì)急性患者效果顯著，對(duì)慢性療效差；不能根治，需長(zhǎng)期用藥甚至終生治療2.嘔吐和頑固性呃逆：多種藥物強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等及各種疾病尿毒癥、惡性腫瘤引起的嘔吐對(duì)暈動(dòng)癥暈車、船所致的嘔吐無(wú)效，前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔3.人工冬眠與低溫麻醉：嚴(yán)重創(chuàng)

28、傷、感染性休克、高熱驚厥甲狀腺危象不良反響：不良反響：中樞抑制病癥：嗜睡、冷淡、無(wú)力；M受體阻斷病癥：視力模糊、口干、無(wú)汗、便秘、眼壓升高受體阻斷：鼻塞、血壓下降、直立性低血壓及反射性心悸2.錐體外系反響：機(jī)制：阻斷黑質(zhì)紋狀體D2受體，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)所致帕金森綜合癥：肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作緩慢、肌肉震顫、流涎等；靜坐不能：坐立不安，反復(fù)徘徊。急性肌張力障礙：表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙等。PS：遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)口舌-頰三聯(lián)癥。舞蹈樣手足徐動(dòng)癥.；長(zhǎng)期用藥出現(xiàn)，停藥后不消失，抗膽堿藥反加重病癥；機(jī)理:DA受體向上調(diào)節(jié)5.過敏反響：

29、常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、微膽管阻塞性黃疸,粒細(xì)胞減少，溶血性貧血及再障等6.心血管和內(nèi)分泌障礙：直立性低血壓、持續(xù)性低血壓休克、心電圖異常、心律失常、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂：乳房腫大、泌乳、閉經(jīng)、生長(zhǎng)減慢性中毒：昏睡、血壓下降至休克，心肌損害。昏迷至死。抗抑郁藥分類及代表藥非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類：丙米嗪、多塞平、阿米替林NA再攝取抑制藥：地昔帕明5-HT再攝取抑制藥：氟西汀丙咪嗪藥理作用：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：正常人：頭暈、口干、視力模糊、血壓下降 ，注意力不集中，思維能力降低抑郁病人：精神振奮、情緒高漲 機(jī)制：抑制突觸前膜對(duì)NA及5-HT再攝取，升高突觸間隙NA及5-HT

30、濃度2.植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體,阿托品樣作用 3.心血管系統(tǒng)：抑制心血管反射，抑制心肌中NA再攝取；血壓下降，心律失常臨床應(yīng)用：1.抑郁癥：內(nèi)源性、反響性及更年期等各型抑郁癥內(nèi)源性、更年期抑郁癥效果較好 2.遺尿癥3.焦慮和恐怖癥：起效緩慢，不能作為應(yīng)急藥比擬阿司匹林、嗎啡的作用阿司匹林嗎啡作用部位外周中樞作用機(jī)理抑制環(huán)氧化酶 使PG合成減少?zèng)_動(dòng)阿片受體 使P物質(zhì)釋放減少鎮(zhèn)痛特點(diǎn)僅對(duì)慢性鈍痛有效對(duì)各種疼痛有效臨床應(yīng)用慢性鈍痛急性銳痛呼吸抑制無(wú)有成癮性及無(wú)有欣快感無(wú)有肝素與香豆素類的比擬肝素香豆素機(jī)制：激活A(yù)T，加速凝血因子。的活化競(jìng)爭(zhēng)性抑制Vitk對(duì)。a。a。a。a。a的滅活作用方式：體內(nèi)體

31、外均有效僅體內(nèi)有效給藥方式：注射給藥口服給藥作用時(shí)間：起效快維持時(shí)間短起效慢維持時(shí)間長(zhǎng)對(duì)抗藥：魚精蛋白Vitk應(yīng)用：血栓栓塞性疾病體外抗凝血栓栓塞性疾病 我是優(yōu)雅的分割線鎮(zhèn)痛藥1、掌握嗎啡鎮(zhèn)痛的作用部位、作用、作用機(jī)制、用途、不良反響及不良反響機(jī)制；2、了解其它鎮(zhèn)痛藥。疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。 鎮(zhèn)痛藥Analgesics)是一類在不影響意識(shí)和其它感覺的情況下，能選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒恐懼、緊張、不安等。鎮(zhèn)痛藥按其作用機(jī)制、緩解疼痛的強(qiáng)度和臨床用途可以分為兩大類。其一是主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的

32、作用較強(qiáng)，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，這類鎮(zhèn)痛藥稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥, 屬本章表達(dá)范圍。其二是作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛如頭痛、牙痛等 ，同時(shí)具有解熱、抗炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥。 一、阿片受體沖動(dòng)藥：?jiǎn)岱取⒖纱蚝屠浰趬A。 嗎啡藥理作用：1. CNS系統(tǒng)的抑制作用： 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜：?jiǎn)岱冗x擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。嗎啡也能沖動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反響， 并可伴有欣快感。對(duì)多種疼痛有效對(duì)鈍痛的作用銳痛。 鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失

33、。 抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時(shí)呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，這是嗎啡急性中毒致死的主要原因。縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。針尖樣。 (5)其它:興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋放:促性腺釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子 2、平滑肌： 胃腸道：通過局部及中樞抑制作用，減弱便意和排便反射，引起便秘，用于止瀉。興奮胃腸平滑肌，提高肌張力,減緩?fù)七M(jìn)性蠕動(dòng), 使內(nèi)容物通過延緩和水分吸收增加提高回盲瓣及肛門括約肌張力，腸內(nèi)容物通過受阻。 膽道：收縮膽道奧狄括約肌，膽道

34、排空受阻，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛阿托品可緩解。(3)大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)和加重哮喘。(4)提高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。 (5)降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的收縮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。3、心血管系統(tǒng)： 擴(kuò)張血管及降低外周阻力，有時(shí)引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞、促組胺釋放有關(guān)。 (2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。4. 其它：抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反響。臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)痛:對(duì)多種疼痛均有效， 可緩解或消除嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的劇痛；對(duì)膽內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛加

35、用解痙藥如阿托品可有效緩解；能有效緩解心機(jī)梗死引起的劇痛、因易成癮，除癌癥劇痛外，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效時(shí)的短期應(yīng)用。心源性哮喘輔助治療:心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水腫并導(dǎo)致呼吸困難。治療原那么：除強(qiáng)心、利尿、給氧外，靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果。 依據(jù): 嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉 阿片酊- 單純性腹瀉。不良反響：治療量: 產(chǎn)生惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難、膽絞痛、直立性低血壓等。久用易產(chǎn)生耐受性和依賴性。過量引起急性中毒: 表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血

36、壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮-阿片受體拮抗藥。可待因：作用與嗎啡相似，但強(qiáng)度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/101/12左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4左右。用于中等程度疼痛和劇烈干咳哌替啶度冷丁 人工合成鎮(zhèn)痛藥藥理作用：1、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛 1)特點(diǎn)：迅速、維持時(shí)間短；成癮性 嗎啡；不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用不延長(zhǎng)產(chǎn)程；不引起便秘；無(wú)縮瞳作用。2抑制呼吸替代嗎啡輔助治療心性哮喘3其它：擴(kuò)張外周和腦血管、收縮氣管、抑制腸蠕動(dòng)等。 臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥晚期引起的劇痛；內(nèi)臟絞痛需加用阿托品； 心源性哮喘替代嗎啡輔助治療麻醉前給藥。鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉 人工

37、冬眠。與氯丙嗪、異丙嗪合用 不良反響 1一般反響：眩暈、惡心、嘔吐、口干等 2體位性低血壓 3成癮性 4急性中毒：以中樞抑制為主，但有局部病人會(huì)出現(xiàn)阿托品樣病癥興奮、驚厥，可用巴比妥類藥對(duì)抗。禁忌癥：支氣管哮喘、肺源性心臟病 美沙酮藥理作用：與嗎啡比擬，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷病癥略輕。 臨床應(yīng)用：適用于創(chuàng)傷、美沙酮：手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。芬太尼：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥嗎啡的80100倍，一般不單用于鎮(zhèn)痛，主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)：阿片受體局部沖動(dòng)劑沖動(dòng)受體和阻斷受體 一

38、 作用特點(diǎn)1、鎮(zhèn)痛 嗎啡1/32、抑制呼吸 dil ， 氧消耗減少，擴(kuò)血管，反射性興奮交感神經(jīng)的作用，局部抵消負(fù)性肌力作用，以 Nif 最強(qiáng)。擴(kuò)管降低后負(fù)荷，進(jìn)一步降低氧耗。 負(fù)性頻率, 負(fù)性傳導(dǎo)ver、dil對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)的0相 和 4相： 0相Vmax、APA、傳導(dǎo)速度、ERP 4相自律性除極為Ca2+內(nèi)流所致。消除折返沖動(dòng)，抗心律失常。對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用：缺血-能量代謝障礙-心功能減退；泵受抑制、Ca2+ 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷 減少胞內(nèi)Ca2+，減少細(xì)胞凋亡及壞死，保護(hù)心肌；(4) 逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)非短效制劑；對(duì)血管的作用：舒張血管平滑肌：Nif Ver Dil 擴(kuò)張動(dòng)脈：降

39、低BP，Nif作用最強(qiáng) 擴(kuò)張冠脈：增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)， Nif作用最強(qiáng) 擴(kuò)張腦血管：Nimodipine、氟桂利嗪作用最強(qiáng) 擴(kuò)張外周血管：治療雷諾病等，擴(kuò)張腎小動(dòng)脈：增加腎血流量，抑制腎小管對(duì)Na的再吸收利尿，腎臟保護(hù)；保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：抗動(dòng)脈粥樣硬化 、降低血管平滑肌的遷移、增殖； 減少細(xì)胞外基質(zhì)ECM； 減少多種生長(zhǎng)因子的釋放； 逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)；抑制血小板的聚集；增加紅細(xì)胞變形能力；松弛其他平滑肌臨床應(yīng)用：心血管系統(tǒng)疾病：高血壓：Nif、Dil、Ver；輕、中、重度高血壓；高血壓危象，尤適用于高血壓合并冠心病的患者；心絞痛：穩(wěn)定型心絞痛：增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，減少硝酸

40、甘油的用量，改善缺血性心電圖變化 (S-T段降低)，減輕疼痛。不穩(wěn)定型心絞痛宜與普萘洛爾合用，進(jìn)一步增加運(yùn)動(dòng)耐量；變異型心絞痛 直接緩解冠脈痙攣，同時(shí)改善血液流變學(xué)，降低心肌氧耗。心律失常: 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的首選藥 心房顫抖、心房撲動(dòng) 選用Ver、Dil，不用Nif。肥厚性心肌病: Ver、氨氯地平 ，慢性心功能不全：不用短效鈣拮抗藥，可選用長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平；腦血管疾病 腦缺血、腦栓塞、腦血管痙攣：尼莫地平、氟桂嗪 ， 突發(fā)性耳聾、偏頭痛；其他：支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)： Nif、尼莫地平 、雷諾病、間歇性跛行：Nif、氟桂利嗪、利多氟嗪不良反響硝苯地平：頭痛，面紅，心悸

41、，踝部水腫，眩暈，惡心，嘔吐，乏力，精神不振等強(qiáng)大而快速的擴(kuò)血管作用引起反射性交感神經(jīng)興奮所致。鈉潴留，合用利尿藥可防止。不良反響 維拉帕米及地爾硫卓：頭昏、頭痛、面紅及胃腸不適；房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓；抑制心肌收縮力 Ver 致便秘 第二十二章 抗心律失常藥心律失常分類：緩慢型心律失常：竇性心動(dòng)過緩病竇綜合征、傳導(dǎo)阻滯；快速型心律失常：房性期前收縮、心房纖顫、心房撲動(dòng)、室性期前收縮、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、心室顫抖 快速型心律失常發(fā)病機(jī)制：1、折返分析性折返和功能性折返；2、異常節(jié)律點(diǎn)自律性升高；3、后除極；4、基因缺陷抗心律失常藥的根本電生理作用：降低自律性，減少后除極和觸發(fā)活動(dòng)

42、，改變傳導(dǎo)性，終止或取消折返沖動(dòng) ，加快傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)阻滯，減慢傳導(dǎo)，變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯。改變不應(yīng)期，終止或防止折返的發(fā)生，絕對(duì)延長(zhǎng)ERP：延長(zhǎng) APD、 ERP，以延長(zhǎng)ERP更顯著；相對(duì)延長(zhǎng)ERP：縮短APD、ERP，以縮短APD更顯著，使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化抗心律失常藥的根本作用機(jī)制：1、降低自律性：降低4相斜率、提高閾值、提高膜電位；2、減少后除極；3、消除折返：a改善傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)、b減慢傳導(dǎo)，變單向傳導(dǎo)務(wù)雙向傳導(dǎo)、c相對(duì)或絕對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，或使復(fù)極一致化。抗心律失常藥分類：1、I類：鈉通道阻滯藥：Ia奎尼丁 普魯卡因胺阻斷 INa, IK, and I

43、Ca, -APD, -ERP Ib利多卡因 美西律 阻斷 INa Ic氟卡尼 恩卡尼阻斷 Ina。共同的藥理作用：1. 明顯阻滯鈉通道 2. 對(duì)傳導(dǎo)的抑制作用較強(qiáng) 3. 抑制 4 相鈉內(nèi)流 4. 對(duì)復(fù)極過程影響；用途：室上性及室性早搏、心動(dòng)過速及房顫；不良反響：致心律失常，如傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，加重心衰等。2、II類： 受體阻斷藥：普萘洛爾、 美托洛爾。阻斷心臟受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，3、III類： 延長(zhǎng)APD藥：胺碘酮。抑制多種鉀電流，延長(zhǎng)APD和ERP。4、IV類： 鈣通道阻滯藥：維拉帕米：抑制L型鈣電流，降低竇房結(jié)自律性。鈉通道阻滯藥奎尼丁

44、直接作用：1降低自律性、2減慢傳導(dǎo)、3延長(zhǎng)ERP、4防止后除極和觸發(fā)活動(dòng)；間接作用：1 抗M-膽堿作用、2 抗-受體的作用臨床應(yīng)用廣譜：治療各種快速性心律失常，常用于房顫和房撲 轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動(dòng)過速重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律的藥物之一；胃腸道反響：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振 金雞納反響：耳鳴、聽力喪失、視覺障礙、暈厥、譫妄等；心臟毒性反響：傳導(dǎo)阻滯、心室復(fù)極明顯延遲，奎尼丁暈厥尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，Tdp利多卡因：1.降低自律性, 提高心室致顫閾。2. 減慢傳導(dǎo)。3. 相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返沖動(dòng)。4. 防止后除極和觸發(fā)活動(dòng)。臨床應(yīng)用：各種室性心律失常，洋地黃中毒引起的心律失常，急性

45、心肌梗死、外科手術(shù)、麻醉等引起的 室性早搏、室性心動(dòng)過速及室顫苯妥英鈉：1 降低浦肯野纖維自律性； 2 抑制洋地黃中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)，與洋地黃競(jìng)爭(zhēng)Na+，K+-ATP酶，用于強(qiáng)心苷中毒所致快速性心律失常； 3 心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常。普萘洛爾藥理作用：1 抑制竇房結(jié)自律性，運(yùn)動(dòng)及情緒沖動(dòng)時(shí)尤為明顯2 降低兒茶酚胺所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng) 3 高濃度時(shí)有膜穩(wěn)定作用，明顯減慢房室結(jié)傳導(dǎo) 4 延長(zhǎng) ERP臨床應(yīng)用：室上性心律失常: 竇性心動(dòng)過速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。對(duì)房顫、房撲者僅減慢其心室率而不能轉(zhuǎn)復(fù)。 室性心律失常: 由運(yùn)動(dòng)和情緒沖動(dòng)所誘發(fā)的

46、室性心律失常。胺碘酮 Amiodarone 廣譜 1. 阻滯鉀通道，延長(zhǎng)APD及ERP。2. 阻滯鈉通道、鈣通道。3. 非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷-、-受體。4. 阻滯T3、T4與其受體結(jié)合。降低自律性。減慢傳導(dǎo)速度。顯著延長(zhǎng)APD及ERP。擴(kuò)張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護(hù)缺血心肌。各種室上性及室性心律失常 將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律 不良反響：與劑量大小及用藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān) ， 心臟方面：竇性心動(dòng)過緩、房室阻滯、Q-T間期延長(zhǎng)，低血壓、心功能不全。 消化道反響；眼角膜微粒沉淀，震顫、面部色素沉著 ，肺間質(zhì)纖維化定期檢查胸部X片。，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退第二十三章 腎素-血管

47、緊張素系統(tǒng)RAS藥理一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑ACEI：1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI中與ACE上Zn2結(jié)合的基團(tuán)有三類：含有SH卡托普利、含有羧基COOH依那普利、含有磷酸基POO 福辛普利。結(jié)合的牢固程度 COOH SH 、 POO藥效作用強(qiáng)度 COOH SH、POO2、腎素-血管緊張素系統(tǒng)RAS和血管緊張素Ang的功能：1. 血管 血壓： Ang增大外周血管阻力，導(dǎo)致血壓上升，重構(gòu)增生增快；2. 心臟：正性肌力，正性頻率，心肌肥厚與重構(gòu)；3.腎臟：增加腎小球毛細(xì)血管壓力囊內(nèi)壓、減少腎素分泌；4.腎上腺皮質(zhì)：球狀帶醛固酮釋放增加，導(dǎo)致心肌肥厚重構(gòu)3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI

48、藥理作用和機(jī)制：1. 阻止Ang的生成及其作用：利于降血，心衰，心血管重構(gòu)治療；2. 減少緩激肽的降解：激活激肽B2受體NO 和 PGI2 擴(kuò)張血管；3. 保護(hù)血管內(nèi)皮，抗動(dòng)脈粥樣硬化，減少氧自由基，激活B2受體；4. 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用，與激肽B2受體有關(guān)5. 提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性卡托普利等：降糖作用與阻滯Ang無(wú)關(guān)，由緩激肽介導(dǎo)；6.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)：改善心臟和血管順應(yīng)性；抑制Ang的促增生作用；抑制醛固酮促心肌纖維化；降低血壓，減輕心臟前、后負(fù)荷；7. 對(duì)腎臟保護(hù)作用：治療糖尿病和腎病的機(jī)制降低動(dòng)脈血壓，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低蛋白通透性，蛋白尿減少，抑制間質(zhì)細(xì)胞增生和基質(zhì)蛋白積

49、聚臨床應(yīng)用卡托普利為例：1. 治療高血壓，腎血管性、伴心衰或糖尿病為首選，2、治療充血性心力衰竭(H F )與心肌梗死、3. 治療糖尿病性腎病不良反響：1. 首劑低血壓，卡托普利3.3%發(fā)生；2.咳嗽，停藥的主要原因，緩激肽，前列腺素蓄積，色甘酸二鈉可緩解，3.高血鉀，醛固酮降低，4.低血糖，增強(qiáng)胰島素敏感性緩激肽介導(dǎo)5. 腎功能損傷 雙側(cè)腎血管病變?cè)谑鎻埿?dòng)脈，降低腎濾過率；6. 妊娠與哺乳、7. 血管神經(jīng)性水腫8. 青霉胺反響4、AT1受體阻斷藥：高親和力，作用專一，不產(chǎn)生咳嗽，比ACEI抑制更完全，缺乏緩激肽NO途徑， 代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎替沙坦、依普沙坦、替米沙坦、氯

50、沙坦藥理作用：1.降血壓 選擇性阻斷AT1受體，阻滯血管緊張素介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)，導(dǎo)致外周阻力下降。 2.促進(jìn)尿酸排泄 抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，作用短暫。臨床應(yīng)用：1.高血壓；1口服起效快，2作用維持久，24h平穩(wěn)降壓，3 6周后達(dá)最大效應(yīng)，3不良反響較ACEI少，較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫，但仍可致低血壓及高血鉀第二十四章 利尿藥和脫水藥一、利尿藥：是一類作用于腎臟，促進(jìn)體內(nèi)水和電解質(zhì)的排泄，使尿量增加的藥物。根據(jù)效能分為三類：高效能袢利尿藥：髓袢升支粗段髓質(zhì)皮質(zhì)部，呋塞米；中效能：遠(yuǎn)曲小管近端(髓袢升支粗段皮質(zhì)部)，噻嗪類；低效能保鉀利尿藥：遠(yuǎn)曲小

51、管和集合管，螺內(nèi)酯,氨苯蝶啶，近曲小管，碳酸酐酶抑制藥1、高效能利尿藥：呋塞米(furosemide)，依他尼酸(ethacrynic acid)，布美他尼藥理作用和機(jī)制：1.抑制髓袢升支粗段髓質(zhì)皮質(zhì)部NaCl再吸收而發(fā)揮利尿作用；2.直接擴(kuò)張血管臨床應(yīng)用：1.急性肺水腫和腦水腫2.嚴(yán)重水腫： 心、肝、腎性水腫3.急慢性腎衰，排K作用4.高鈣血癥，排Ca2作用5.加速毒物排泄： 結(jié)合輸液不良反響：1水與電解質(zhì)紊亂 低血容量、低K、低Na低Cl堿血癥、低血鎂2.耳毒性，氨基甙類抗生素3. 高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng) 4. 胃腸道影響2、中效能利尿藥：噻嗪類、氫氯噻嗪藥理作用和機(jī)制：1.利尿作用：抑制遠(yuǎn)

52、曲小管近端NaCl的重吸收2.抗利尿作用：尿崩癥3.降血壓作用：早期： 利尿，致血容量降低，降低血壓，長(zhǎng)期： 通過擴(kuò)張外周血管到達(dá)降壓效果。臨床應(yīng)用：1. 各種原因引起的輕、中度水腫2. 高血壓3. 尿崩癥4. 特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石者：促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)的遠(yuǎn)曲小管Ca2+的重吸收，抑制尿鈣的排出不良反響：1電解質(zhì)紊亂2高尿酸血癥3代謝變化：導(dǎo)致高血糖、高脂血癥4過敏反響：與磺胺類有交叉過敏反響3、低效能利尿藥：螺內(nèi)酯 (安體舒通)其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似藥理作用和機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞內(nèi)醛固酮受體，促進(jìn)排Na+ 、保K+ ，利尿作用慢、弱、久。臨床應(yīng)用：1. 各種與醛固酮升高有關(guān)

53、的水腫肝、腎性2. 充血性心力衰竭不良反響：1高血鉀，腎功能不全者慎用2. 性激素樣副作用螺內(nèi)酯(spironolactone) 氨苯蝶啶 阿米洛利藥理作用及機(jī)制：1.抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)Na+的重吸收阻滯Na+ 通道2. 抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管對(duì)K+ 的分泌，降低Na+ 的重吸收，使管腔負(fù)電荷下降，外電位差下降，K離子分泌減少。臨床應(yīng)用：與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫不良反響：較少1. 高鉀血癥，肝腎功能不全者慎用 2. 嗜睡，惡心，嘔吐，腹瀉等乙酰唑胺：制碳酸酐酶，抑制重碳酸鹽的重吸收臨床應(yīng)用：1.治療青光眼2.急性高山病3.堿化尿液4.糾正代謝性酸中毒二、脫水藥：滲透性利尿藥，同特點(diǎn)：1

54、. 不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織2. 易經(jīng)腎小球?yàn)V過3. 不易被腎小管再吸收甘露醇：一種已六醇，藥用20%濃度，靜脈給藥 就脫水，口服給藥 成瀉藥藥理作用：1. 脫水作用：血漿滲透壓升高，致組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移，組織脫水2. 利尿作用： 稀釋血液，增加循環(huán)血容量，致腎小球?yàn)V過率增加，尿量增加， 腎小管腔液滲透壓不重吸收升高，利尿擴(kuò)張腎血管，使腎髓質(zhì)血流量增加，使髓質(zhì)間液Na+減少，髓質(zhì)高滲區(qū)滲透壓下降，利尿作用增加。 臨床應(yīng)用：1.腦水腫、青光眼：治療腦水腫、降低顱內(nèi)壓的首選藥、用于青光眼急性發(fā)作，降低眼內(nèi)壓2.預(yù)防急性腎功能衰竭 在腎小管腔液中發(fā)生滲透作用，水重吸收功能降低，尿量增加， 使小管

55、內(nèi)有害物質(zhì)稀釋保護(hù)腎小管不被壞死預(yù)防急性腎衰第二十五章 抗高血壓藥抗高血壓藥物的分類：1影響血量：中效利尿藥2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素 受體阻斷藥：卡托普利、氯沙坦3鈣拮抗藥：硝苯地平等4作用于血管平滑肌：肼屈嗪等5交感神經(jīng)抑制藥：1、作用于中樞部位：可樂定等；2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等3、抗去甲腎上腺素能藥：利血平胍乙啶4、腎上腺素能受體阻斷藥:受體阻斷藥,哌唑嗪；和受體阻斷藥,拉貝洛爾5、受體阻斷藥：普萘洛爾等抗高血壓藥首選藥：利尿藥 b-受體阻斷藥、鈣拮抗藥 、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥利尿藥：氫氯噻嗪。特點(diǎn)：1. 作用較弱，降壓平均達(dá)10%；2. 起效慢，多數(shù)病人在用藥后23周內(nèi)

56、見效；3. 可用于各型高血壓根底降壓藥輕癥單用，中、重癥合用 機(jī)制：初期：排Na+、利尿，血容量減少，BP下降，長(zhǎng)期：排Na+增加，動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+減少，使Na+-Ca2+交換功能下降、胞內(nèi)Ca2+減少。臨床應(yīng)用：?jiǎn)斡米鳛橹委熭p度高血壓的首選藥。與其他抗高血壓藥，如b-受體阻斷藥、ACE抑制藥、鈣拮抗藥、血管擴(kuò)張藥聯(lián)合應(yīng)用治療各期高血壓。黑色人種、肥胖、老年高血壓患者降壓反響較好小劑量氫氯噻嗪-25mg/次，1次/日治療高血壓。氫氯噻嗪二、b-腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾藥理作用：抑制腎素釋放，阻礙腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié)；抑制心肌收縮力，減慢心率，減少心排出量；阻斷突觸前膜

57、b-受體，使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少；作用于中樞b-受體，改變中樞性血壓調(diào)節(jié)機(jī)制臨床應(yīng)用：對(duì)年輕高血壓患者、心排出量及腎素活性偏高者療效較好 不引起直立性低血壓 較少引起頭痛和心悸 與利尿藥合用對(duì)多數(shù)高血壓患者有效 心肌梗死后患者、高血壓伴心絞痛、焦慮癥b-腎上腺素受體阻斷藥不良反響：中度升高血漿三酰甘油，降低HDL，不改變血漿總膽固醇。突然停藥使心絞痛加劇，甚至誘發(fā)急性心肌梗死，支氣管哮喘、心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯者，胰島素依賴型糖尿病患者應(yīng)防止使用。三、鈣拮抗藥：硝苯地平XX地平 二氫吡啶類，短效機(jī)制：1.阻滯L型電壓依賴性鈣通道，減少胞內(nèi)Ca2+的反響性高血壓大鼠；3.抑制內(nèi)皮素誘

58、導(dǎo)的腎血管收縮：減少腎素分泌特點(diǎn)：1.降壓時(shí)不降低重要器官血流量2. 逆轉(zhuǎn)高血壓患者心肌肥厚，對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用3. 不引起脂質(zhì)代謝與葡萄耐量改變4. 反射性引起心力增加、心率上升、腎素增加加用受體阻斷藥，臨床應(yīng)用：輕、中、重度高血壓不良反響：血管舒張頭痛、頭暈、臉部潮紅、心悸、踝部水腫其他藥物：維拉帕米、地爾硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼索地平四、交感神經(jīng)抑制藥作用于中樞部位的降壓藥：可樂定可樂寧藥理作用：1.中等偏強(qiáng)，外周阻力下降2. 不降低腎血流與腎小球?yàn)V過率，3.抑制胃腸分泌與運(yùn)動(dòng)4.有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用降壓機(jī)制2受體，負(fù)反響，NA釋放減少。臨床應(yīng)用：1. 中度高血壓2. 嗎啡類戒毒藥不良

59、反響：1. 水鈉潴留+利尿藥2. 鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、便秘3. 腮腺痛、陽(yáng)萎五、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素 受體阻斷藥卡普托利藥理作用：1. BP下降1525%，由于舒張小動(dòng)脈，致使外周阻力下降所致2.心輸出量不變或稍增加、腎血流量增加、腦、冠狀A(yù)流量不變特點(diǎn)：1.用于各型高血壓2.防止和逆轉(zhuǎn)患者血管壁增厚與心肌肥大3.不易致脂質(zhì)代謝障礙4.減少糖尿病、腎病、腎實(shí)質(zhì)性損害患者腎小球的損傷臨床應(yīng)用：1各型高血壓 不良反響+2+減少：味覺下降、嗅覺缺損、脫發(fā)，應(yīng)補(bǔ)Zn2+氯沙坦：AT1受體阻斷藥，其代謝物較原藥強(qiáng)10-40倍2. 除無(wú)咳嗽和血管神經(jīng)性水腫外，副作用與ACEI相似4. 左心室收

60、縮功能不全和進(jìn)行性腎損害患者禁用六、作用于血管平滑肌的抗高血壓藥：機(jī)制：舒張血管平滑肌，降低外周阻力，BP下降 特點(diǎn)：1.反射性興奮交感N局部抵消其BP下降，增加心肌耗O2。2. 增加腎素肼屈嗪肼苯噠嗪特點(diǎn)：1. 中效降壓藥，適用于中度高血壓2. 可誘發(fā)心絞痛發(fā)作3. 大劑量可導(dǎo)致全身性狼瘡樣綜合征400mg/日，發(fā)生率1020%七、K通道開放劑二氮嗪機(jī)制：激活平滑肌細(xì)胞的kATP，胞內(nèi)K+外流增加，使胞膜超極化，Ca2+內(nèi)流下降，小A舒張，BP下降特點(diǎn)：1. 快而強(qiáng)，用于高血壓危象及高血壓腦病2. 長(zhǎng)時(shí)間使用可致血糖上升3. 激活胰島細(xì)胞膜IkATP，胞內(nèi)K+外流增加，胞膜超極化，Ca2+內(nèi)