1、 二、制藥過程中氫化反應的安全與環保制藥生產過程中，催化氫化反應是指在催化劑的作用下氫分子加成到有機化合物的不飽和基團上的反應。在制藥生產過程中氫化反應非常普遍,主要包括芳環加氫、氫解脫氮、氫解脫氧、烯婭加氫等幾大反應類型。然而，在氫化反應過程中，氫氣泄漏，壓力過大，溫度過高等都會導致發生危險。還原方法r加氫還原（催化氫化）Pd，Pt，Ru，Rh均相催化氫化：催化劑溶于反應介質/液相催化氫化非均相催化氫化f氣固相催化氫化鐵粉還原化學還原：以化學物質為還原劑鋅粉還原硫化碩還原亞硫酸鹽還原金屬復氫化合物還原電解還原：有機化合物在陰極上獲得電子而完成的還原反應。3、含氮基的還原4、含硫基的還原還原反

2、應的類型碳碳不飽和鍵的還原2、碳氧雙鍵的還原5、含鹵基的還原口鍵斷裂加氫：是指加成雙鍵三鍵或者小環，反應后兩個H都加到反應上面了,是加成還原氨解：是指用H取代某個顧尊者原子，是取代丿還慮逹氮基團，X)f催化加氫反應主要危險行業事故舉例（續）2015年12月18日上午，清華大學一化學實驗室突發爆炸火災事故.造成一博士后實驗人員死亡。原標題：清華化學實驗室爆昨天上午10時10分左右，清華大學化學系何添樓二層的一間實臉室發生爆炸火災事故一名正在做實臉的孟姓博士后當場死亡。根揺安監部門通報，爆怔是死者在使用氫氣做化學實驗時發生的。氫氣的物化性質Ij外觀與性狀無色無味氣體分子式分子量熔點（C）-259.

3、2相對密度（空氣日）0.07沸點（C）-252.8飽和蒸汽壓（KPa）13.33(-257.9C)引燃溫度（C）400燃燒熱（KJ/mol）241.0臨界溫度（C）-240臨界壓力（MPa）1.30MPa爆炸上限（V/V）75.6(64g/m3)爆炸下限（V/V）4(3.3g/m3)溶解性（V/V）水中溶解度0.02%（16C）最小點火能量不燃范冃在空氣中為0.019mJ,在氧氣中為0.007mJ空氣氫氮中氧含量小于5%,空氣氫二氧化碳中氧含量小于8%加氫催化劑一一雷尼鎳主要成分：鋁、鐮混合物外觀與性狀：灰色粉末危險反應的可能性干的活性雷尼鐮催化劑是自燃物質。如允許其在空氣中干燥，它可炯燃至紅

4、熱并為其它可燃物料提供引火源。干的雷尼銀可與水發生劇烈反應。避免的狀況-在溫度高于40C時，可能開始自熱并自燃。-不允許自然蒸發使雷尼銀變干。f加氫反應過程中的主要危險火災危險性-氫氣：與空氣混合能形成爆炸性混合物、遇火星、高熱能引起燃燒。室內使用或儲存氫氣,當氫氣泄漏時,氫氣上升滯留屋頂,不易自然排出，遇到火星時會引起爆炸。!-加氫反應原料及產品：加氫反應的原料及產品多為易燃、可燃物質。例如：苯、蔡等芳香炷類；環戊二烯、環戊烯等不飽和桂硝基苯、乙二月青等硝基化合物或含氮桂類；一氧化碳、丁醛、甲I醇等含氧化合物等。-催化劑：部分加氫反應催化劑如雷尼鐮屬于易燃固體可以自燃。-在加氫反應過程中產生

5、的副產物如硫化氫、氨氣多為可燃物質。 加氫反應過程中的主要危險（續）、爆炸危險性物理爆炸：加氫工藝多為氣液相或氣相反應，在整個加氫過程中,裝置內基本處于高壓條件下進行。在操作條件下，氫腐蝕設備產生氫脆現象（當溫度超過300C和壓力高于30MPa時），降低設備強度。如操作不當或發生事故，發生物理爆炸。化學爆炸：加氫工藝中，氫氣爆炸極限為4%-75.6%,當出現泄漏或裝置內混入空氣或氧氣時，易發生爆炸。在某些加氫工藝中如一氧化碳加氫制甲醇工藝，其原料一氧化碳亦為易燃易爆氣體，產品甲醇為甲E類可燃液體，在操作溫度下甲醇為氣態，當出現泄漏也可能導致設備爆炸。如苯加氫制環己烷、苯酚加氫制環己醇、丁醛氣相

6、加氫生產丁醇等工藝中原料、產品在常溫下為液態，但在操作條件下為氣態，出現泄漏導致爆炸。另外,如硝基苯液相加氫生產苯胺等工藝，反應溫度、壓力相對較低，反應為氣液兩相反應，其爆炸危險性主要來自氫。加氫反應過程中的主要危險（續）氫氣泄漏-加氫裝置（包括加氫釜、管道及閥門）的密閉性不好或者設備缺陷導致氫氣泄漏，并與空氣形成爆炸性混合物。加氫釜攪拌故障-加氫釜磁力攪拌消磁，導致冷卻效率下降，加氫反應產生反應熱不能及時移除而導致失控反應。加氫反應裝置惰化不充分及反應裝置接地較差導致靜電累積-增大火災或爆炸的風險催化劑使用不當，導致催化劑變干-催化劑自燃引起火災或爆炸氫氣探測及報警裝置安裝位置不當-對氫氣泄

7、漏的延遲響應，可能導致泄漏氫氣與空氣形成爆炸性混合物，遇到引火源發生爆炸。加氫反應主要安全控制措施加氫裝置的惰化-用低壓氮氣置換加氫裝置整個系統不留死角-真空波動惰化（一個密閉容器抽真空，然后用惰性氣體破真空）-氮氣置換結束后，取氣體樣作氧含量分析，確保氧含量V1%（V%）-每次停車后（超過36小時）再開車必須用氮氣置換再測氧含量10 加氫反應主要安全控制措施（續）加氫反應釜的布置-加氫反應釜應布置在室外（一面靠車間外墻，其它三面敞開,僅設輕質泄爆屋頂）如必須設置在室內，加氫區域上部應開放或不設置窗戶加氫釜盡可能不要布置在靠近承重梁處-如有可能布置在遠離主生產裝置的地方詳細的危險及可操作性研究

8、(HAZOP)必須在加氫裝置初步設計結束后進行加氫釜必須選擇合適的材質-不繡鋼：TOC o 1-5 h z304316L904L2205雙相鋼哈氏合金加氫釜攪拌應選擇磁力攪拌，確保動密封 加氫反應主要安全控制措施（續）杜絕加氫裝置靜電累積-加氫裝置的所有金屬部件應跨接后良好接地加氫釜必須安裝合適口徑的爆破片或者安全閥加氫釜的爆破片或者安全閥的泄壓管必須與布置在安全區域的緊急接收罐連接；泄壓管道盡可能直線布置減少急彎;緊急接收罐應用微正壓氮氣惰化。加氫反應主要安全控制措施(續)加氫反應結束后的放空-放空管必須是合適的金屬管-應延伸至屋頂合適位置放空石油化工企業建筑設計防火規范/氫氣使用安全技術規

9、程(GB4962-2008)-如可能，需要設置氫氣放空緩沖罐，用氮氣稀釋后放空加氫反應結束后的催化劑過濾器必須始終保持濕潤-設置專門的水淋洗裝置 加氫反應主要安全控制措施（續）*加氫反應的工藝控制系統-BasicProcessControlSystem（BPCS）基本工藝控制系統A女hDCS控制的工藝連鎖高溫報警、高高溫停止通氫等-SafetyInstrumentSystem（SIS）安全儀表系統如：緊急停車系統（ESD）；必須是獨立的系統（探測、輸送、邏輯處理、執行等完全獨立于DCS系統）4*)氫化反應過程!1、芳環加氫反應芳環加氫反應主要包括單環加氫和多環加氫，其基本反應過程都為苯環的加氫

10、，其加氫反應過程被廣泛用作醫藥、農藥的重要中間體的制備。例如：4異丙基苯甲酸在二氧化鉗催化下，加氫生成治療糖尿病藥物的那格列奈(nateghnide)中間體4異丙基環己甲烷。 3 2、氫解脫氮反應氫解脫氮反應主要應用于石油館分中的含氮化合物，它們主要是毗咯類和毗唳類的氮雜環化合物及含有很少量的胺類和騰類,它們經加氫脫氮后生成婭類和氨。石油產品中脫氮，對環境保護有很大的意義。(1)毗唳的氫解脫氮反應G比nh?cshI2+nh3r2、氫解脫氧反應:.Clemmensen反應是典型的氫解脫氧反應，反應在酸性條件下用鋅汞齊或鋅粉把醛基、酮基還原成甲基和亞甲基。U!WoIff-Kishner黃鳴龍反應也

11、是制藥過程中常見的氫解脫氧反應。例如:在合成抗凝血藥0?|喙布芬(indobtIfen)過程中用無水有機溶劑(醸、四氫咲喃、乙酸酊=)中，用干燥氯化氫與鋅，于0C左右反應，可還原撥基，擴大了該反應的應用范圍。CHCH.COOHCH2CH3 :4、烯桂加氫飽和烯鍵和烘鍵都為易于氫化的官能團，催化劑,耙、鉗、Raney鐮等。例如:心血管系統藥物艾司洛爾（esmolo啲中間體的制備，用催化氫化法選擇性地還原烘鍵和烯鍵，得到產物。二、氫化反應過程安全分析VI氫化反應在制藥過程應用非常廣泛，以鄰輕基苯乙酸合成農藥喀菌酯的重要中間體鄰輕基苯乙酸的合成工藝為例，對氫化過程進行安全分析。鄰輕基苯乙酸常用的還原

12、方法(1)亞磷酸還原亞磷酸可將鄰輕基扁桃酸鈉還原為鄰疑基苯乙酸，*(2)氯化亞錫還原U!待氯化亞錫將原料還原為鄰輕基苯乙酸的過程中，本身被氧化為四氯化錫，但是金屬錫化合物容易造成環境污染，后處理過程較復雜，且工業品的價格較高。OH+SnCL亠(3)耙碳(Pd/C)加氫還原鄰羥基扁桃酸或其鈉鹽加人耙碳催化加氫還原制得鄰輕基苯乙酸OHPdCOHCOOHCOOHPdCiNaCOONa(4)RaneyNi加氫還原:RaneyNi作為催化劑，使得鄰輕基扁桃酸鈉在常壓或高壓條在制藥生產過程中，對氫化生產的安全造成影響的因素有很多，其中反應物的性質、反應壓力、反應溫度、催化劑的影響較為顯著。A反應物的性質f

13、illRaneyNi加氫還原反應用到的反應物是鄰羥基扁桃酸單鈉鹽與氫氣發生反應，鄰羥基扁桃酸單鈉鹽比較穩定。氫氣化學性質很活潑具有易擴散、易燃燒、易爆炸的特點。在空氣中，只要遇到微小的明火或者猛烈撞擊就會發生爆炸。其空氣爆炸極限為4.0%75%。所以在氫化反應中用到的氫氣極易發生危險。B、反應壓力氫化反應過程中主要考慮壓力對催化劑的使用壽命和對還原反應過程的影響。反應壓力實際是指氫氣分壓，它是反應總壓和氫油比的函數。提高了氫氣的濃度，導致了副產物的生成。將增加建設投資和操作費用。C、反應溫度反應溫度通常指催化劑床層平均溫度。鄰羥基扁桃酸鈉加氫反應是一種放熱反應。提高反應溫度雖不利于化學平衡,但

14、可以明顯地提高反應速率。過高的反應溫度，會促進副反應的發生。Dv催化劑在氫化反應過程中所用到的催化劑是雷尼鎳，其使用的原料謀是一種國際癌癥研究機構認為的致癌物和致畸物，而吸人微細的氧化鋁粒子會導致鋁磯土塵肺癥，因此制備雷尼鎳時一定要小心。故雷尼鎳參加23的反應須在惰性氣體的環境中進行處理。 Z:;三、氫化反應安全與環保技術在藥物合成過程中加氫催化反應是常見的反應類型，一般說來，低壓氫化適用于雙鍵。高壓氫化適用于苯環、雜環等的加氫和竣酸衍生物的還原。實驗室中的氫化反應相對來說還比較好控制，工業中的氫化反應存在各種安全隱患。1v事故案例：a飛溫b氫氣泄漏C高溫、高壓設備缺陷2、加氫催化劑的安全控制

15、催化氫化的關鍵是催化劑。它們大致分為兩類:低壓氫化催化劑，主要是高活性的雷尼擦、鈾、耙和銬，低壓氫化可在0.10.4MPa和較低的溫度下進行;高壓氫化催化劑,主要是一般活性的雷尼鎳和鉛酸亞銅等。高壓氫化通常在1030MPa較高的溫度下進行。擦催化劑應用最廣泛，有雷尼鎳、硼化鎳等各種類型。貴金屬鉗和鋰催化劑的特點是催化活性高，其用量可比鎳催化劑少得多。用鉗作催化劑時，大多數烯鍵可在低于100C和常壓的條件下還原。心（1）催化劑的燃燒危險性金屬催化劑等與有有機溶劑蒸氣的空氣摩擦時極容易引起火星，進而引發有機溶劑燃燒，所以在氫化反應時催化劑的使用要注意以下問題。當容器內已盛有醇、醵、炷等有機溶劑時，

16、這些有機溶劑的蒸氣就彌漫在液面上方，當加入的催化劑下落時，在空中同含有有機蒸氣的空氣摩擦，就會產生火星，開始在瓶口閃爍，如再不小心會引燃下面的有機溶劑或反應液，造成發生火災的危險。 雷尼鎳具有很多微孔，在催化劑的表面吸附有大量的活化氫，并且Ni本身的活性也很強，容易氧化，因此該類催化劑非常容易引起燃燒。一般在使用之前均放在有機溶劑中，如乙醇等。也可以采用鈍化的方法，降低催化劑活性和形成一層保護膜等,如使用NaOH稀溶液,使骨架鎳表面形成很薄的氧化膜，鈍化后的骨架鎳催化劑可以與空氣接觸，在使用前需先用氫氣將其還原。加氫反應使用的耙碳，要快速加入到反應釜中的溶液液面下。反應結束對催化劑耙炭的處理也

17、要特別小心。加氫反應釜反應結束后先冷卻、放氫氣、充氮氣、排氣，然后加壓過濾掉耙炭。如若熱抽濾需將氫氣排凈再進行壓濾。所用催化劑用溶劑沖洗,密封保存。氫化反應需檢查好裝置的密封性，閥門開關和安全閥，確保不漏氣，不漏液，還要檢查釜上的壓力表和溫度計，需要定期矯正。片王藝操作方面注意以下幾種解決方法。:先加催化劑，再加溶劑和反應底物。如果已加了有機溶劑，要是反應不忌水，可用水拌濕催化劑再加人，比較安全。也可以用相應的溶劑拌濕催化劑后再加人。:如果已加了溶劑，可以向容器放人氮氣或氟氣等惰性氣體后馬上加人。:用橡皮管或玻璃管從高壓釜內抽取反應液，在快要抽干時,提前解除真空,否則,含有有機蒸氣的空氣同管壁

18、上的遺留催化劑摩擦，也會起火星，引起燃燒。也可以在快要抽干時，立即加人相應溶劑沖洗釜內壁，把釜內壁和管內壁的遺留催化劑全部抽到接收器中。:（2）催化劑失活 f?r=i歹府加氫工藝設備安全控制:閥門傳感器（3）報警器防爆膜4、加氫工藝操作安全控制投料前，對高壓釜包括各管道、閥門進行氣壓檢漏操作。將加氫釜密閉，打開釜上相關連通管道閥門（氫氣進管道必須打開）,按工藝要求釜內充人氮氣到一定壓力，在攪拌開啟情況下試壓1h,如果壓力下降，必須使用肥皂水進行查漏，直至確認反應釜密封性良好方可投料。投料前準備半桶水及干凈的抹布，催化劑散落在地面或釜上時能及（時清理。若催化劑濺到釜壁或槳葉時使用溶劑漂洗干凈。j

19、投人溶劑和原料后，不開攪拌，氮氣置換三次后，在氮氣保護下快速投人催化劑。催化劑的投料方式，催化劑投料前應事先按投料量稱量好,采用投料漏斗（不銹鋼）,或塑料袋子（袋口翻邊至投料口處）,漏斗（或塑料袋）下方盡可能接觸到反應液面,快速從漏斗口（或袋口）投人催化劑,然后拿出漏斗（或塑料袋）,并將漏斗（或塑料袋）放人事先盛放水的容器中（要浸沒水中），切不可隨意亂扔。然后蓋緊釜蓋，抽真空，氮氣置換，攪拌停放位。（氮氣置換三次，經測定體系內氧氣含量（0.5%）合格后，氫氣置換兩次,開攪拌反應。反應過程中，每1530min記錄一次反應的壓力和溫度。反應結束后，氮氣置換掉釜內的氫氣，氮氣壓濾。Ill加氫處理裝置

20、為高溫、高壓含氫裝置，工藝比較先進，加氫處理裝置工藝運行條件苛刻，控制復雜，危險點多,如何保證裝置的安全開停工和長周期運行，因素有很多，關鍵有以下幾點。保證設備的制造質量和安裝質量。裝置的大部分設備在臨氫、高壓下，容易發生氫腐蝕氫脆，因此高壓換熱器、轉化爐、反應器、加熱爐爐管對材質有特殊要求，須使用高溫抗氫類型的奧氏體鋼，高壓原料油泵、高壓注水泵、循環氫壓縮機等是重要的動設各，設各的制造質量和安裝質量將影響裝置的長周期安全運行。加強設備和管線的在線狀態檢測，檢查設各的腐蝕和磨損情況。保證原料性質達到要求。嚴格按照開停工的安全規程和事故應急預案進行操作是保證裝置和人員安全的重點。應嚴格執行“先提

21、量后提溫、先降溫后降量”，“先升溫后升壓、先降壓后降溫”的原則。嚴格按照設計要求，保證消防和安全裝備符合標準，盡量達到本質安全。保證緊急狀態下泄壓系統的啟動和聯鎖0.7MP/dJmin泄壓系統是加氫處理裝置的生命線，開工時高壓系統應進行慢速緊急泄壓試驗,調整泄壓孔徑，檢查聯鎖系統的安全可靠性，保證循環機故障或反應器“飛溫”等事故狀態下的正常啟動和聯鎖停運關鍵設各。日常生產中，應加強儀表的維護，保證各種報警、聯鎖正常投用，能夠正確反應工藝運行狀況，在事故發生時聯鎖及時動作。化加氫反應主要危險行業事故舉例1996年8月12日4時20分，山東瑞星化學工業集團總公司制藥廠山梨醇車間發生空間氫氣爆炸事故

22、，造成2人死亡，2人重傷，4人輕傷，投資新建起的44mX23m的雙層車間被摧毀。催化加氫反應主要危險行業事故舉例（續）事故經過：山梨醇是該企業新開發的產品。7月15日開始投料試生產至8月12日零時山梨醇車間乙班接班，氫化崗位氫化釜處在加氫反應過程中。4時取樣分析合格。4時10分開始出料至4時20分，液糖、二次沉降蒸發工段突然出現一道閃光，隨著一聲巨響發生空間化學爆炸。1#、2#液糖高位槽封頭被掀裂；3#液糖高位槽被炸裂，封頭飛向房頂；4臺二次沉降槽封頭被炸擠壓入槽內，槽體變形扭曲；6臺尾氣分離器、3臺緩沖罐被防爆墻掀麴砸壞；室內外的工藝管線w電氣線路被嚴重破壞。 催化加氫反應主要危險行業事故舉例（續）事故原因分析:l=J氫化釜處在加氫反應過程中，氫氣不斷地加入，調壓閥處于常動狀態（工藝技術要求氫化釜內的工作壓力為4MPa）,尾氣緩沖罐下端殘糖回收閥處于常開狀態（此閥應處于常關