1、霧化吸入激素在AECOPD治療中的作用1COPD死亡率持續增高缺血性心臟病 1COPD 6腦血管疾病 2下呼吸道感染 3腹瀉病 4圍產期疾病 5缺血性心臟病 1COPD 3腦血管疾病 2下呼吸道感染 4交通事故 4氣管、支氣管和肺部腫瘤 51990年2010年GOLD Report 2006.p112呼吸疾病：常見的死亡原因城市 第4位（14.08%）農村 第1位（22.89%）COPD 3% （15歲人群）哮喘 1-2%肺結核 0.5%（具傳染性 0.2%）肺癌 （大城市） 男 50-80/10萬 女 25-30/10萬3COPD定義：COPD是以氣道不完全可逆性氣流受限為特征的疾病。氣流受

2、限通常是漸進性的，并且伴有肺部對有毒顆粒或氣體的異常的炎癥反應。4 “在COPD自然病程中出現呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰在基線水平上有急性加重，超越了日常狀況的變化，并需要調整常規的藥物治療方案。”An exacerbation of COPD is defined as an event in the natural course of the disease characterized by a change in the patients baseline dyspnea, cough, and/or sputum that is beyond normal day-to-day var

3、iations, is acute in onset, and may warrant a change in regular medication in a patient with underlying COPD.GOLD Report 2006.p62GOLD 2006：AECOPD定義5AECOPD的常見誘因呼吸系統感染氣道痙攣(空氣污染，氣候改變等導致）排痰障礙合并心功能不全、氣胸、返流誤吸其它：不適當吸氧、鎮靜劑或利尿藥，呼吸肌疲勞等病。 6AECOPD使患者死亡率明顯增加死 亡 率（%）0102030405049%40%需機械通氣治療患者1年內死亡率住院患者3年后死亡率GOLD

4、Report 2006.p627AECOPD延緩疾病臨床進程改善生活質量減少住院，降低治療成本肺功能下降生活質量降低社會經濟成本增加COPD急性加重對患者的嚴重負面影響肺功能下降、生活質量降低、社會經濟成本增加GOLD Report 2006.p62預防、早期發現、及時治療8GOLD 2006：AECOPD治療原則院內/急診室處理原則控制性氧療支氣管擴張劑治療糖皮質激素抗生素治療呼吸興奮劑機械通氣GOLD Report 2006,p.6467院外處理原則支氣管擴張劑治療糖皮質激素9糖皮質激素治療AECOPD的抗炎機制GOLD 2006：在輕中度COPD急性加重中，痰和氣道壁發現嗜中性粒細胞增加

5、，一些研究還發現嗜酸細胞增多。由此導致相關炎癥介質水平升高，包括腫瘤壞死因子 （TNF-）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1.部分COPD急性加重患者存在氣道嗜酸性粒細胞性炎癥加重，活檢證實COPD急性加重時，患者氣道粘膜嗜酸性粒細胞水平是COPD穩定期的 30 倍2以上發現可能解釋糖皮質激素在治療COPD急性加重中的作用。1. GOLD Report 2006,p.282. White AJ. Thorax 2003;58(1):73-80. 10AECOPD患者大氣道IL-8水平明顯高于COPD穩定期患者Drost EM,et al. Thorax 2005;60;293-3

6、00.一項評估COPD患者急性加重期與穩定期肺部炎癥和氧化應激的研究觀察到，重度COPD急性加重患者大氣道分泌的IL-8明顯增高COPD穩定期COPD急性加重期大氣道IL-8（ng/l）11COPD急性加重患者痰中TNF-明顯高于穩定期水平Aaron SD,et al.AJRCCM.2001;163:349-355.一項對COPD急性加重患者粒細胞炎癥標記物的研究顯示，14名COPD患者痰中TNF-濃度在急性加重期明顯增加。0400800120016002000急性加重期基線水平1649526ng/ml404169ng/mlTNF-與基線水平比較的改變（%）P=0.0112一項對有吸煙史的有或

7、無肺氣腫的患者肺泡灌洗液的研究顯示，曾經吸煙的肺氣腫患者肺泡灌洗液中LTB4濃度水平較無肺氣腫患者明顯增高。Tanino M,et al.Thorax 2002;57;405-411.肺氣腫患者肺泡灌洗液中LTB4濃度水平較無肺氣腫患者增高肺氣腫患者肺氣腫患者無肺氣腫患者無肺氣腫患者曾經吸煙者目前吸煙者13一項對COPD急性加重患者氣道的活檢研究顯示： 氣道粘膜嗜酸性粒細胞顯著增高研究顯示COPD患者急性加重期氣道粘膜嗜酸性粒細胞顯著增加，是COPD穩定期嗜酸性粒細胞的30倍Saetta M,et al.AJRCCM.1994;150:1646-1652.急性加重期嗜酸性粒細胞中位值穩定期嗜酸

8、性粒細胞中位值嗜酸性粒細胞EG-2中性粒細胞細胞數/mm214一項對COPD患者痰炎癥細胞的分析顯示，不穩定性COPD患者*，急性加重期痰中嗜酸性粒細胞的絕對值和相對值均明顯增加，與穩定期相比P0.05Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640646.一項對COPD急性加重患者痰檢研究顯示： 痰嗜酸性粒細胞顯著增高穩定期急性加重穩定期急性加重嗜酸性粒細胞105cellg-1相對嗜酸性粒細胞（%）*在研究觀察的2-3年期間發生急性加重的COPD患者；嗜酸性粒細胞占痰有核細胞總數百分比15激素的藥理作用抑制炎癥反應過程抑制過敏反應，介質釋放提高2受體功

9、能降低血管通透性抑制M受體功能其它16腎上腺皮質激素：臨床地位重要的平喘藥：針對哮喘發病機制的多個環節 有效緩解嚴重的發作 有利于緩解期的治療不良反應多：用藥指征和合理方案長期應用：吸入激素聯合用藥17全身激素治療AECOPD的作用全身性糖皮質激素是治療COPD急性加重的有效藥物：縮短康復時間，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血癥(PaO2) (A類證據)降低短期內復發和治療失敗的風險，縮短住院日若患者基礎FEV150預計值，除了支氣管擴張劑外，可考慮加用糖皮質激素，推薦潑尼松龍每天30-40mg口服，治療7-10天。 GOLD 2006GOLD Report 2006 p.6418骨：骨質疏

10、松和骨折眼：白內障和青光眼代謝：肥胖、糖代謝紊亂皮膚：痤瘡、多毛、紫紋、色素沉著循環系統：高血壓內分泌系統：庫欣綜合征、抑制HPA軸性功能異常易發感染精神癥狀電解質紊亂全身激素治療的主要不良反應19如何權衡激素治療AECOPD的利弊？療效不良反應全身激素治療COPD急性加重20霧化吸入激素治療AECOPD的抗炎機制糖皮質激素的作用途徑經典作用途徑：通過胞內核受體介導的經典基因組作用，通常需要數小時甚至數天1。非經典作用途徑（數分鐘）膜受體介導的特異性非基因組作用1通過與細胞膜的理化交互作用發揮非特異性的非基因組作用1通過與胞膜特殊位點結合，發揮非基因性血管效應2。1.周建等. 生理科學進展20

11、04;35(2):143-145 2. Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-23821常用激素制劑的特點：22常用糖皮質激素藥動學特性比較*G. Delespesse, Corticotherapy長效激素地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour period24 Hour period23常用糖皮質激素藥動學特性比較*G. Delespesse, Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug/10

12、0ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period中效激素甲潑尼龍24霧化吸入激素治療霧化吸入治療是借助氣溶膠（Aerosol）發生裝置將藥物遞送至氣道，以發揮其局部藥理作用。常用藥物為支氣管擴張劑、抗炎劑、粘液溶解劑和抗微生物藥物。實用內科學.2006年.第12版.P1631.25 GOLD 2006指出1： 一項大規模臨床研究表明2 ，對于非酸中毒的COPD急性加重，霧化吸入布地奈德可以替代口服糖皮質激素治療 。1. GOLD R

13、eport 2006.p64.2. Maltais F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.霧化吸入激素在COPD急性加重中的療效26組1：單用支氣管擴張劑霧化吸入沙丁胺醇霧化吸入溴化異丙托品2.5 mg qid 0.5 mg qid組2：支氣管擴張劑 + 全身皮質激素霧化吸入沙丁胺醇霧化吸入溴化異丙托品靜脈注射潑尼松龍2.5 mg qid0.5 mg qid40 mg qd組3：支氣管擴張劑 + 吸入皮質激素霧化吸入沙丁胺醇霧化吸入溴化異丙托品霧化吸入布地奈德2.5 mg qid0.5 mg qid 1500 g qidGu

14、nen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.研究分組（n159）霧化吸入激素在COPD急性加重中的療效與靜脈用潑尼松龍比較27霧化吸入激素在COPD急性加重中的療效與靜脈用潑尼松龍同樣有效預防再次急性加重和再入院Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.組2與組3比較均無統計學意義；組2、組3與組1比較均有統計學意義研究結果28FEV1 的時間曲線（預計值%）Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.10天時BD+BUD組與單用BD組比較

15、P0.004PaO2 的時間曲線（mmHg）霧化吸入激素在COPD急性加重中的療效與靜脈用潑尼松龍同樣有效改善肺功能和低氧血癥研究結果BD支氣管擴張劑，PRED潑尼松龍29Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.BD + PRED 組與其他兩組比較（7d和10d時），P0.05 研究結果霧化吸入激素在COPD急性加重中的療效與靜脈用潑尼松龍相比對血糖影響更小BD支氣管擴張劑，PRED潑尼松龍30研究證實，霧化吸入布地奈德可能是一種有效、安全的替代全身性激素治療COPD急性加重的方法FEV1、 PaO2 改善速度較快對血糖影響較小Gunen

16、 H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.霧化吸入激素在COPD急性加重中的療效與靜脈用潑尼松龍比較研究結論31霧化吸入激素治療6個月后：減少全身糖皮質激素的應用（9.2%）減少急診發生率（5.2%）減少住院率（3.0%）減少住院患者的住院天數（3.1d）Marcus et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:736-43. 另一項對 668例50歲以上哮喘或COPD患者在使用霧化吸入皮質激素前后結果的比較試驗，所有數據均在“真實臨床環境（real life）” 狀態下測定。霧化吸入激素在COPD急性加重中

17、的療效 有效減少全身激素使用和住院天數32霧化吸入激素治療：對腎上腺皮質功能影響較小24 h 尿皮質醇濃度是反映腎上腺皮質功能分泌抑制的一種敏感的檢測方法。隨著外源性皮質激素劑量的增加，24h尿皮質醇的分泌量隨之下降。Morice AH et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics 1996,60,675-678Nielsen LP,et al.Am J Respir Critical Care Med.2000;162:2053-2057Martin RJ,et al. al.Am J Respir Critical Care Med.2002;16

18、5:1377-138305001000150020002500霧化布地奈德組口服潑尼松組尿皮質激素含量（mg/24h）兩組比較P0.0520121079與口服潑尼松相比，霧化吸入布地奈德對腎上腺皮質功能的抑制作用明顯較弱33012345678霧化布地奈德組(n=71)口服潑尼松組(n=62)高血糖癥人數霧化激素治療：對血糖影響更小與口服潑尼松相比，吸入布地奈德對血糖的影響較小1人7人Maltais F,et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.34靜脈激素治療組（PS組）潑尼松龍霧化混懸液安慰劑40mg靜脈用qd 10d霧化吸入 bi

19、d 10d霧化激素治療組（NS組）布地奈德混懸液潑尼松龍安慰劑4mg 霧化吸入 bid 10d靜脈用qd 10d全身激素與霧化吸入激素等效劑量換算一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行試驗(N=44)入選患者：中重度COPD急性加重并需要入院治療的患者治療分組研究方法Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.35研究結果兩組患者的PEFR, PaO2, SaO2 均較基線時明顯提高 (P0.001)兩組患者的PEFR、PaO2、SaO2較基線改變百分值之間的差異無統計學意義(P0.75，1.00，1.00)兩組均未報告不良反應Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.研究結論對于中重度COPD急性加重并需要入院治療的患者，霧化吸入布地奈德8mg/d與靜脈應用潑尼松龍40mg/d的療效相當全身激素與霧化吸入激素等效劑量換算36霧化吸入激素