1、關于癌基因腫瘤抑制基因與生長因子第一張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月細胞正常增殖是有目的、受機體生長信號控制的增殖靜止分化衰老凋亡ApoptosisSenescence第二張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月腫瘤:細胞的非正常增殖!細胞非正常增殖是無目的、不受機體生長信號控制的增殖Quiescence分化衰老凋亡XXX第三張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有： 控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活； 促細胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強； DNA修復基因失活，使突變在細胞內積累，并且累及到調節細胞增

2、殖及細胞凋亡的基因。 第四張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月 腫瘤細胞增殖機制一、癌基因二、抑癌基因 三、DNA修復基因 四、調節細胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和調節凋亡的 基因在腫瘤發生中的協同作用第五張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用 第六張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月癌基因Oncogenes第一節第七張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月基因組內正常存在的基因，其編碼產物通常作為正調控信號，促進細胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。癌基因(oncogene)第八張，PPT共七十五

3、頁，創作于2022年6月癌基因最早在可導致腫瘤發生的病毒中被鑒定。后來的研究發現，這些基因原本就存在于大部分生物的正常基因組中，因而癌基因又被稱為細胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念第九張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內生長信號轉導分子以及與生長有關的轉錄調節因子等的基因。細胞的必需基因。編碼生長因子及其受體、信號轉導分子、 轉錄因子、Cyclin 及CDK等 細胞癌基

4、因第十張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月 由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細胞發生惡性轉化的基因. 病毒癌基因來源于細胞癌基因。 病毒癌基因第十一張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月廣泛存在于生物界基因序列高度保守在結構上與病毒癌基因相近正常情況下表達水平很低表達產物對細胞正常生長、繁殖、發育和分化起著精確的調控作用。基因結構發生異常或表達失控，導致細胞生長增殖和分化異常（一）細胞癌基因特點:第十二張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月功能上相關的癌基因家族分類src家族：產物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉導。 ras家族：編碼小G 蛋白p21，參與cAMP

5、水平的調節。 myc家族：編碼核內DNA結合蛋白，調節其他基因轉錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。myb家族：核內轉錄因子第十三張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進細胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體EGFREGF受體，促進細胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進細胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結合轉導信號細胞內蛋白酪氨酸激酶TRK在細胞內轉導信號細胞內蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結合的GTP結

6、合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核內轉錄因子MYC促進增殖相關基因表達FOS、JUN促進增殖相關基因表達人體內細胞癌基因的分類及功能舉例 第十四張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月癌基因最早發現于逆轉錄病毒中。1911年，F. Rous醫生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。 （二）病毒癌基因第十五張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月 調節和啟動轉錄 LTR gag pol env src LTR 長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產生病毒核心蛋白產生逆轉錄酶和整合酶 產生病毒 外膜蛋白

7、產生酪氨酸 激酶病毒基因組結構第十六張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因 第十七張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月第十八張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月病毒癌基因細胞癌基因內含子無有突變點突變或缺失突變正常時無功能較強的細胞轉化活性正向調節細胞增殖細胞癌基因與病毒癌基因的差別第十九張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內部, 啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基

8、因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變為表達，從而導致細胞發生癌變。 第二十張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（二）染色體易位在染色體易位的過程中發生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發生。 第二十一張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（gene amplification）使基因拷貝數可升高幾十甚至上千倍不等，發生擴增的機制目前尚不清楚。基因擴增可致編碼產物過量表達，細胞發生轉化。第二十二張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（四）點突變原癌基因在射線或化學

9、致癌劑作用下，發生單個堿基的替換點突變(point mutation), 從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質結構的變異。 第二十三張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月癌基因活化的4種機制示意圖 第二十四張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月出現新的表達產物 出現過量的正常表達產物出現異常、截短的表達產物癌基因激活的結果：第二十五張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月作用于細胞膜上的受體系統或直接被傳遞至細胞內，通過蛋白激酶活化轉錄因子，引發一系列基因的轉錄激活。三、原癌基因的產物與功能sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。（一）細胞外生長因子例如：第二十六張

10、，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（二）跨膜的生長因子受體：接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內。受體的胞質結構區具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結構發生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。 第二十七張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產物)。（三）細胞內信號傳導分子原癌基因的產物作為胞內信息傳遞體系成員，或者通過影響

11、第二信使作用，將接受到的信號由胞內傳至核內，促進細胞生長。例如：第二十八張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（四）核內轉錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內，與靶基因的順式調控元件相結合直接調節靶基因的轉錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應基因(immediate early gene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。第二十九張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月第三十張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月原癌基因BRAF所編碼的蛋白質屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調控細胞增殖、分化等方面發揮重要作用。四、癌基因表達產物促進腫瘤發生發展約60%

12、的黑素瘤中BRAF發生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變為谷氨酸（V600E）最為常見，導致B-Raf的持續激活。（一）BRAF例如：第三十一張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發率和不良預后顯著相關。（二）HER2例如：第三十二張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發生易位，從而融合產生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續活化的

13、蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩定性。在95%的慢性粒細胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發現。（三）BCR-ABL例如：第三十三張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月腫瘤抑制基因tumor suppressor gene第二節第三十四張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 腫瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（anticancer gene）或抑癌基因，是調節細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因不能表達，或者當它們的產物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致

14、細胞癌變。反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。第三十五張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月早在20世紀20年代，T. Boveri就提出正常細胞中存在特異的抑制細胞增殖的因素，并假定與染色體有關。20世紀60年代，H. Harris開創了雜合細胞的致癌性研究 A.Knudson在研究視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發現Rb基因 一、腫瘤抑制基因的發現第三十六張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞第三十七張，PPT共七十五頁

15、，創作于2022年6月二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關腫瘤編碼產物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉錄因子p53 ，細胞周期負調節和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉錄因子p105 RbPTEN10q23.3膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細胞周期檢查點負調節P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結腸癌、胃癌等G蛋白，細胞粘附與信號轉導 DCC18q21 結腸癌表面糖蛋白（細胞黏附分子）NF17q12.2神經纖維瘤GTP酶激活劑NF

16、222q12.2 神經鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉錄調節蛋白WT111p13 腎母細胞瘤轉錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能 第三十八張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月 原癌基因表達產物的負調控分子 DNA 修復酶 細胞周期抑制分子 促進細胞凋亡的分子 抑癌基因表達產物的功能第三十九張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月為什么Rb基因缺失后細胞會出現異常增殖？第四十張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月27個外顯子26個內含子mRNA4.7kb,編碼928個氨基酸105kDa 的核內蛋白，產物定位于細胞核，含有病毒蛋白和細胞

17、蛋白的結合位點及磷酸化位點位于染色體13q14三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發生發展 （一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）第四十一張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月Rb 基因產物的生物學活性調節細胞周期：控制G1和S期交界點與其磷酸化狀態有關gatekeeper of the cell cycle第四十二張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月 G0 G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA PRb蛋白第四十三張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月Rb磷酸化對細胞周期的影響第四十四張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月Rb 作用 低磷酸化的pRb結合并滅活E2F，

18、使細胞不能通過G1-S檢驗點（checkpoint）；高磷酸化的pRb不結合E2F， E2F可促進S期必需的基因產物如二氫葉酸還原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶等合成，細胞周期向前推進第四十五張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月E2F/DPCyclin ECyclin AOther genesDNA polymerase a核苷酸合成酶 DNA 修復酶 (RAD51)復制起始復合物相關基因Cdk2DNA復制激活基因E2F 調控的靶基因第四十六張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月 Rb 基因異常主要表現為等位基因缺失和基因突變。最初在視網膜母細胞瘤中發現，后來在多種腫瘤中均發現該基因的異

19、常。小細胞肺癌異常為50%，骨肉瘤47%，乳腺癌32%Rb基因異常與腫瘤第四十七張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月Rb磷酸化與細胞周期控制 第四十八張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月為什么說TP53基因是人類基因組的衛士？第四十九張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月TP53基因P53蛋白分子量為53Kd影響DNA的復制、轉錄、細胞周期等過程。TP53的抑癌作用可能是通過其蛋白與DNA的結合來實現的。 TP53基因是人類腫瘤有關基因中突變頻率最高的基因。人類腫瘤有50%以上是由于P53基因缺失造成的。（二）TP53第五十張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月TP53基因

20、的結構編碼393氨基酸組成的53kDa蛋白16-20kb定位于人類染色體17p13.1，mRNA 2.8kb11個外顯子第五十一張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月TP53基因產物的生物學功能細胞周期的調控參與DNA修復促進細胞凋亡第五十二張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調亡酸性區核心區堿性區P53蛋白 DNA損傷P21基因P53蛋白抑 制P53蛋白成功修復修復失敗第五十三張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月DNA損傷檢查點： G1/S、 G2/M交界處DNA復制檢查點： S/G2交界處紡錘體組裝檢查點：M/G0交界

21、處第五十四張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月G1/S檢查點 S/ G2期檢查點 圖4 細胞周期檢查點細胞凋亡失敗細胞周期正常修復機制有問題成功探測器傳感器效應器(CDK)質量情況G2/M檢查點 M/G0檢查點DNA損傷第五十五張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月P53圖5 P53促進CDI中的P21cip1表達第五十六張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月TP53-基因組的衛士P53蛋白調節細胞周期和DNA修復基因的表達紫外線照射或其他DNA損傷引起的細胞周期阻滯依賴于p53,突變的p53不能阻止DNA損傷細胞進入S期第五十七張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月p53的

22、結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用 第五十八張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發生。第五十九張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（三）PTENPTEN基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發現的另一個與腫瘤發生關系密切的腫瘤抑制基因。 第

23、六十張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長 第六十一張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化過程中發揮重要作用，其功能缺失會導致腫瘤等相關疾病的發生，研究腫瘤抑制基因發揮作用的相關分子機制能夠為分子靶向治療策略提供理論依據，也為攻克癌癥等頑疾帶來曙光。 第六十二張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發生中的作用特點在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內環境的惡化，突變基因數目增多，基因組變異逐步擴大；在細胞水平上則要經過永

24、生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發展到浸潤癌和轉移癌。（一）細胞癌變的多基因協同 第六十三張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月從基因角度認識結腸癌的發生和發展 第六十四張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵 癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期細胞周期調控體現在細胞周期驅動和細胞周期監控兩個方面，后者的失控與腫瘤發生發展的關系最為密切。細胞周期監測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構成。 癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡

25、細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發生凋亡，而與細胞生存相關的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發生發展的密切相關。 第六十五張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月促進正常細胞向腫瘤細胞轉化的因素 第六十六張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月生長因子Growth factors 第三節第六十七張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月生長因子(growth factor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數為肽類（含蛋白類）物質，具有調節細胞生長與分化的作用。第六十八張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月內分泌 (endocrine)旁分泌 (paracrine)自分泌 (autocrine)作用模式 ： 第六十九張，PPT共七十五頁，創作于2022年6月一、生長因子的分類和功能（一）生長因子的分類生長因子名稱組織來源功能表皮生長因子（EGF）唾液腺、