1、第14章細胞凋亡與免疫PCD, programmed cell death第一節細胞凋亡概述誘導凋亡制劑：1、Ca+/Mg+：為內源性DNA內切酶所依賴，Zn2+能拮抗之.2、糖皮質激素：常見的凋亡誘導劑，機制為促進凋亡相關蛋白質合成，可被蛋白合成抑制劑抑制。3、細胞因子：:IL-2:可增強Fas途徑介導的AICD,增加FasL的轉錄和表達，并抑制FLIP(Fas信號抑制劑)的轉錄和表達:IL-10:可通過Fas/ FasL,使活動型SLE病人PBMC凋亡IL-12:促進TNF /TNFR途徑引起的凋亡；iFN-y :使高表達IFN-Y R的T細胞凋亡；TNF、TGF- P :促進凋亡。4、

2、抗原：Ag結合sIgM, sIgM交聯，PKC激活，胞內鈣庫釋放，誘發細胞凋亡。5、抗體：抗sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23等抗體誘導表達相應膜抗原的細胞發生凋亡。6、超抗原及絲裂原：SAg金葡菌腸毒素誘導胸腺內DP細胞凋亡，PWM誘導T細胞凋亡抑制凋亡制劑細胞因子：.IL-2：可抑制糖皮質激素誘導的Th1細胞的凋亡，其抑制凋亡的機制可能是通過蛋白激酶C(PKC)活化途徑實現的;.IL-4:可抑制糖皮質激素誘導的Th2細胞凋亡。這可能是通過bcl-2的高表達或通過活化PKC途徑實現的；.IL-10:可抑制感染細胞的凋亡；.IL-12:可抵抗60Co，Y射線引起的小鼠骨

3、髓細胞凋亡；IFN -Y :抑制低表達IFN Y R T細胞凋亡。免疫相關的凋亡信號轉倒DR介導的信號途徑caspase :含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶caspase 家族：酶作用點為天冬氨酸殘基caspase以酶原形式存在于胞內-激活-剪切caspase-2,8,10,9 為起始(上游)caspasecaspase-3,6,7是凋亡效應(下游)caspase. caspase -3可以激活DNA降解酶，降解DNA導致細胞凋亡FasL+Fas Fa多聚體化Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protein with death domain)(N 端)FADD-DED+D

4、ED-proCaspase8(10)-DISCCas8(10)活化tBid一剪切和激活下游Cas pase釋放細胞色素C,pro-Cas2,3,9激活 Cas3、6、7 激活 Cas9 apoptosis線粒體途徑線粒體是各種死亡刺激的感受器。促凋亡信號如DNA損傷、生長因子去除以及大部分化療藥物通常可誘導線粒 體釋放細胞色素C(cytochrome-c，Cyt C)和其他促凋亡多肽,釋放的Cyt C與凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf1)相結合，促 使Apaf1形成寡聚體。在ATP/dATP存在下，Apaf1招募procaspase- 9聚集形成稱為凋亡體(apoptosome)的復合體, pr

5、ocaspase 9通過自我活化產生具有活性的caspase- 9.最終導致細胞凋亡。調控機制1、Bcl-2家族：。抑制凋亡/促進增殖：bcl-2、bcl-xl等阻止線粒體外膜通透化，從而阻止cyto-c釋放。bcl-2為原癌基因，凋亡抑制基因通過抑制細胞內內源性氧族的產生而抑制凋亡抑制P53,c-myc的凋亡作用，抗激素、輻射等誘導的凋亡.bcl-2/bax抑制凋亡；bcl-xl與bcl-2有協同作用促進凋亡:分為二個亞類：bax、bak 和 bcl-xs 等，bad、bim、bid 等,bax,bcl-xs促進凋亡；bax/bax促進凋亡激活線粒體，膜通透性改變，釋放cyto-c激活cas

6、pase-9途徑一凋亡。2、 IAP (inhibitor of apoptosis protein)抑制線粒體活性；IPA 結合、抑制 cas-3,6,7；抑制 cas-9 的作用。3、AIF ( apoptosis inducing factor)Endo G(endonulcease G)由線粒體釋放，介導非caspase依賴的染色體濃集和DNA片斷化，促進凋亡。(三)顆粒酶B徑顆粒酶B (絲氨酸蛋白酶)剪切激活caspase-3 apoptosis剪切Bid一線粒體釋放cyto-capoptosis第2節 細胞凋亡與免疫生理免疫細胞的凋亡主要涉及兩條途徑；即DR途徑和忽視所致死亡(de

7、ath by neglect)忽視死亡:免疫細胞缺少或丟失賴以生存的外來刺激信號，繼而通過線粒體途徑所致的凋亡。如淋巴細胞缺乏細胞因子、抗原的刺激而發生的凋亡。.陽性選擇，DP不能與MHC分子結合，經bcl-2途徑凋亡；陰性選擇，經Fas及Bim凋亡； CK(IL-10,TGF)、糖皮質激素等參與調節胸腺細胞的凋亡。細胞凋亡與外周免疫自穩活化誘導的細胞死亡(AICD)生物學意義:清除過量的活化T細胞 清除激活的自身反應性T細胞死亡忽略途徑:由細胞因子撤離引起，發生于免疫應答末期。抗原刺激減弱，IL-2,IL-2R水平降低，活化信號 缺乏，致凋亡。生理學意義：維持機體的免疫穩定。2、凋亡與成熟B

8、細胞生發中心表達低親和力BCR的B細胞和自身反應性B細胞，經Fas/ FasL途徑凋亡。第3節細胞凋亡與自身免疫病一、細胞凋亡參與自身免疫病的發生自身反應性淋巴細胞凋亡受阻；胸腺Fas/FasL表達異常bcl-2基因功能異常致凋亡受阻；二、細胞凋亡與病毒感染1、凋亡與抗病毒感染免疫防御機制/誘導病毒感染細胞凋亡：病毒感染激活細胞，產生P53,TNF-a ；感染細胞信號轉導系統紊亂；CTL致感染細胞凋亡。/病毒抵抗凋亡：激活凋亡抑制基因；促感染細胞凋亡抑制基因表達。HIV gp120結合CD4+的淋巴細胞Fas蛋白的表達增強，引起感染細胞凋亡；激活鈣通道，胞內鈣濃度增高，致凋亡；TH2釋放CK，

9、致TH1凋亡；TH2釋放CK，促進CD8+細胞d凋亡；CD8+細胞慢性激活，發生凋亡； TH1釋放CK，抑制凋亡。HBV、HCV感染的肝細胞:感染的肝細胞表面Fas蛋白表達增強；:感染細胞及肝癌細胞FasL表達增強，誘導表達Fas的活化T細胞凋亡,從而逃避免疫監視。凋亡細胞中c-myc高表達。作為轉錄調控因子，一方面激活那些控制細胞增殖的基因，另一方面也激活促進細 胞凋亡的基因，給細胞兩種選擇：增殖或凋亡。低水平表達，細胞生長受抑制；表達上升且血清生長因子存在，細胞增殖；高表達且缺乏生長因子，誘導凋亡；能被bcl-2、突變型P53抑制。3、Fas表達減少,FasL上調，sFas增高 口腔癌、乳

10、腺、前列腺、結腸、食管、肝臟、腎細胞癌、中樞神經系統等部位的惡性腫瘤和部分白血病均有上述表 現。4、其他化學致癌劑、放療、化療與凋亡第17章超敏反應第一節I型超敏反應變應原初次機體產生IgE 一吸附肥大細胞和嗜堿性細胞一變應原再次進入與吸附的IgE結合IgE的FcR交聯一細胞脫顆粒，釋放活性介質一預合成組織胺激肽原酶 新合成白三烯PAF PGD2導致平滑肌收縮毛細血管擴張通投性增加腺體分泌過敏性休克呼吸道過敏反應消化道過敏反應皮疹防治原則變應原皮試避免接觸脫敏治療：小劑量短間隔或較長間隔反復注射變應原藥物治療:抑制活性介質合成釋放，拮抗藥，對癥處理等第二節II型超敏反應II型超敏反應是由IgG

11、或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引 起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應。臨床常見的II型超敏反應性疾病輸血反應新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細胞減少癥鏈球 菌感染后腎小球腎炎甲狀腺功能亢進和組織損傷臨床補體和血小板、V) 土N如7又攵口似I刊血清病鏈球菌感染后腎小球腎炎類風濕性關節炎、SLE第四節W型超敏反應：W型超敏反應是由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應。可溶性抗原翅邀一機體一苧 抗體（IgG、IgM、IgA）免疫復合物1小分子可溶性免疫復合物中等大小可溶性復合物大分子不溶性免疫復合物腎小球濾過排出v沉積于毛細血管基底膜一，促進免疫復合物嵌于內皮細胞間）嗜堿性粒細胞 和肥大細胞吞噬細胞吞噬消除結合并激活補體系統釋放