1、第十四章 藥物不良反應監測藥物是防治疾病的重要手段藥物不良反應藥源性疾病藥物警戒時間罷工城市國家死亡率下降（%）好事者1976 哥倫比亞堡高塔市351976美國洛杉磯181973以色列（30天）50耶路撒冷埋葬協會1983以色列（85天）50耶路撒冷埋葬協會加拿大曼尼濤巴省（14天）20藥物不良反應定義藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR） 質量合格藥品在正常用法用量情況下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。（廣義和狹義） (藥品不良反應監測管理辦法及WHO定義)不良事件/不良經歷adverse drug event / experience，ADE藥物治療期間

2、所發生的任何不利的醫療事件或經歷，該事件/經歷并非一定與該藥有因果關系。（AE）ADE ADRADR辨析藥物濫用（吸毒）超量誤用偽劣藥品（藥品質量事故）差錯、事故（未按規定方法用藥）治療失敗不依從用藥用藥失誤藥源性疾病（drug induced diease，DID） 藥物在使用過程中或停藥后所誘發的與治療目的無關的各種臨床體征或癥狀。是不良反應在一定條件下的延續或產生的后果。表現為人體機能的紊亂、器官和組織結構的改變或損傷。可逆、終生、殃及后代藥物不良反應發生的原因藥物因素：藥物質量（雜質或添加劑）、劑量劑型、長期應用引起的藥理作用、作用延伸、機體因素：種族、性別、年齡、個體差異、病理因素、

3、生活環境、飲食習慣其他：給藥途徑、聯合用藥、用藥時間藥物不良反應監測定義：藥物不良反應的發現、報告、評價和控制過程。歷史起源：反應停事件，68年WHO制定國際藥品不良反應監測計劃，成立了WHO協作組，現名世界衛生組織國際藥物監測合作中心（UMC）我國開展藥物不良反應監測概況起始于20世紀80年代1998年3月加入UMC2001年2月新修訂的藥品管理法對藥品不良反應報告制度做出明確規定2004年3月，衛生部和SFDA共同頒布藥品不良反應報告和監測管理辦法，藥品生產、經營和醫療機構必須經常考察藥品質量、療效和反應藥物不良反應報告程序逐級、定期、必要時越級報告：省級、每季度集中報告（新的或嚴重的不良

4、反應發現之日15日內報告，死亡病例及時報告）（個人也可報告）群體不良反應立即報告省級每季度上報，新的或嚴重的不良反應核實后于接到報告之日起3日內上報，并抄報省局和衛生廳臨床藥理學的主要職能承擔新藥的評價與老藥的再評價，促進新藥的研究和發展對藥物不良反應進行調查和監測承擔臨床藥理學教學和培訓提供臨床藥理服務與指導臨床合理用藥，如開展治療藥物監測（TDM）；協助臨床醫生制訂藥物治療方案；進行臨床藥理會診向衛生行政部門發揮咨詢作用新藥臨床試驗I期（Phase I）臨床試驗 本期為在人體上進行新藥試驗的起始期，包 括： *藥物耐受性試驗（Tolerance） *藥物動力學試驗（Pharmacokine

5、tics） *生物利用度試驗（Bioavailability） 此期確定可用于臨床的安全有效劑量和合理的給藥方案II期 (Phase II) 臨床試驗： 本期對新藥療效、適應癥和不良反應進行考察，通過隨機對照試驗對新藥的安全有效性作出確切評價。III期 (Phase III) 臨床試驗： 本期為擴大臨床試驗，在多數醫院或全國范圍內進行，目的是在較大范圍內對新藥的療效、適應癥、不良反應和藥物相互作用等進行評價。IV期（Phase IV）臨床試驗： 本期的目的是對已在臨床廣泛應用的新藥進行社會性考察，著重于新藥的不良反應監測。臨床藥學的主要任務參與合理用藥；治療藥物監測；藥物不良反應監測；藥物信息

6、的收集和咨詢服務；藥物相互作用和配伍研究；臨床藥代動力學和生物利用度研究；新制劑及新劑型的研究。ADR的分類按不良反應的性質和臨床表現傳統分類WHO的分類新分類方法嚴重程度發生時間ADR的種類和臨床表現形式副作用 (Side effect)毒性作用 (Toxic effect)后遺效應 (After effect)變態反應 (Allergic reaction)繼發反應 (Secondary reaction)特異質反應 (Idiosyncratic reaction)ADR的種類和臨床表現形式致癌作用(carcinogenesis)致突變(mutagenesis)致畸作用(teratogen

7、esis)藥物依賴性 (dependence)其它表現：首劑效應、停藥反跳毒性作用 (toxic effect)藥物引起機體發生的生理、生化功能異常或組織結構病理變化的反應。本質多數是藥理作用的延伸，和劑量有關。急性中毒和慢性中毒（硝苯地平）由于病人的個體差異、病理狀態、遺傳多態性或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質性損害。 因服用劑量過大而發生的毒性作用，不屬于藥物不良反應。過度作用(excessive effect)：指使用推薦劑量時出現過強的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。ADR傳統分類A型ADR（劑量相關）:是由于藥物的藥理作用過強所致。（抗凝藥、地西泮）可以預

8、測;通常與劑量有關;發生率高，但死亡率低。停藥或減量可減輕包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發反應、首劑效應、停藥綜合癥等。B型ADR（劑量不相關） 是與正常藥理作用完全無關的一種（類）異常反應。難預測，常規毒理學篩選不能發現，通常和劑量無關;發生率低，但死亡率高;又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。藥物有效成分分解、添加劑所致反應、特異質反應、藥物過敏反應、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應。A B分類的局限B類實際為“不屬于A類的各種ADR”，高度混雜；賦形劑也有活性作用，應與主藥同樣對待，不宜籠統歸入B類；ADR的藥理分型 (Aronson & White,1996)A型ADR

9、 (augmented):由于藥物的藥理作用過強所致；B型ADR (bizarre):不能由藥物的藥理作用所預測；C型ADR (chronic):適應性改變、反跳現象及其他長期效應；D型ADR (delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中藥物的作用；基于機制的ADR分類A類 (augmented):擴大增強反應；毒性反應B類 (bugs): 促進微生物生長；二重感染C類 (chemical):化學刺激反應；靜脈炎D類 (delivery):給藥反應；干粉吸入嗆咳E類 (exit): 撒藥反應；F類 (familial):家族性反應；特異質反應G類 (genetotoxicity):基因毒性反應

10、；三致H類 (hypersensitivity):過敏反應；變態反應U類 (unclassified):未分類反應；機制不明ADR程度分級 (severity)輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日常活動，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日常活動，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。 嚴重的ADR (seriousness)反映ADE對生存的重要程度; 癥狀性/嚴重的Serious adverse event，SAE:死亡；立即威脅生命；需住院治療或延長住院時間；永久或顯著性殘疾、失能;導致先天畸形或出生時缺陷。ADE發生時間分類從最后一次給藥

11、至首次出現ADE的時間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時；占86.5%潛伏性: 1天數周；占3.5%ADR的危害和廣泛性國外報道，因ADR急診入院者占 3- 5%，其中約 30%再發生；17-36%的住院病人經歷一次ADR。 在1986年，美國FDA證實在26,753份ADR報告中，24%是嚴重的，其中18%導致住院，6%死亡；美國估計有14萬人死于ADR，為死因的第四位。且因ADR導致醫療費用增加幾十億。我國ADR發生情況每年住院病人5000多萬，約5%（250萬）與ADR相關;住院病人ADR發生率約10-20%(500萬-1000萬); 殘疾人5000-8000萬中1/3聾

12、啞人，60-80%與氨基苷類抗生素相關；治療ADR的費用1992年全國住院患者5222萬人，45.3元/日；抽樣調查：10因ADR平均延長住院6.6天；照此推算：共需3300萬個住院日，所需費用達 15億元以上。各類藥物的ADR發生率排序抗感染藥物 41.58%心血管藥物 17.22%神經系統藥物 10.71%生物制品及生化制品抗腫瘤藥物消化系統藥物1995年全軍ADR中心784份ADR報告ADR累及各系統的頻率皮膚及附件 40.43 %全身損害 12.50 %神經系統損害 9.57 %胃腸道損害 8.16 %心血管系統損害 5.10 %肝損害 4.46 %1995年全軍ADR中心784份AD

13、R報告藥物上市后監測(PMS)的必要性 post-marketing surveillance動物實驗的局限性臨床試驗的局限性上市前臨床試驗的缺陷主要表現試驗對象少，時間短，因此不可能探測到不很常見的不良反應和長期使用過程中可能出現的不良反應；大多數臨床試驗有選擇性，病人病情不很復雜；試驗限制在特定人群。ADR監測目的PMS是指為獲得藥品上市后有關有效性與安全性方面的資料而進行的研究。ADRs監測是其主要的內容。藥物上市后ADRs的監測就是發現上市前未能發現的ADRs，確定已知ADRs的發生率，探尋不良反應的易發因素，進行危險性的評價和深入研究，以達防治目的。ADRs監測范圍有關新藥的任何可疑

14、的不良反應；明顯影響病人治療的可疑不良反應；引起病人死亡或危及生命的可疑藥物不良反應；導致病人住院或延長住院期的可疑藥物不良反應；導致明顯喪失勞 動力的可疑藥物不良反應；導致增加住院費用或調查費用的可疑藥物不良反應；引起罕見的或尚未有過報道的可疑藥物不良反應；婦女妊娠期，服用藥物和引起畸胎的詳細情況;可疑的藥物相互作用藥物不良反應研究方法（推斷、相關性分析）病例報告和病例系列Meta 分析法 通常用于藥物治療療效評估安全趨勢分析病例對照研究 回顧性研究隊列研究 可以是前瞻性或回顧性病例對照研究 (Case Control Studies) 病例對照研究將患有某種疾病（不良反應） （病例組）的病例與未患有某疾病的對照組進行比較的研究，其目的是為了找出兩組對先前的藥物暴露的差異。可疑藥物在病例組的暴露率與對照組比較，如果兩者在統計學