1、抗結(jié)核藥物副作用及對策河南省胸科醫(yī)院劉 新 副反應(yīng)類型及危害類型變應(yīng)(態(tài))反應(yīng) 毒性反應(yīng)危害可導(dǎo)致病人喪失生命 造成病人終身殘疾. 如 耳聾、失明 暫時性痛苦 促使繼發(fā)性耐藥的出現(xiàn) 大多數(shù)副反應(yīng)形成機(jī)制不明，缺乏有效治療方法 副反應(yīng)與處理異煙肼末梢神經(jīng)炎 與異煙肼的用量及代謝型有關(guān)；與維生素B6缺乏有關(guān)。表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺障礙。神經(jīng)毒性反應(yīng) 痙攣、癲癇、中毒性腦病、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、記憶障礙及中毒性精神病、頸臂神經(jīng)痛等。肝損害其他 所有系統(tǒng)都可出現(xiàn)損害,多與B族維生素缺乏有關(guān)。與魚同服,可引起組胺毒性反應(yīng)。預(yù)防 大劑量(如治療結(jié)腦可用至750900 mg/日)可加用VitB630100 m

2、g/日,常規(guī)劑量不用，或VitB610 mg/日。B族維生素可能減少其副反應(yīng)。中毒處理 INH大劑量服用小時內(nèi)，出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐，約在小時前后出現(xiàn)發(fā)作性強(qiáng)直性抽搐,每次分鐘。如治療不及時,則于數(shù)次抽搐后昏迷，可死亡。除給予吸氧、呼吸興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、洗胃、導(dǎo)瀉、補(bǔ)液、利尿劑、糾正酸中毒外,關(guān)鍵在于靜脈給予所服異煙肼相當(dāng)劑量的VitB6,在小時內(nèi)一次或分次給予。利福平肝損傷大多屬一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。多見于有肝病史、肝功不好、膽管有嚴(yán)重阻塞、肝硬化、老年、酗酒、營養(yǎng)不良、孕婦，故對有以上情況者慎用或禁用。“流感”綜合征它是利福平間歇服用時最常見的反應(yīng)。表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、關(guān)節(jié)痛等。發(fā)生于間歇用

3、藥后小時，持續(xù)約小時左右而自行消退，多見于治療開始后個月內(nèi)。氣短及休克血液學(xué)異常 急性溶血性貧血、血小板減少、白血球減少、嗜酸球增多.急性腎功能衰竭胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)發(fā)紅、發(fā)癢、皮疹.神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、頭暈、精神混亂.其它 指關(guān)節(jié)腫脹、血尿酸升高、血壓升高等.病灶暫時惡化(類赫氏反應(yīng)) 用藥后13個月，有時會出現(xiàn)X線陰影增多或產(chǎn)生胸腔積液或肺門淋巴結(jié)腫大（約占10%），短期（三個月）消退。 應(yīng)用利福類藥物防止對肝臟副反應(yīng)的注意事項：需先經(jīng)肝功能檢查,肝功正常者,方可應(yīng)用利福類藥物.肝功能檢查僅ALT一項增高者(賴氏法不超過40u.金氏法不超過20u ).在加用保肝藥物的情況下,試用利福類藥物后第一

4、個月,每兩周檢查肝功一次,如ALT繼續(xù)增高,即停用利福類藥物.肝功檢查兩項異常 ( 包 括 ALT、SB、SB1、SB17.1umol/L,直接膽紅素34 1u mol/L),則不應(yīng)使用利福類藥物,同時加服保肝藥物.待肝功能及癥狀好轉(zhuǎn),可以試用利福類藥物,同時應(yīng)用保肝藥物.首月內(nèi)應(yīng)檢查肝功一次, ALT上升(賴氏法 40u.金氏法 20u ),則應(yīng)停用利福類藥物. 乙肝表面抗原(HBsAg)陽性,可應(yīng)用利福類藥物但同時應(yīng)行保肝治療,每月應(yīng)檢查肝功一次, ALT上升(賴氏法 40u.金氏法 20u ),則應(yīng)停用利福類藥物. 凡過去用過利福類藥物,未發(fā)生過敏反應(yīng)者,如需再次應(yīng)用,應(yīng)密切觀察用藥后服

5、反應(yīng)發(fā)生情況. 乙肝標(biāo)記物檢查,“e”抗原陽性或3項顯陽性(HBsAg、 HBeAg、 HBcAg)者,應(yīng)慎用利福類藥物. 有條件單位可行乙肝標(biāo)記物檢查.吡嗪酰胺肝臟損害關(guān)節(jié)痛 血尿酸增多所致.可應(yīng)用阿司匹林丙磺舒、別嘌呤治療.胃腸道反應(yīng)過敏反應(yīng) 發(fā)熱、皮疹.其它 皮膚著色、潰瘍、排尿困難等.乙胺丁醇視神經(jīng)損害視力疲勞、視物模糊、近讀力差、眼球脹滿感及眼球運(yùn)動疼痛等,有時眼干燥感、異物感、流淚、羞明等.視野范圍小辨色力弱等.多發(fā)生在服藥26個月內(nèi),可造成不可逆損傷.出現(xiàn)后應(yīng)立即停藥,并給予大劑量VitB6,煙酰胺及血管擴(kuò)張藥.一般可在6個月內(nèi)逐漸恢復(fù).其他神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)末梢神經(jīng)障礙;動眼神經(jīng)損

6、害;兩眼上翻不能控制，眼球活動受限;聽力障礙、聲帶麻痹、癲癇、顱壓升高.過敏反應(yīng)夜間支氣管痙攣其它高尿酸血癥、血糖升高、血鈣降低、消化道反應(yīng)、唾液分泌增多、頑固性腹瀉、進(jìn)食嗆咳、低熱、粒細(xì)胞減少、嗜酸球增多等.鏈霉素對第8對顱神經(jīng)損害 為SM最嚴(yán)重的毒性反應(yīng).耳蝸系損害 耳鳴、耳聾.可造成不可逆改變.前庭系損害 眩暈、運(yùn)動失調(diào),可為永久性.對腎臟損害 管型尿、蛋白尿、腎功減退.對骨髓的抑制 粒細(xì)胞減少、血小板減少、再障.過敏反應(yīng) 發(fā)熱、皮疹、過敏性休克.唇、面或四肢麻木感 與雜質(zhì)有關(guān)。阻滯神經(jīng)肌肉接頭的作用 注射新斯的明可緩解。其它維生素缺乏而出現(xiàn)各種陰囊皮炎、腹瀉等.處理維生素A、D、B等有

7、一定保護(hù)作用.硫酸軟骨素、VitB1、B6、泛酸鈣、氯化鈣、ATP對耳及前庭損害有一定治療作用. 高壓氧,一般要求停藥.乙硫異煙肼與丙硫異煙肼消化系統(tǒng)副反應(yīng) 口腔金屬味、流涎、舌炎、腹瀉等. 肝損傷. 精神、神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)抑郁性精神病，自殺企圖、失眠、嗜睡、周圍神經(jīng)炎、視覺障礙、嗅覺障礙、局部紅腫等。皮膚粘膜副反應(yīng) 頑固性痤瘡、脫發(fā)、顏面浮腫、皮疹等。內(nèi)分泌系統(tǒng)副反應(yīng)男性乳房增生、月經(jīng)紊亂、甲狀腺增生、低血糖、陽萎。其它：起立性低血壓、粒細(xì)胞減少、急性風(fēng)濕樣癥狀群、致畸。對氨柳酸鈉消化系統(tǒng) 胃腸道刺激 處理：加服堿性藥物。肝中毒腎臟與膀胱障礙內(nèi)分泌系統(tǒng)甲減、促腎上腺皮質(zhì)作用，低血糠、男性乳房肥

8、大。過敏反應(yīng)皮疹、藥熱、淋巴結(jié)腫大、溶血、流感綜合征等。過敏性肺炎，過敏性休克。其它：耳鳴、體溫升高、代酸。PAS靜摘時，藥液應(yīng)新鮮配制，在避光條件下2小時內(nèi)滴完，變色的PAS可導(dǎo)致溶血反應(yīng)。氟喹諾酮類環(huán)丙氧氟左氧司帕莫西加替消化道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)過敏性反應(yīng)、過敏性休克眩暈嗜酸球增多肝損傷卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素見鏈霉素CPM可引起低血鉀、低血鎂、低血鈣和堿中毒及精神錯亂，大劑量VitB6 (100mg一日三次)可防治神經(jīng)精神癥狀。氯法齊明魚鱗癬，皮膚干燥；皮膚、角膜、視網(wǎng)膜和尿呈粉色到黑褐色改變；厭食和腹痛。副反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 是藥物對器官及組織的直接損害或化學(xué)刺激，可

9、因蛋白合成酶系受抑制，也可與宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)有關(guān)而引起。變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制是由抗原、抗體的相互作用而引起的變應(yīng)（態(tài)）反應(yīng)。抗菌類藥物的分子結(jié)構(gòu)比較簡單，均為非蛋白質(zhì)，但大多數(shù)可作為半抗原，與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合而成全抗原，全抗原能使機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次接觸同種藥物即可產(chǎn)生過敏性反應(yīng)。分I、II、III、 IV四型。抗結(jié)核藥物副反應(yīng)的處理無法絕對避免副反應(yīng)的發(fā)生，但可以減少或防止。如能早期發(fā)現(xiàn)，可以盡量減少其危害性。合理的化療方案，免用不必要的無效藥物。發(fā)生副反應(yīng)時的停藥問題出現(xiàn)下列副反應(yīng)時即刻停止用藥過敏性休克、流感征侯群、皮疹、紫瘢、高熱、黃疸、急性尿閉急性腎功能衰

10、竭、精神障礙等。除經(jīng)微的皮疹消退后可以在嚴(yán)密觀察下再進(jìn)行試用藥物外，其它反應(yīng)則不能再試用藥物，以免發(fā)生更嚴(yán)重甚至不測的反應(yīng)。有下列情況發(fā)生時，應(yīng)暫時停藥： 視力逐漸減退； 眩暈逐漸增強(qiáng)；平衡功能失常,步行蹣跚； 聽力逐漸下降；胃腸系統(tǒng)反應(yīng)增強(qiáng)，肝功SGPT逐漸上升；尿中出現(xiàn)蛋白、管型、紅、白細(xì)胞；精神神經(jīng)癥狀逐漸增劇；血色素逐漸減低，白細(xì)胞總數(shù)逐漸減少，血小板數(shù)逐漸減少；皮疹漸增多。以上癥狀有明顯改善或消失可考慮試用。如何發(fā)現(xiàn)副反應(yīng) 從三個方面著手，即：由病人主訴的副反應(yīng)胃腸功能障礙食欲不振、惡心、嘔吐、便秘、腹痛、腹瀉等。變應(yīng)（態(tài)）反應(yīng)發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢、流感癥侯群。末稍神經(jīng)功能障礙手足麻

11、木、手足發(fā)燒、肌肉抽動、抽搐。前庭功能障礙頭暈、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。聽力損害視力減退、視物朦朧、辨色異常。中樞神經(jīng)障礙 不安、淡漠、無欲、抽搐。關(guān)節(jié)障礙 關(guān)節(jié)疼痛。定期檢查及早期發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)的措施氨基糖甙類或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 定期作聽力功能、前庭功能檢查。耳鳴、重聽、頭暈、眩暈、走路不穩(wěn)時作上述檢查。服用PAS、TB、RFP、TH 應(yīng)定期作肝功能檢查。使用氨基糖甙類及利福類 應(yīng)定期作腎功能檢查。視力檢查：服用EMB定期作眼底及眼部檢查、視野檢查。無條件者，每天晨起在光亮度適宜情況下，看5號體字，模糊不清或紅綠辨別不清時，即為視力已有改變。尿酸測定：用PZA時出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛需測定。使用CPM、VM、EV

12、M等：可以定期或有可疑時作電解質(zhì)檢查。定期詢問病人及進(jìn)行體檢如何判斷引起副反應(yīng)的藥物直接判斷法發(fā)生副反應(yīng)后，停用全部藥物，反應(yīng)消失后，由一種藥物開始應(yīng)用，數(shù)日后無副反應(yīng)發(fā)生，再試用另一種藥品。如有反應(yīng)，此藥即為引起副反應(yīng)的藥品。如此反復(fù)進(jìn)行。間接判斷法停用引起副反應(yīng)的可疑藥物，如停藥后副反應(yīng)消失，即可證實。上述兩法均為誘發(fā)試驗，具有一定的危險性，甚至可造成死亡。故應(yīng)嚴(yán)密慎重地在有應(yīng)急設(shè)備下進(jìn)行。誘發(fā)試驗藥量以常用量/左右開始，如無反應(yīng)可加到/ /原用量。皮膚劃痕試驗及皮內(nèi)注射試驗斑貼試驗：因用藥量少，較安全。以可疑一定濃度（110%）過敏藥物水溶液，浸以0.51.0 0.51.0cm的紗布上，

13、晾干或擰干后貼于肩胛間隙的一側(cè)皮膚上，也可貼于臂的內(nèi)側(cè)面并以紗布及橡皮膏條固定，在于2448小時取下貼膏來觀察反應(yīng)，以了解對藥物是否過敏。如貼上后幾小時即有搔癢感覺，即為陽性反應(yīng)，應(yīng)即時取下貼膏。藥物副反應(yīng)的脫敏方法不到?jīng)]辦法時，盡量不使用該方法，因其可能引起嚴(yán)重過敏或死亡。副反應(yīng)完全消失后，才可使用。ROSS介紹的脫敏方法：大多數(shù)易獲脫敏，如第一次試驗量引起副反應(yīng)，再次應(yīng)給予試驗量的1/10，作為起始脫敏量，每日增加一倍，直到全量。更快的脫敏方法可采用一日服藥兩次，間隔12小時，在于24小時達(dá)到脫敏 試用量 藥名 第一天 第二天INH 50mg 300mgRFP 75mg 300mgPZA

14、250mg 1.0mgTH 125mg 375mgCS 125mg 250mgEMB 100mg 500mgPAS 1.0g 5.0g氨基糖甙類 125mg 500mgTB 25mg 50mg 除剝脫性皮炎外，都可在使用促腎上腺皮質(zhì)激（ACTH）或皮質(zhì)激素情況下進(jìn)行快速脫敏。脫敏開始前可在48小時內(nèi)將20mg去氫氫化可的松（強(qiáng)的松）分四次服用，如用ACTH，則可于夜間服用20U長效ACTH，上午8時及下午2時服20U短效ACTH。第一天給全藥量1/4，分2次服；第二天給全藥量1/2；第三天給全藥量3/4；第四天給全藥量。脫敏成功，去氫氫化可的松或ACTH用量逐日遞減，根據(jù)起始反應(yīng)的嚴(yán)重程度決定

15、遞減比例。島尾介紹的脫敏方法 種類 開始量氨基糖甙類抗生素 510mgINH 15mgRFP 2550mgPAS 0.10.2g 開始后無副反應(yīng)發(fā)生，則每34天藥量倍增，約1個月左右恢復(fù)原用量。減輕或避免副反應(yīng)發(fā)生減少用藥量: 老年人 RFP用量減半。INH 300mg改為200mg。改變用藥途徑 PAS口服胃腸反應(yīng)改為靜點，KM肌注改為靜點。RFP口服改為靜點可減少肝損傷。改變用藥時間： 有胃腸道反應(yīng)的藥物PAS、TB1、TH改為睡前口服可以減輕副反應(yīng)，SM睡前肌注，可以減少副反應(yīng)。使用對抗副反應(yīng)藥物：PAS有胃腸反應(yīng)時可加服小蘇打。PZA有關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生時可以加服丙磺舒或阿斯匹林。應(yīng)用SM、KM時，同時肌注VitB1100mg,口服Vit