1、CBP的藥代動力學及藥物調整目 錄CRRT患者藥代動力學改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調整42醫學PPT目 錄CRRT患者藥代動力學改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調整43醫學PPTCRRT概念CRRT是采用每天連續24小時或接近24小時的一種長時間的連續的體外血液凈化治療方法以替代受損的腎功能. 4醫學PPT危重病患者的臨床特點病情重而復雜，變化迅速常伴血流動力學的改變常伴多臟器功能不全（腎、肝、心、肺等）常伴內環境嚴重紊亂5醫學PPT藥代動力學定義是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程的

2、學科。是機體對藥物的處理過程6醫學PPTCRRT患者藥代動力學改變用藥種類多，相互作用復雜疾病影響藥物代謝動力學CRRT影響藥物代謝動力學7醫學PPTCRRT影響藥物代謝動力學直接影響：對流彌散吸附治療劑量間接影響8醫學PPT研究現狀研究不多病例數少CRRT標準不一患者病理生理狀態不同9醫學PPT正常人藥代動力學存在個體差異CRRT患者藥代動力學的個體差異更大準確預測危重患者的藥代動力學可能只是 一個夢想10醫學PPT目 錄CRRT患者藥代動力學改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調整411醫學PPTCRRT藥物清除的影響因素藥物性質血液凈化方式及透

3、析器患者自身情況12醫學PPT一 藥物性質清除率表觀分布容積半衰期蛋白結合率藥物電荷分子量藥物篩選系數13醫學PPT清除率清除率（clearance, CL） 機體在單位時間內清除藥物的血漿容量，也就是單位時間內有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。14醫學PPT藥物的清除途徑體內清除：腎、肝、膽道等體外清除：濾過、透析、灌流、置換等15醫學PPTCRRT患者藥物清除率改變腎臟功能改變肝臟血流下降肝酶活性改變CRRT清除16醫學PPT清除率（clearance, CL）藥物維持劑量 清除率目標血漿濃度給藥間隔 ml/min mg/ml min17醫學PPTCRRT影響藥物代謝因素表觀分布容積（a

4、pparent volume of distribution, Vd） 當血漿和組織內藥物分布達到平衡后，體內藥物按此時的血藥濃度在體內分布時所需的體液容積Vd體內藥物總量血漿藥物濃度18醫學PPT表觀分布容積意義負荷劑量Vd血漿藥物濃度估計藥物分布范圍Vd高代表藥物組織結合率高，清除率就低。 藥物Vd1L/kg易清除，2L/kg難以清除。 19醫學PPT表觀分布容積改變原因細胞外液量改變血液丟失液體復蘇液體轉移入第三間隙毛細血管滲漏、水腫嘔吐、腹瀉腹水蛋白結合率改變循環衰竭、組織灌注下降20醫學PPT危重患者表觀分布容積改變危重患者實際Vd與理論上Vd不同存在個體間和個體內差異重癥患者萬古霉

5、素、大部分內酰胺類抗生素Vd與正常人相似，但氨基糖苷類Vd可增加25%。21醫學PPT半衰期半衰期（half life, t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時間可以預計連續給藥后達到穩態血藥濃度的時間和停藥后藥物從體內清除所需要的時間半衰期取決于藥物清除率和分布容積 t1/2=0.693Vd/CL22醫學PPT蛋白結合率蛋白結合率（protein binding, PB）游離型藥物結合型藥物游離型藥物具有生物活性結合型藥物不能跨膜轉運23醫學PPT不同抗生素的蛋白結合率24醫學PPT危重患者蛋白結合率改變酸中毒、發熱游離脂肪酸增多低蛋白血癥1-酸性糖蛋白增多尿毒癥毒素、高膽紅素血癥其他藥物

6、影響25醫學PPT篩選系數篩選系數（sieving coefficients, S）S 濾出液藥物濃度血漿藥物濃度S 1PB26醫學PPT不同抗生素的篩選系數27醫學PPT藥物電荷濾過膜常吸附陰離子，帶負電荷，帶正電荷的藥物濾過減少，而帶負電荷的藥物濾過率增加。慶大霉素PB低，Vd小，分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，CRRT后仍有部分藥物滯留體內。 28醫學PPT彌散對流吸附500 500050000分子量29醫學PPT不同抗生素的分子量30醫學PPT分子量小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比大分子常以對流通過，除非其分子量超過膜孔大小，否則清除與超濾率相關多數藥物的分

7、子量小于500Da，很少大于1500Da高通量膜及延長透析時間可改善較大分子清除31醫學PPT二 凈化方式及透析器血液凈化原理對流彌散吸附彌散對流吸附500 50005000032醫學PPT透析器的性質包括膜的孔徑、超濾系數、表面積是影響藥物清除的幾個主要因素之一。超濾系數高及孔徑大的膜可通過對流方式清除更多分子量較大的藥物。不同的濾器其吸附的能力不同 吸附有一個飽和過程，它對藥物清除的多少取決于更換濾器的頻率。通常濾器使用1824小時就沒什么吸附作用了。33醫學PPT三 患者自身的影響多種因素可改變血漿蛋白結合率 不同的疾病也會改變藥物的Vd、篩選系數、超濾率等 34醫學PPT目 錄CRRT

8、患者藥代動力學改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調整435醫學PPT血液濾過時體外藥物清除的評估血液濾過以對流方式清除藥物后稀釋法藥物清除率（ml/min）超濾率（ml/min）（1蛋白結合率）前稀釋法藥物清除率（ml/min）超濾率（ml/min）（1 蛋白結合率） 血流量/（血流量置換液流量）36醫學PPT血液透析時體外藥物清除的評估血液透析以彌散方式清除藥物彌散時間足夠，大小分子藥物清除率相等，均為透析液流量透析液流量增加，不同分子量藥物清除區別明顯（分子量依賴）連續性血液透析時，透析液流量相對較低，不同分子量的藥物清除率差異小37醫學PPT

9、血液透析時體外藥物清除的評估透析飽和度（Sd）：表示通過彌散清除的能力Sd 透析液藥物濃度血漿藥物濃度38醫學PPT影響Sd的因素PB改變藥物-透析膜相互作用藥物分子量膜孔徑、厚度、面積CVVHD時，透析液流量4 mg/L 0.5 q6h-q8hmoderate residual renal function 2mg/L 0.5 q6hPresevered renal function 8mg/L，對多發傷患者不推薦應用美羅培南Clin Pharmacokinet. 2008;47(3):173-80.64醫學PPT內酰胺酶抑制劑復合物哌拉西林-他唑巴坦氨芐西林-舒巴坦65醫學PPTTrotm

10、an RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.哌拉西林/他唑巴坦CRRT時，哌拉西林被清除，他唑巴坦較易蓄積。他唑巴坦蓄積造成的副作用尚不明確CRRT時，哌拉西林-他唑巴坦 2g/0.25g q6hCVVHD or CVVHDF患者銅綠假單胞菌感染，可加量至3g/0.375g q6h66醫學PPT哌拉西林/他唑巴坦 CLcr (ml/min) CLCRRT t (h) 8.67 37/62.5% 7.8/7.9 25.2 12.7/35.4% 4.2/4.1 82.4 2.8/13.1% 2.6/5.0Clin Pharmacokine

11、t 2007; 46 (12): 997-103867醫學PPT哌拉西林/他唑巴坦在適度的QUF/QD的CVVH或CVVHDF時，哌拉西林/他唑巴坦推薦劑量：4.0/0.5 q8h在有殘余腎功能時，特別是MIC在32-64mg/L時，推薦劑量：4.0/0.5 q4hClin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-103868醫學PPT氨芐西林-舒巴坦CVVH 3g q12hCVVHD or CVVHDF 3g q8h69醫學PPT頭孢菌素頭孢他定頭孢吡肟頭孢曲松70醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(

12、8):1159-66.頭孢菌素除了頭孢曲松，頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢吡肟主要經腎臟排泄，腎功能不全易蓄積CVVHD or CVVHDF時，上述頭孢菌素清除與Ccr 30-50ml/min一致，而CVVH時清除較少71醫學PPT頭孢他啶10%的蛋白結合率，低Vd，腎臟排泄CLCRRT與流量明顯相關推薦劑量;0.25-0.75 q12h72醫學PPT頭孢吡肟16-19%的蛋白結合率，低Vd，腎臟排泄CRRT時，明顯清除CVVH時，1-2g q12hCVVHD/CVVHDF時，2g q12h高通量時，尤其在有殘余腎功能時，2g q8hClin Pharmacokinet 2007; 46

13、(12): 997-103873醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.頭孢曲松蛋白結合率高，部分通過肝臟代謝，膽道排泄CRRT時，頭孢曲松清除與腎功能正常者一樣，不需調整劑量 2g q12-24對有殘余腎功能，低白蛋白血癥，高通量時應適度加大劑量74醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.氨曲南CVVH1-2g q12hCVVHD or CVVHDF 2g q12h75醫學PPT氟喹諾酮類環丙沙星左氧氟沙星莫西沙星76醫學PP

14、T環丙沙星多途徑清除，腎臟清除占50-60%，肝臟代謝占20%CRRT清除，CVVHDFCVVHCVVH:400mg q24hCVVHDF: 400mg q12h (肝功能正常時）Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-103877醫學PPT左氧氟沙星大部分以原型經尿排泄，腎功能不全需調整劑量間隙血透不影響清除，血透后不需追加劑量CRRT顯著清除，CVVHDFCVVH負荷劑量：500mg維持劑量：250mg q24h OR 500mg q48h高通量或殘余腎功能：500mg q24hClin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-

15、103878醫學PPT莫西沙星CRRT時不需調整劑量：400mg q24h79醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.氨基糖苷類親水性，低Vd，幾乎全部腎臟清除危重癥患者分布容積增加CRRT時清除大致相當于Ccr 10-40ml/min建議監測血藥濃度80醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.慶大霉素G+菌： 1mg/kgq24-36hG-菌: 負荷量3mg/kg ，維持量2mg/kg q24-48h81醫學PPTTrotma

16、n RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.妥布霉素G+菌：Not applicableG-菌：負荷量3mg/kg 維持量2mg/kg q24-48h82醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.丁胺卡那G+ 菌：Not applicable G-菌：負荷量 10mg/kg 維持量 7.5mg/kg q24-48h83醫學PPT抗真菌類三唑類兩性霉素B棘白菌素類84醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct

17、 ;41(8):1159-66.氟康唑80%經腎排泄，腎功能不全需減量CVVHD和CVVHDF時氟康唑清除較快（腎功能正常者）CVVH400mg q24hCVVHD or CVVHDF 400800mg q24h85醫學PPT氟康唑Intensive Care Med (2003) 29:18441848CHDF時氟康唑推薦劑量：500-600mg q12h86醫學PPT三唑類Ccr30ml/min不建議靜脈使用伊曲康唑Ccr50ml/min不建議靜脈使用伏立康唑87醫學PPT伏立康唑9位無尿患者接受CVVHDF治療CVVHDF: 血流量：150ml/min 透析液：1L/h 置換液： 1L/

18、h給藥：伏立康唑 負荷量 6mg/kg 2次 維持量 4mg/kg q12h88醫學PPT伏立康唑Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 1085109089醫學PPT血透對單次注射伊曲康唑后,ITC or OHITC的藥代動力學不受影響,血透能清除環糊精建議血透前應用伊曲康唑伊曲康唑ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Aug. 2004, p. 3151315390醫學PPTTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.兩性霉素B少量病例報道分子量大，與脂質結合后分子量更大Vd大 ，大量分布于組織CRRT不建議調整劑量91醫學PPTTrotman RL et al,C