1、上市后藥品平安性研討北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系詹思延.提綱概述研討方法設計原那么.看到的：大部分藥理作用A型不良反響,部分B型ADR個體藥代動力學目的單純順應癥的藥效看不到的：人群運用人群療效生命質量合并癥,并發癥藥物經濟學新順應癥新ADR,尤其C型合并用藥長期運用的效果及ADR.上市前臨床實驗上市后風險評價上市后監測和藥物流行病學研討.組織機構的誕生標志學科的構成1968年WHO制定了一項由10個國家參與的國際藥品不良反響監測實驗方案，并于1970年正式成立WHO藥品不良反響監測中心。由于研討的視角從臨床拓展到寬廣的用藥人群，藥物流行病學這門運用科學于20世紀80年代應運而生。

2、國際藥物流行病學學會The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE于1989年正式成立。我國也于1995年成立了中國藥學會藥物流行病學分會。.藥物流行病學pharmacoepidemiologyPharmacology: 研討藥物與人體相互作用的規律和機理，主要義務是評價藥物在人體內的平安有效性。Epidemiology: 研討疾病和安康在人群中的分布及其影響要素的一門科學，藥物那么是影響疾病和安康分布的重要要素之一。.藥物流行病學pharmacoepidemiology“藥物流行病學就是運用流行病學的知識、方法和推理研討藥物在人群

3、中的效應療效和不良反響及其利用Porta和Hartzema，1987；“藥物流行病學是研討人群中與藥物有關的事件的分布及其決議要素，以進展有效的藥物治療Last 1988；“藥物流行病學運用流行病學的原理和方法，研討人群中藥物的利用及其效應，經過開展和評價風險管理戰略，優化藥品、疫苗、醫療器械的效益風險比，到達提高醫療保健質量的目的Hartzema，Tilson，Chan，2021。.藥物流行病學的研討內容 藥物平安性評價對ADE/ADR發生率和相關風險要素進展調查分析，為藥品風險管理提供根據；經過數據庫發掘和平安信號的檢出和分析，做到快速發現用藥人群中出現的不良反響，保證用藥人群平安；藥品上

4、市后監測方法規范化與適用化，尤其是計算機的運用與用藥人群數據庫的建立。藥物有效性評價藥物利用研討藥物經濟學評價.主要用途11. 補充上市前研討中未獲得的信息量化知ADR發生率或是有效效益的頻率(1)準確度更高；(2)了解藥物對特殊的人群組的作用；(3)研討并發疾病和合并用藥的影響； (4)比較并評價新藥能否更優于其它常用藥物。.主要用途22. 獲得上市前研討不能夠得到的新信息(1)發現稀有的或遲發的不良反響，并用流行病 學的方法和推理加以驗證；(2)了解人群中藥物利用的情況；(3)衛生經濟學評價。3. 總體奉獻 (1)確保用藥平安 (2)履行倫理和法律的義務.分析性研討研討方法原始研討二次研討

5、察看性研討描畫性研討橫斷面研討病例報告，病例系列生態學研討監測病例對照研討隊列研討實驗研討隨機對照實驗非隨機對照實驗Meta-分析系統綜述非系統綜述評論指南決策分析經濟學分析用于產生假設用于檢驗假設常用研討方法.研討方法本身并無嚴厲的高下之分，應根據臨床問題選擇最適宜的設計類型。醫學科研問題的討論和處理，不能夠一步到位，不同階段采用不同的研討方法。證據程度不但與研討類型本身有關，也與研討的各個環節能否實施良好有關。不同研討方法在尋覓醫學證據體系中的價值辨析中華內科雜志2021年12月第49卷第12期11.發現平安性信號.病例報告藥物上市后引起稀有的不良反響，甚至藥源性疾病DID的初次報道多來自

6、醫生的病例報告。病例報告沒有對照組，不能進展因果關系確實定。一旦對某種藥物的疑心被公布，常引起醫生和病人的過度報告，導致偏性結論。BMJ 2006;332:335-9.病例系列研討Case Series是經過搜集一切單一暴露要素的病例，再對其臨床結局進展評價的描畫性研討方法。這些病例通常來自同一所醫院或接受一樣治療的患者。藥物上市后，經過病例系列可以定量研討某種不良反響/事件的發生率；還可以發現某些特殊的不良反響。但這種方法同樣沒有對照組，無法排除背景事件率的影響，因果關系論證的力度較弱。Statin-associated muscle-related adverse effects: a c

7、ase series of 354 patients.(Cham S, et al. Pharmacotherapy. 2021 Jun;30(6):541-53.處方序列分析prescription sequence analysis假設：某種藥物A疑心會引起不良事件, 而不良事件本身需接受藥物B治療。從計算機數據庫中查到一切運用藥物A的患者。在一切用藥物A的患者中, 再識別出運用藥物A過程中一切用了藥物B的患者并對其計數。假設藥物A不會引起需藥物B治療的不良事件的假設無效時， 運用藥物B人數應和與總察看期相關的藥物A的運用期成正比。擴展方法：處方序列對稱分析prescription seq

8、uence symmetry analysis.Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysisBACKGROUND: The use of diuretics, statins, and inhaled long-acting 2-agonists (LABAs) is linked to muscle cramps but largely by anecdotal evidence. This study sought population-level dat

9、a to better evaluate these associations.METHODS: Linked health care databases containing prescribing information (Dec 1, 2000, to Nov 30, 2021) about 4.2 million residents of British Columbia, Canada, were evaluated using sequence symmetry analysis to determine in adults 50 years or older whether ne

10、w quinine prescriptions (initiations of cramp treatment) increase in the year following diuretic, statin, or LABA starts. The statistic of interest was the sequence ratio: the number of quinine starts in the year following index drug introduction compared with the number of quinine starts in the pre

11、ceding year (adjusted for age and time trends in population prescribing).Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2021 Jan 23;172(2):120-6. .Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysisRESULTS: Adjusted sequence ratios (95% CIs) for the 3 drug classes were 1

12、.47 (1.33-1.63) for diuretics,2.12 (1.61-2.78) for potassium sparing, 1.48 (1.29-1.68) for thiazidelike,1.20 (1.00-1.44 ) for loop.1.16 (1.04-1.29) for statins, 2.42 (2.02-2.89) for LABAs.2.17 (1.56-3.02) for LABAs alone 2.55 (2.06-3.12) for LABAs-corticosteroids.CONCLUSIONS: Cramp treatment was sub

13、stantially more likely in the year following introduction of LABAs, potassium-sparing diuretics, or thiazidelike diuretics, and 60.3% of quinine users (individuals experiencing cramp) received at least 1 of these medications during a 13-year period. Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2021 Jan 23;1

14、72(2):120-6. .生態學研討.數據庫發掘的技術與方法 比值失衡丈量法 (Measures of Disproportionality) 預測模型法(Predictive Modeling) 聚類分析法(Clustering or Database Segmentation) 信號的發掘Signal detection of rosuvastatin compared to other statins: data-mining study using national health insurance claims database.Choi NK, et al. Pharmacoep

15、idemiol Drug Saf. 2021 Mar;19(3):238-46.比值失衡丈量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC 荷蘭比例報告比(proportional reporting ratio, PRR)=A/(A+C)/B/(B+D) 英國信息成分information component,IC 貝葉斯判別可信區間遞進神經網絡模型BCPNN-WHO相對比值比(Relative Rate, RR) -FDA信號的發掘.眼葡萄膜炎與利福布丁比例報告比(PRR)=(41/55)/(754/ 592

16、712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P0.0000報告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000數據來源：UK Yellow Card databasePRR或ROR 10提示高度相關眼葡萄膜炎所有其他事件合計利福布丁411455所有其他藥物754591 958592 712信號的發掘.平安性信號的檢驗. 病例對照研討Case-Control Studies 對照回想性 (歷史性) 搜集暴露資料暴露 (a)未暴露 (d)病例確定病例和對照暴露(b)未暴露 (c)Odds Rati

17、o (OR)= a * d b * c優點: 費用低 時間短 疾病診斷明確缺陷: 時序？ 暴露真實性？ 偏倚較多 解釋:OR 1 危險要素?OR 3倍正常值上限，或TB2倍正常值上限ATLI發生率 2.55%150萬的投入.基因多態性-嵌入式病例對照研討1:4 匹配變量ATLI 病例組(N68)對照組 (N272)P值性別（男/女）50/18200/72治療史（初治/復治）58/10232/40年齡（歲）*45.916.2(18.0-77.0)45.616.3(14.0-79.0)0.902體重（風險。2007年10月18日，歐洲藥品管理局EMEA在利弊評價后，以為這些抗糖尿病藥物在其順應癥范

18、圍內依然效益大于風險。但建議修正羅格列酮產品信息，并建議采取措施進一步提高對羅格列酮和吡格列酮平安性的認識。.NEJM,2007;356.Lancet 2021，3739678：1849 .meta分析為什么會遭到質疑？Can the pooling ofDifferent trials to testDifferent questions aboutDifferent patient populations usingDifferent protocol criteria and yieldingDifferent results be useful ?R.D. Gelber, Harvar

19、d Medical School .Meta分析的統計學本質：權重平均.Meta分析究竟是什么？Meta分析是對既往針對同一問題的研討結果的回想，實踐上是一種察看性研討設計；不僅不能排除原始研討中存在的偏倚，當原始研討質量不高時，合并的結果會蒙受“渣滓進、渣滓出的質疑；而且在文獻查找、選擇、資料提取和統計分析過程中，假設處置不當，還會引入新的偏倚，導致合并后的結果歪曲了真實的情況。.針灸治療中風的49個實驗的漏斗圖分析Tang TL, Zhan SY, BMJ.1999,319:160-161 發表偏倚事先注冊.科學設計和嚴厲實施meta分析A questionProtocolCheck ne

20、ed, state objectives outline eligibility criteria protocolSearch for studiesAssess for inclusionCompile dataset (quality, data extract)Analyses results Heterogeneity test, meta-analysis, sensitivity, subgroup analysis?Structured report of reviewStage I Planning the reviewStage II Conducting a review

21、Stage III Reporting and dissemination 1. Preparation of proposal for review2. Development of review protocol3. Identification of research4. Selection of studies5. Study quality assessment6. Data extraction7. Data synthesis8. Report and recommendations9. Getting evidence in practiceyork.ac.uk/inst/cr

22、d/dialogsearch.htm.Cumulative Meta-analysisRisk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis (Jni P et al. The Lancet,2004; 364(9450): 2021-9 ).network meta-analysismixed treatment comparisonmultiple treatments meta-analysis A BC塞來昔布萘普生依他昔布撫慰劑魯米昔布布洛芬雙氯芬酸羅非昔布23132362633417種非甾體抗炎藥的

23、Network meta分析 .循證醫學的證據金字塔干涉效果評價的臨床證據分級.評價AE/平安性的證據分級(供參考)Level 研究類型：安全性 or ADR1a1b1c同質 隊列研究或病例對照研究的系統評價以人群為基礎的隊列研究或病例對照研究(可信區間窄）全或無病案系列，大樣本多中心RCT2a2b2c小樣本RCT 臨床對照試驗或以醫院為基礎的隊列研究以醫院為基礎的病例對照研究3a3b生態學研究病例系列或病例報告4基于個人經驗未經嚴格論證的專家意見5動物實驗或體外實驗Source: 中國循證醫學中心，李幼平，王莉，文進.藥物流行病學設計原那么明確本次研討的目的和研討推論的總體人群；根據研討目的

24、選擇正確的研討方法；在研討設計過程中要一直堅持四項原那么代表性可靠性可比性顯著性.ADR發生率需觀察的病例數1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發現1,2,3例ADR需察看病例數(95%把握度).藥物流行病學特殊問題 明確定義藥物暴露 對所研討的藥物必需按服用時間、劑量和療程給予明確的規定;該當盡量運用客觀和定量的目的加以描畫;出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;必要時經過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。.藥物流行病學特殊問題 明確定義異常結局 疾病發生的時間要明確定義研討對象中要排除明顯由其他緣由引起的病例；還要思索疾病的嚴重程度。.藥物流行病學特殊問題 留意控制混雜要素 藥物暴露與不良反響之間的關系經常受年齡、性別、其他疾病等要素的影響，有時甚至歪曲了真實的關系，因此藥物流行病學調查研討中必需對這類混雜要素進展分析和控制。.79Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 109% Risk Increase(RR= 2.09, 1.58-2.76)Statin Non-Initi