1、從抗生素的合理使用原則看萬古霉素的合理應用安徽醫科大學第一附屬醫院曾慶曙VAN-3-20140514-298主要內容1. 抗生素的合理使用原則2. 萬古霉素藥物特點及總體劑量原則3. 萬古霉素在不同科室的劑量與療程抗菌藥物不合理應用已經引起全社會的高度關注1抗菌藥物不合理使用的危害1藥物危害事件增加細菌耐藥性增長抗感染治療失敗藥品費用損失1. 丁玉峰, 杜光. 抗菌藥物臨床應用管理辦法述評. 中國藥師 2013; 16(8):1228-1232.2. 劉又寧. 新政下抗菌藥物的合理使用與管理. 中華結核和呼吸雜志 2013; 36(2):81-83.中國人均年消費抗菌藥物約138g，是美國的1

2、0倍世界衛生組織建議醫院抗菌藥物平均使用率應低于30%，而我國當前抗菌藥物使用率在專項治理前約為46.5%，住院患者抗菌藥物平均使用率更是高達70%中國數據2抗菌藥物不合理應用導致感染性疾病復發1劑量和療程不足是導致感染性疾病復發和耐藥菌株產生的重要原因之一1抗生素療程因感染不同而異,一般宜用至體溫正常、癥狀消退后7296小時2敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、骨髓炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈,并防止復發2各種感染性疾病在用藥后4872小時若效果欠佳，應考慮改藥或調整劑量11. 凌廣略，抗微生物藥的合理應用，衛生職業教育 2005; 23(13):136-1372. 衛

3、生部. 國家中醫藥管理局 總后衛生部. 抗菌藥物臨床應用的基本原則(第一、第二部分). 抗感染藥學 2005; 2(2):附I-附VI.抗菌藥物不合理使用導致二重感染發生隨著抗生素使用種類增多，真菌感染危險性增大使用3種或3種以上抗菌藥是深部真菌感染的危險因素*過多的聯合用藥或更換多種抗菌藥特別是廣譜抗菌藥，易引起菌群失調，導致真菌二重感染*Logistic回歸分析及趨勢性x 檢驗韋莉萍, 桂希恩, 楊自成等. 醫院內真菌深部感染調查及其危險因素分析. 中華醫院感染學雜志 1998; 8(1):28-30.湖北醫科大學附屬第二院近年培養出262例真菌進行分析調查P=0.000P=0.458P=

4、0.022P=0.035二重感染發生風險增加的倍數2012年4月24日，衛生部以衛生部令發布抗菌藥物臨床應用管理辦法1-2合理使用抗菌藥物的組成部分3區分感染和非感染，避免抗菌藥物的過度使用區分社區和院內感染，規范社區感染診治流程優化抗菌治療，提高初始治療的成功率，避免患者長時間滯留醫院內而增加院內感染的機會與醫療資源的耗費1. 丁玉峰, 杜光. 抗菌藥物臨床應用管理辦法述評. 中國藥師 2013; 16(8):1228-1232.2. 中華人民共和國衛生部. 抗菌藥物臨床應用管理辦法. 中華臨床感染病雜志 2012; 5(4):193-197.3 .劉又寧. 新政下抗菌藥物的合理使用與管理.

5、 中華結核和呼吸雜志 2013; 36(2):81-83.注重科學的抗菌給藥方案 (1)因素說明準確的給藥劑量重癥感染和藥物不易達到的部位的感染，其劑量宜大，采用治療劑量上限輕癥感染的劑量如治療單純性下尿路感染可用較小劑量，即治療劑量下限老人、小兒、肝、腎功能不全者等的藥物劑量必須嚴格調整，有條件的還需作血藥濃度監測，實行個體化給藥合適的給藥途徑輕癥感染可口服，能口服的不必注射給藥較重的感染可注射給藥，重癥感染及全身性感染先予靜脈給藥，病情好轉后減量或及時改為注射或口服給藥即序貫治療、轉換治療對于兒童，應避免肌肉注射給藥張永信. 注重科學的抗菌給藥方案. 上海醫藥 2012; 33(12):9

6、-11.注重科學的抗菌給藥方案 (2)因素說明規范的給藥次數時間依賴性抗菌藥應一日劑量分次給藥，嚴重感染時可持續靜脈滴注濃度依賴性抗菌藥可一日劑量單次給藥，除非嚴重感染時才分2次給藥足夠適當的療程大多數抗菌方案執行后若療效不顯示，常在48-72h后才可考慮更換抗菌方案萬古霉素類、抗深部真菌藥等藥物可能在用藥4、5 天才看得出明顯療效必要時聯合用藥病原菌不明的嚴重感染，包括免疫缺陷者嚴重感染單一抗菌藥不能控制的混合感染，如需氧菌或厭氧菌混合感染單一抗菌藥不能控制的重癥感染，如敗血癥、感染性心內膜炎病原菌易產生耐藥的長程治療如結核病、深部真菌感染借助其協同作用的聯合用藥以提高療效或減少劑量降低毒副

7、反應張永信. 注重科學的抗菌給藥方案. 上海醫藥 2012; 33(12):9-11.常見感染的抗菌藥物治療療程張永信. 注重科學的抗菌給藥方案. 上海醫藥 2012; 33(12):9-11.感染類型一般療程特殊情況敗血癥體溫平穩后7-10d有遷徙病灶需更長感染性心內膜炎敏感菌感染者4-6周，余6-8周心瓣膜術后感染者至少6-8周細菌性腦膜炎流腦5-7d；流感嗜血桿菌腦膜炎10d肺炎球菌腦膜炎退熱后繼續用藥10-14d革蘭陰性菌腦膜炎4周結核性腦膜炎1.5-2年；隱球菌腦膜炎3月(同時鞘內注射兩性霉素B)社區獲得性肺炎7-10d有基礎疾病、年老者7-14d院內獲得性肺炎至少10-14d金葡菌

8、感染根據情況延長療程肺膿腫、吸入性肺炎至少1-2月膿胸至少 2-4周，或至膿腔閉合下尿路感染急性單純性尿路感染3-5d復雜性尿路感染治療4-6周，后予小劑量藥物控制至少6月上尿路感染2-4周前列腺炎急性前列腺炎至少14d慢性前列腺炎6-12周對頑固病例宜進一步臨床檢查、手術切除或抗菌藥維持主要內容1. 抗生素的合理使用原則2. 萬古霉素藥物特點及總體劑量原則3. 萬古霉素在不同科室的劑量與療程萬古霉素的作用機制：三重殺菌萬古霉素：抑制細胞壁的合成萬古霉素：影響細胞膜的通透性萬古霉素：抑制細菌漿內RNA合成5050503030核糖體 (mRNA)THFA (四氫葉酸)DHFA (二氫葉酸)細菌細

9、胞30Nailor MD, Sobel JD. Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections: Vancomycin, Teicoplanin, Quinupristin,Oxazolidinones,Daptomycin, Dalbavancin, and Telavancin. Infect Dis Clin N Am 2009; 23:965-982.抗生素的耐藥發展史，新藥迅速耐藥值得重視抗生素發展時間表臨床使用到出現耐藥的時間(年)萬古霉素從上市到VRSA出現經歷了44年利奈唑胺問世后1年就出現LRSAClatworthy AE

10、, Pierson E, Hung DT. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548.萬古霉素上市55年全球僅出現13株耐藥金葡菌2002年-2013年在北美地區報告了13株萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)2我國尚無報道1. Melo-Cristino J, Resina C, Manuel V, et al. First case of infection with vancomycin-resistant Stap

11、hylococcus aureus in Europe. Lancet. 2013; 382(9888):205.2. Kos VN, Desjardins CA, Griggs A, et al. Comparative genomics of vancomycin-resistant Staphylococcus aureus strains and their positions within the clade most commonly associated with Methicillin-resistant S. aureus hospital-acquired infectio

12、n in the United States. MBio 2012; 3(3).pii:e00112-12.萬古霉素的劑量應用原則萬古霉素臨床應用劑量專家組. 萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識. 中華傳染病雜志 2012; 30(11):641-648.* 輸注過快或劑量過大出現紅人綜合征，或者發生過敏反應的風險較高， 可延長輸注時間至2h，或采用負荷劑量前給予抗組胺藥高劑量給藥時：注意監測腎功能和血藥濃度注射速率：維持在10-15mg/min (1000mg，輸注時間需要1h)*劑量推薦每天2g，每12小時1g 按年齡、體重、病情嚴重程度適量增減每次15-20mg/kg，每8-12小時給藥一

13、次常規應用2011年IDSA MRSA指南單次劑量2g，日劑量一般4g萬古霉素血清谷濃度是監測萬古霉素治療效果最準確和最實用的方法應當在穩態條件下，下次用藥前采集標本測定谷濃度主要內容1. 抗生素的合理使用原則2. 萬古霉素藥物特點及總體劑量原則3. 萬古霉素在不同科室的劑量與療程萬古霉素在呼吸系統MRS感染中的應用呼吸系統血流心血管系統中樞神經系統ANC伴發熱其他復雜感染及外科預防*具體療程依據感染程度和治療反應決定萬古霉素臨床應用劑量專家組. 萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識. 中華傳染病雜志 2012; 30(11):641-648.MRSA、青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)等耐藥革蘭

14、陽性球菌主要致病菌醫院獲得性或社區獲得性MRSA肺炎推薦療程7-21天*療程萬古霉素在MRS血流感染中的應用*非復雜性血流感染：患者細菌血培養結果陽性，但無心內膜炎，無植入假體，治療2-4d后血培養轉陰，經有效治療后72h 內退熱，無遷移性感染灶；復雜性血流感染：血培養陽性，且不符合上述非復雜性血流感染的標準萬古霉素臨床應用劑量專家組. 萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識. 中華傳染病雜志 2012; 30(11):641-648.呼吸系統血流心血管系統中樞神經系統ANC伴發熱其他復雜感染及外科預防革蘭陽性菌，約占所有致病菌的54%-64%醫院獲得性血流感染：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、

15、腸球菌屬等主要致病菌非復雜性血流感染*成年患者：推薦療程2周復雜性血流感染*患者：推薦療程4-6周療程依據患者臨床治療反應、萬古霉素血藥谷濃度、微生物學結果評估藥效決定是否更換治療方案：治療7天時治療評估時機萬古霉素在心血管系統MRS感染中的應用呼吸系統血流心血管系統中樞神經系統ANC伴發熱其他復雜感染及外科預防類型主要致病菌自身瓣膜感染性心內膜炎草綠色鏈球菌等鏈球菌屬、葡萄球菌和腸球菌靜脈吸毒者感染性心內膜炎金黃色葡萄球菌(多為MSSA)人工瓣膜感染性心內膜炎、起搏器或除顫器感染、化膿性心包炎感染、心室輔助裝置相關性感染金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌早發(術后2月)人工瓣膜感染性心內膜炎表皮葡

16、萄球菌或金黃色葡萄球菌晚發(術后2月)人工瓣膜感染性心內膜炎表皮葡萄球菌或草綠色鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌等感染性心內膜炎成年患者：推薦療程6周療程萬古霉素臨床應用劑量專家組. 萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識. 中華傳染病雜志 2012; 30(11):641-648.注意事項：1. 通常需要聯合治療；2. 起搏器或除顫器感染患者必須去除裝置；3. 對于心室輔助裝置相關性感染者，建議對血、傷口、導線、埋藏部位及泵盡可能做細菌培養；4. 有手術指征者應及時手術治療萬古霉素在中樞神經系統MRS感染中的應用呼吸系統血流心血管系統中樞神經系統ANC伴發熱其他復雜感染及外科預防類型主要致病菌社區獲

17、得性腦膜炎肺炎鏈球菌(包括PISP、PRSP等)、腦膜炎奈瑟菌和流感嗜血桿菌醫院獲得性腦膜炎凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌屬、克雷伯菌屬、其他腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等類型治療藥物療程MRSA腦膜炎首選萬古霉素推薦療程2周PISP=青霉素中介的肺炎鏈球菌；PRSP=青霉素耐藥肺炎鏈球菌萬古霉素臨床應用劑量專家組. 萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識. 中華傳染病雜志 2012; 30(11):641-648.萬古霉素在中樞神經系統MRS感染中的應用劑量根據臨床治療反應選用以下給藥方式呼吸系統血流心血管系統中樞神經系統ANC伴發熱其他復雜感染及外科預防萬古霉素臨床應用劑量專家組.

18、萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識. 中華傳染病雜志 2012; 30(11):641-648.必要時萬古霉素 聯合治療腦脊液可達到的有效治療濃度：6.4-11.1 mg/L常規劑量萬古霉素 靜脈給藥萬古霉素對于中性粒細胞(ANC)缺乏伴發熱患者MRS感染的應用呼吸系統血流心血管系統中樞神經系統ANC伴發熱其他復雜感染及外科預防ANC0.5109/L，或預期之后48 h ANC減少至1h老年人 (65歲)萬古霉素臨床應用劑量專家組. 萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識. 中華傳染病雜志 2012; 30(11):641-648.推薦進行萬古霉素谷濃度監測的人群IDSA和美國醫院藥師學會(ASHP)推薦應用大劑量萬古