1、膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁 共79頁膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁 共79頁第1頁共79頁膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告目 錄 TOC o 1-5 h z .驗證人員及職責 2.目的 2.周期 2.相關的SOP 2.設備 3.測試方法 3.接受限度 4.風險分析 4.抽樣計劃 5.對不符合接受限度的測試結果所采取的措施 9.再驗證 9.清潔驗證過程記錄 9附件1:風險分析表： 11附件2:風險分析表： 12附件3:風險分析表： 13附件4:風險分析表： 14附件5:風險分析表： 15附件6:風險分析表： 16附件7:風險分析表： 17附件8:風險分析表： 18附件9:風險

2、分析表： 19附件10:風險分析表： 20 HYPERLINK l bookmark0 o Current Document 附件11:目檢和活性成分取樣表 21 HYPERLINK l bookmark2 o Current Document 附件12:目檢和微生物取樣表 31 HYPERLINK l bookmark8 o Current Document 附件13:活性成分分析結果 41 HYPERLINK l bookmark28 o Current Document 附件14:微生物檢查分析結果 51附件15:取樣回收率試驗 61附件16:棉簽特性研究 63附件17:清潔驗證棉簽取樣

3、 64 HYPERLINK l bookmark82 o Current Document 附件18:接受限度計算 75 HYPERLINK l bookmark86 o Current Document .驗證結果匯總表 78.驗證報告 791.驗證人員及職責職務姓名職責;批準驗證方案及驗證報告、會簽驗證報告負責驗證方案的審核及協調工作、會簽驗證報告負責起草驗證方案及培訓驗證方案、 會簽驗證報告:負責提供驗證檢驗數據、會簽驗證報告負責協助驗證方案的實施及車間相關生產數據的 提供、整理、會簽驗證報告負責驗證取樣及監督工作、會簽驗證報告2.目的膠囊車間設備清潔再驗證的目的是證明直接接觸藥品的生產

4、設備30BV吸塵粉碎機、DPH-190?包罩包裝機、CH200曹式混合機、HD-600A多向運動混合機全、自動膠 囊填充機、YK-160A搖擺式顆粒機、DPP-250型泡罩包裝機、膠囊全自動瓶裝聯動線、ZS600高效篩粉機等設備清潔規程修訂后，修訂的清潔方法能夠有效地除去產品殘留，達到預先確定的限度，從而達到對下批產品無影響3.周期連續三批生產后，進行清洗驗證研究。4.相關的SOP在舁 廳P文件名稱文件編號130BV吸塵粉碎機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J 001-012DPH-190泡罩包裝機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J 002-013CT-C-3熱風循環烘

5、箱清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J - 003-014CH200K式混合機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J - 004-015YK-160A搖擺式顆粒機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J - 005-016HD-600A多向運動混合機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J - 006-017全自動膠囊填充機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J - 007-018DPP-250ffl泡罩包裝機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J - 008-019膠囊全自動瓶裝聯動線清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J - 009-0

6、110ZS600高效篩粉機清潔標準操作程序（SOPQ/TJT-1304J 010-015.設備5.1設備清單在舁 廳P設備名稱匕產品接觸回積（cm ）130BV吸塵粉碎機281002DPH-19M 罩包裝機31003CT-C-3熱風循環烘箱1907704CH20O曹式混合機205805YK-160A搖擺式顆粒機30006HD-600A多向運動混合機280007全自動膠囊填充機120008DPP-250型泡罩包裝機25509膠囊全自動瓶裝聯動線293010ZS600高效篩粉機36000合計3270305.2驗證范圍30BV吸塵粉碎機DPH-190泡罩包裝機CT-C-3熱風循環烘箱CH200槽式混

7、合機YK-160A搖擺式顆粒機HD-600A多向運動混合機全自動膠囊填充機DPP-250型泡罩包裝機膠囊全自動瓶裝聯動線ZS600高效篩粉機.測試方法清潔驗證研究用擦拭取樣法取樣。驗證研究之前，選擇的棉簽的特性應適合并進行回收率研究（附件15/16）。驗證研究包括主要表面積和難清潔部位的擦拭，對活性成分 膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁 共79頁膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁 共79頁膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第4頁共79頁擦拭取樣；每批清潔結束后取樣和生產結束后對清潔后的設備進行微生物限度檢查，以 確定其清潔有效期。.接受限度目測檢查可接受標準：設備在清潔后，無可見的物質

8、殘留在設備表面，擦拭后的 白綢布應無可見污跡。微生物測試接受限度對擦拭樣品： 微生物含量：2 CFU/cm 2,即 50 CFU /25cm 2。表面微生物取樣方法取樣方法：在潔凈區內，用浸有無菌 pH7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液的棉拭子一支， 在已經清潔消毒后已確定的取樣部位（件風險評估表1）處取樣；每個點往返涂抹各兩次（一個點涂抹面積約25cn2）,并隨之轉動采樣棉拭子，進行連續采樣，剪去棉拭子與 手接觸部分，放入裝有30mlpH7.0無菌氯化鈉-蛋白凍緩沖液的試管內，將試管迅速搖 晃1分鐘，進行微生物培養72小時。記錄拭檢面積，檢查結果以 CFU/25crn=同時在清潔、消毒后的第3天按7

9、.7.7方法取樣分別培養微生物。化學測試接受限度：活性成分（見附件18）擦拭樣品：2MC （mg/swab） = 0.058mg /100cm檢測次數三批生產結束后進行清洗驗證。.風險分析由于上一產品生產對下一產品的污染并不是均勻分布在整個設備的接觸面上，因此 清潔驗證的活性成分抽樣計劃的確定必須先進行風險分析，且在風險分析中確定清潔驗證的關鍵部位。風險評估的工具8.2.1參數設置：分值嚴重性（S）概率（P）可預知性（D）5非常嚴重經常/必然發生/、可能預知4嚴重很可能發生不太可能預知3中等可能發生可能預知2輕微較少發生很可能預知1可忽略不太可能發生完全可以預知8.2.2標準規定:風險得分（S

10、PD風險級別10SPDC8低風險9SPDC 36中風險37MC1加料斗2固小的簽名年 月 日清潔驗證分析結果：產品名稱：設備：DPH-190泡罩包裝機序號設備部位批號活性成分(mg/swab)MC (mg/swab)vMCMC1加料斗簽名年 月 日清潔驗證分析結果：產品名稱：設備：CT-C-3型熱風循環烘箱序號設備部位批號活性成分(mg/swab)MC(mg/swab)v MCMC1Ba2箱體3臺車4箱門簽名年月 日清潔驗證分析結果：產品名稱：設備：CH-200槽型混合機序號設備部位批號活性成分(mg/swab)MC mg/swab)v MCMC1混合槽2皿3攪拌槳簽名年 月 日清潔驗證分析結

11、果：產品名稱：設備：YK-160A搖擺式顆粒機序號設備部位批號活性成分(mg/swab)MC(mg/swab)vMCMC1加料斗2七角滾筒3出料擋板簽名年 月 日清潔驗證分析結果：產品名稱：設備：HD-600A多想運動混合機序號設備部位批號活性成分(mg/swab)MC mg/swab)vMCMC1加料口2出料口簽名年 月 日清潔驗證分析結果：產品名稱：設備：全自動膠囊充填機序號設備部位批號活性成分(mg/swab)MC mg/swab)v MCMC1下料斗2飼料靴3出囊器4除粉器10轉盤簽名年月 日清潔驗證分析結果：產品名稱：設備：DPP-250型鋁塑泡罩包裝機序號設備部位批號活性成分(mg

12、/swab)MC mg/swab)v MCMC1加料斗2分料刷3滾刷簽名年月 日清潔驗證分析結果產品名稱：設備：膠囊全自動瓶裝聯動線序號設備部位批號沽性成分(mg/swab)MC (mg/swab)vMCMC1加料斗簽名年 月 日清潔驗證分析結果產品名稱：設備：ZS600高效篩粉機序號設備部位批號活性成分(mg/swab)MC ( mg/swab)vMCMC1卜蠱板簽名年月 日膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁共79頁膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁共79頁附件18:接受限度計算接受限度的計算1.生產線所有產品生產情況序號產品名稱活性成分水溶性活性成分含量最小日齊量MTD最大日齊ij

13、量MDD批量158.8%599mg3598.56mg255kg286.9%599mg599mg220.8 kg315.5%79.05mg158.1mg244.8 kg483.3%666.4mg999.6mg164 kg515%449mg599.4mg288.6 kg60.74%44.4mg44.4mg250kg789.2%750 mg1500mg201.8kg4.9%41.2 mg82.4mg893.56%421.02 mg561.36mg160.32kg975%180mg1350mg192 kg2.確定產品之間公用設備表面積設備產品、30BV吸塵 粉碎機 (cnf)DPH-190 泡罩包裝

14、機(cm2)CT-C-3 熱 風循環烘 箱(cm2)CH200槽式混合機(cm)YK-160A 搖擺式顆 粒機(cmf)HD-600A多向運動 混合機(cm2)全自動膠 囊填充機 (cm2)DPP-250 型泡罩包 裝機(cmf)膠囊全自 動瓶裝聯 動線(cm2)ZS600高 效篩粉機 (cm2)共用面積2 cm單個設備表面枳28100310019077020580300028000120002550293036000327030XVVXXVVVXV272420XVXXXVVVXX45650XVVXXVVVXX236420XVVVVVVVXX234800XXXXVVVX81650XVXXXVV

15、VVX48580VVVVVVVVXX262900XXXXXVVXVX42930XV7XXXv7V7VXX45650注：表示共用設備，“X”表示非共用設備 按擦拭面積為100 cm 2,計算每個棉簽的殘留限度膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁共79頁膠囊車間設備清潔再驗證方案及報告第 頁共79頁3.按濃度限度不超過10X10-6 (10PPM TOC o 1-5 h z ,10 BL2 =(mg / cm ) q匚S aFL一最后殘留物限度B-清洗后產品批量S-設備接觸總表面積（cm2）F-安全因子（一般取F=10）因為中浸膏粉的粘度大，不易清潔，且其制劑中是活性成分較多。況何*不溶于水。故

16、假設*均勻分布在設備內表面,計算過程:10PpM=10 g/ml 0 10mg/kg=10X 10 6* 之間公用設后續品種選擇最小批量 B為160.32kg （殘留物風險）的*,備表面積S選擇最大公用面積為272420cm （最差條件），則每批殘留物總量=BX 10X106=160.32 kgX 10X 10 6 =1603.2mg表面殘留物限度=1603.2 mg -272420cm2=5.8 x 10-3 mg /cm 22=0.58mg /100cm取F-安全因子=10,則最后殘留物限度=0.58mg+ 10=0.058mg /100cm2.驗證結果匯總表驗證結果匯總表驗證方法可接受標準確認結果目測整個設備和取樣面應