1、糖尿病的口服藥診療診療過程中，我們經常會遇到.男性，65歲，乏力3月，無明顯口干、多飲等癥狀一周前體檢查FPG在 8.6 mmol/L，未予治療既往體健有糖尿病家族史（哥哥為糖尿病)問診輔助檢查血壓 135/70 mmHg，BMI 28.7kg/m2，腰圍 94 cm心肺聽診未見異常。肝脾未觸及，腹軟無壓痛。足背動脈搏動有力膝腱反射存在。皮膚痛、溫、觸覺檢查無異常FPG 8.9 mmol/L，PPG 14.6 mmol/LHbA1c 8.8%自身免疫性抗體測定：均為陰性尿酮體(-)TG 2.9 mmol/L，TC 6.5 mmol/L肝腎功能正常這位患者的診斷乏力感其兄有糖尿病史FPG 9.5

2、 mmol/LPPG 14.6 mmol/LHbA1c 8.8%尿酮體(-)TG 2.9 mmol/L TC 6.5 mmol/L 肝腎功能正常2型糖尿病高脂血癥為患者制定糖尿病治療的基本目標近期目標全面降糖，防止急性并發癥遠期目標預防慢性并發癥，提高患者生活質量，延長壽命選擇合適的治療方案各種指南 ：CDS、ADA、EASD、IDF等專家共識最近的進展來自循征醫學的大型臨床研究、新理念、新療法52型糖尿病高血糖治療路徑中國2型糖尿病防治指南（2010年)口服藥分類及特點生活方式+口服單藥治療目 錄生活方式+口服藥聯合治療主要內容口服降糖藥物中國2型糖尿病防治指南（2010年)非胰島素促泌劑作

3、用機制減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風險單獨使用不導致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的危險性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低體重不良反應胃腸道反應乳酸性酸中毒（罕見）一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥中國2型糖尿病防治指南（2010年)（一）雙胍類常用劑型劑量及禁忌癥中國2型糖尿病防治指南（2010年)化學名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)二甲雙胍metformin250、500、8505002000561.51.8二甲雙胍緩釋片metformin-XR500500200086

4、.2 禁忌癥 - 腎功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或腎小球濾過率60mlmin-1） - 肝功能不全 - 嚴重感染 - 缺氧 - 接受大手術的患者 作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍作用機制刺激胰島細胞分泌胰島素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風險使用不當可以導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用增加體重中國2型糖尿病防治指南（2010年)（二）磺脲類化學名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)格列本脲glibenclamide2.52.515.016241016格列吡嗪glipizide52.53

5、0.081224格列吡嗪控釋片glipizide-XL55.020.0612(最大血藥濃度)25（末次血藥后）格列齊特gliclazide80803201020612格列齊特緩釋片gliclazide-MR30301201220格列喹酮gliquidone303018081.5格列美脲glimepiride1，21.08.0245消渴丸（含格列本脲）Xiaoke Pill0.25(mg格列苯脲/粒)530粒（含1.257.5mg格列苯脲）磺脲類常用劑型劑量中國2型糖尿病防治指南（2010年)消渴丸經典組合“非常7+1”消渴丸的組成經濟有效安全1、首創中成藥丸劑微量難溶成分載藥包衣技術2、構建中

6、成藥丸劑現代生產質量控制體系4、藥物經濟學評價北京大學國家發展研究院藥物經濟學研究3、臨床優勢評價循證醫學研究 藥效物質基礎研究防治心血管并發癥基礎研究消渴丸相關研究內容14格列本脲難溶于水和乙醇格列本脲在每丸中的含量僅為千分之一在不改變原有制法的前提下，提升產品質量 引進國際先進的意大利IMA公司包衣設備，并研發出獨特的包衣混懸液調配方式，首創中成藥丸劑微量難溶成分載藥包衣技術。技術難點： 首創中成藥丸劑微量難溶成分載藥包衣技術1解決辦法：丸劑微量難溶成分載藥包衣系統保證格列本脲的均勻度檢測項目原標準2010版中國藥典標準新內控標準格列本脲均勻度無A+1.8S25A+1.8S22格列本脲含量

7、75%120%80%120%85%105%對消渴丸原生產工藝進行革新，增加格列本脲均勻度指標，消渴丸成為首個將均勻度檢查納入質量標準的中成藥。新標準收錄于2010版中國藥典。 首創中成藥丸劑微量難溶成分載藥包衣技術1原料保障生產質量保障流通質量保障GAP基地規范化種植良種繁育質量溯源技術收貨/貼條碼庫存/出庫成品生產預處理包裝出貨追溯與竄貨查詢質量檢驗投料中藥檢驗 LIMS系統中藥生產執行管理 MES 系統中藥材GAP基地 構建中成藥丸劑現代生產質量控制體系2對全工序248個監測點進行監控，保證消渴丸的質量，保障用藥安全。1. 近紅外光譜法快速測定消渴丸濃縮液中葛根素含量J.中國實驗方劑學雜志

8、,2011,11:48-51.2. 近紅外光譜法快速測定消渴丸藥粉中葛根素含量J.中國中藥雜志,2011,06:672-675.3.近紅外光譜法快速測定消渴干模丸中葛根素含量J.中國實驗方劑學雜志,2012,22:88-90.4.近紅外光譜法快速測定消渴丸濃縮液的干固物含量J.中藥材,2012,06:989-991.5.近紅外光譜法快速測定天花粉中浸出物含量.實用糖尿病雜志. 2014(03)17隸屬于2006年度國家科技部“863計劃”課題隨機，雙盲雙模擬，陽性藥格列本脲平行對照結合“中醫證候評價量表”，首個用西醫方法來論證中醫證候國內首個自主設計并開展A級循證醫學研究的口服降糖中成藥世界上

9、首個采用隨機分組雙盲雙模擬評價中藥療效的循證醫學研究（1） 消渴丸循證醫學研究試驗設計研究結束隨機化 臨床隨訪符合入選標準的2型糖尿病患者（初治組和二甲雙胍加載治療組）治療期4周1年導入期消 渴 丸（N=400)格列本脲（N=400）嚴格飲食/運動 3消渴丸開展治療糖尿病臨床優勢評價研究182013年12月基因組學研究成果在Diabetologia （ 2012年影響因子6.487 ）上線。發現了與消渴丸降糖療效相關的基因型。這是國內首個在糖尿病中成藥循證醫學臨床試驗的基礎上進行的藥物基因組學研究。代謝組學和蛋白質組學研究尚在開展中。（1） 消渴丸循證醫學研究研究內容消渴丸組與格列本脲組相比

10、降糖療效相當低血糖事件更少，更安全初治組二甲雙胍組低血糖分析圖 初治組 二甲雙胍組（1） 消渴丸循證醫學研究結果1. Efficacy and Safety of Traditional Chinese Medicine for Diabetes: A Double-Blind, Randomised, Controlled Trial. PLOS ONE, 2013-2-27 (2012 IF: 4.092) 2. 中藥治療糖尿病的有效性和安全性:一項雙盲、隨機、對照試驗,中國糖尿病雜志， 2013，21: 379-384. 初治組 二甲雙胍組消渴丸組和格列本脲組患者HBA1C隨時間變化圖2

11、0將中醫證候療效量化評價表與雙盲雙模擬試驗方法結合，客觀評價中醫癥狀消渴丸能顯著改善患者中醫癥狀，效果優于格列本脲尤其是倦怠乏力、氣短懶言、失眠等（1） 消渴丸循證醫學研究結果1. Efficacy and Safety of Traditional Chinese Medicine for Diabetes: A Double-Blind, Randomised, Controlled Trial. PLOS ONE, 2013-2-27 (2012 IF: 4.092) 2. 中藥治療糖尿病的有效性和安全性:一項雙盲、隨機、對照試驗,中國糖尿病雜志， 2013，21: 379-384. 消

12、渴丸與格列本脲組中醫癥候療效比較中一牌消渴丸與格列本脲比較，降糖療效相當。中一牌消渴丸與格列本脲比較，能更顯著改善糖尿病相關癥狀（中醫證候）。中一牌消渴丸與格列本脲比較，低血糖發生的風險顯著降低。 消渴本研究結論及全文已刊登于2013年2月國際學術期刊公共科學圖書館綜合（PLoS ONE） 2012年度該雜志的SCI影響因子為4.1。（1） 消渴丸循證醫學研究結論對真實世界使用糖尿病口服藥物的2型糖尿病患者進行為期1年的觀察不干預患者治療用藥，僅對患者進行跟蹤隨訪，觀察并記錄通過國內藥物經濟學首個重大項目，考察消渴丸的經濟性優勢忠實反映我國糖尿病用藥現狀，有利于提供糖尿病藥物成本效果證據（1）

13、 北京大學消渴丸藥物經濟學研究消渴丸藥物經濟學研究3000例 1年前瞻性無干預調查研究 4消渴丸開展一系列的藥物經濟學研究北京大學國家發展研究院項目負責人：劉國恩教授23社區醫院抽樣消渴丸600例3000例患者體檢和調查調查調查體檢和調查基線12個月6個月3個月調查抽樣1200例受訪者建立中國人群健康效用值積分體系評價生活質量9個月（1） 北京大學消渴丸藥物經濟學研究試驗設計1. Chinese Time Trade-Off Values for EQ-5D Health States.VALUE IN HEALTH, ( 2 0 1 4 ) 5 9 7 6 0 4(2013 IF: 2.34

14、2) （1） 北京大學消渴丸藥物經濟學研究結果口服藥單藥費用（1） 北京大學消渴丸藥物經濟學研究結果消渴丸不同使用次數對費用的影響（元）（逐步回歸模型）*#消渴丸對血糖的控制以及年低血糖發生率與其他藥相當生存質量與其他藥相當經濟性優于其他口服糖尿病藥物采用不同分組方法的結論一致*#消渴丸不同使用次數對費用的影響（元）（傾向匹配模型）年總醫療費用=年住院+年門診+年藥店買藥費用消渴丸降低年糖尿病藥費509-534元降低年住院費用627-895元降低年門診費用1212-1504元降低年總醫療費用1884-2601元26（三）格列奈類常用劑型及作用特點作用機制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下

15、降0.3%-1.5%低血糖風險增加其他作用體重增加中國2型糖尿病防治指南（2010年) 吸收快、起效快和作用時間短 - 需在餐前即刻服用 - 低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕 可單獨使用或與其他降糖藥聯合應用（磺脲類除外）作用特點格列奈類藥物降糖能力比較瑞格列奈 那格列奈 Johansen OE, Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(5):319-35 Van de Laar FA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;18;(2):CD003639Blickl JF. Diabetes Metab 2006;32:113-1

16、20血糖1.5-2.00.5-1.0FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)1.8-3.9 NA3.7-7.23.7HbA1c(%)常用劑型化學名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0.5、1、2116461那格列奈nateglinide1201203601.3作用機制抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖風險單獨使用不導致低血糖其他作用不增加體重，并且有使體重下降的趨勢不良反應胃腸道反應中國2型糖尿病防治指南（2010年)（四）-糖苷酶抑制劑-糖苷酶抑制常用劑型及使用方式中國

17、2型糖尿病防治指南（2010年)化學名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)阿卡波糖acarbose50100300伏格列波糖voglibose0.20.20.9 適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者 可與磺脲類、雙胍類、TZDs或胰島素合用 低血糖處理 - 合用-糖苷酶抑制劑的患者處理低血糖時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差作用機制增加靶細胞對胰島素的敏感性降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖風險單獨使用時不導致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的風險不良反應體重增加和水腫；增加骨折和心力衰竭風險（五）TZDs(噻

18、唑烷二酮)中國2型糖尿病防治指南（2010年)常見的藥物有：羅格列酮、吡格列酮釋放 腸促胰島激素腸道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;

19、25(10):25072514. 數分鐘內GLP-1和GIP失活DPP-4 酶肌肉脂肪糖攝取肝臟糖輸出 降血糖 葡萄糖依賴性 胰島素b 細胞a 細胞胰島 胰高血糖素 葡萄糖依賴性活性GLP-1 和GIP腸促胰島激素DPP-抑制劑胰腺胃心臟大腦肝Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157腸飽腹感學習能力和保護神經系統 (動物實驗)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌GLP-1具有多種重要生理作用GLP-1基于腸促胰素的藥物分類人GLP-1 類似物（利拉魯肽）基于艾塞那肽的治療GLP-

20、1受體激動劑DPP-IV抑制劑基于腸促胰素的治療腎功能不全的患者應按照藥物說明書減少劑量中國2型糖尿病防治指南（2010年)DPP-4抑制劑化學名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)西格列汀sitagliptin1001002412.4沙格列汀saxagliptin5 5242.5GLP-1受體激動劑禁忌癥：有胰腺炎病史的患者禁用艾塞那肽中國2型糖尿病防治指南（2010年)化學名英文名每支劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)艾塞那肽exenatide0.3/1.2 ml,0.6/2.4 ml0.010.02102.4利拉魯肽liraglut

21、ide18 mg/3ml0.61.82413口服藥分類及特點生活方式+口服單藥治療目 錄生活方式+口服藥聯合治療主要內容二甲雙胍：CDS推薦的首選藥物許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥1臨床試驗顯示，二甲雙胍可以使HbA1c下降1%2%，并可使體重下降。降糖能力是血糖達標的有力保證2在UKPDS試驗中二甲雙胍還被顯示可減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。3阿卡波糖的臨床應用優勢心血管收益STOP-NIDDM研究高血壓 34 p=0.0059心肌梗死 34 p=0.0266任一心血管事件 34 p=0.0326拜唐蘋治療前 時間血糖水平( mg/dl)降PPG好能與各種降糖藥物聯合低血糖少安全性高血糖波動少促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇細胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療不可或缺1促泌劑強效的降糖能力是血糖達標的有力保證2循證醫學證明：以促泌劑為基礎的長期強化降糖治療可以減少血管并