1、皮質激素藥理學PPT課件皮質激素分泌的調節下丘腦垂體腎上腺皮質軸皮質激素的合成部位天然糖皮質激素：氫化可的松 cortisol 氫化可的松合成部位：束狀帶 zona fasciculata 網狀帶 zona reticularis ACTH調節angiotensin and K+調節腎上腺皮質激素的生物合成P450scc氫化可的松分泌的晝夜節律Cortisol分泌速率受ACTH分泌的時鐘節律調控cortisol基礎狀態下的分泌量10 mg/day外周血漿濃度8 A.M.16 g/100 ml4 P.M.4 g/100 ml氫化可的松（cortisol）的藥代動力學90% cortisol與血漿

2、蛋白結合80% cortisol ：皮質類固醇結合球蛋白(CBG)10% cortisol ：白蛋白雌激素增加CBG肝合成妊娠服用雌激素CBG結合位點飽和后，游離cortisol水平迅速升高cortisol半衰期： 6090 minutescortisol的肝代謝： 20% cortisol轉化為cortisoneCortisol與cortisone代謝為：（滅活）tetrahydrocortisol tetrahydrocortisone O 123 4 5 6A7 8 9 10 19 B11 12 13 14 C15 1617 18 DC CHOH = O2021OH = O 糖皮質激素的

3、構效關系天然糖皮質激素含有的必需基團：A環4,5-雙鍵與3-酮基C環11-羥基或11-酮基D環20-羰基人工合成的糖皮質激素 C1=C2 (潑尼松，潑尼松龍)，或 C6-CH3（甲潑尼松） 抗炎作用、糖代謝 ，水鹽代謝作用C9-F，C16-CH3 （地塞米松) 抗炎作用、糖代謝,水鹽代謝作用 C11-OH （外用藥）幾種糖皮質激素的化學結構11-羥基：有生物活性，局部使用11-酮基：無活性前藥cortisol氟輕松fluocinolone醛固酮aldosterone氟羥潑尼松龍 triamcinolone強的松龍prednisolone強的松prednisone地塞米松dexamethason

4、e可的松cortisone氫化可的松hydrocortisone去氧皮質酮deoxycortone常用皮質激素的分子結構合成糖皮質激素的相對強度藥物抗炎作用鹽保留強度作用時間等效劑量cortisol11812 h20 mgcortisone0.80.8812 h25 mg短效糖皮質激素中效糖皮質激素prednisone40.31236 h5 mgprednisolone40.31236 h5 mgmethylprednisolone501236 h4 mgtriamcinolone501236 h4 mgfluprednisolone1501236 h1.3 mg長效糖皮質激素betameth

5、asone2503654 h0.8 mgdexamethasone2503654 h0.8 mg【激素的生理作用與藥理作用】(一) 糖代謝：增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖1.促進糖原異生: 利用肝外組織蛋白質分解為氨基酸，在肝合成糖原血糖來源 ； 2.減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程: 利于中間代謝產物如丙酮酸和乳酸等在肝、腎再合成葡萄糖血糖來源； 3.減少機體細胞攝取葡萄糖血糖去路 ； -加重或誘發糖尿病傾向 一、生理效應（日生成量的cortisol的作用） 2. 蛋白質代謝：肝外組織蛋白質分解, 合成 血中游離氨基酸含量，尿氮排泄量 負氮平衡; 3. 脂肪代謝： 促進脂肪分解 血膽固醇

6、濃度增高 大劑量抑制脂肪合成激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪減少 四 肢 消 瘦 脂肪重分布于軀干 滿月臉水牛背向心性肥胖4. 水和電解質代謝： 1) 鹽皮質激素作用腎小管對Na+重吸收, K+, H+分泌 鈉潴留, 堿中毒, 細胞外液 高血壓與水腫 2) 腎臟Ca2+與磷排泄, 腸內Ca2+吸收 低血Ca2+, 骨質疏松 二、藥理作用(超生理劑量)： “四抗三增” 1. 抗炎作用：作用強大抑制炎癥早期滲出炎性細胞浸潤和滲出,水腫,毛細血管擴張改善紅, 腫, 熱, 痛等癥狀;抑制炎癥后期增生毛細血管和纖維母細胞增生,肉芽組織生成防止粘連及瘢痕形成；但降低機體防御功能感染擴散，創口愈合延遲 抗炎作用機

7、制：（1）抑制炎性介質的產生與釋放： 1) GC脂皮素(lipocortin,LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性炎性介質紅腫熱痛炎癥反應 2) GC 細胞粘附分子、趨化因子表達 炎性介質 3) GC誘導血管緊張素轉化酶(ACE)緩激肽降解 血管擴張和致痛作用 炎癥癥狀（2）調節細胞因子的產生： 抑制致炎細胞因子生成：白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8, 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF); -干擾素(-IFN); 粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導抗炎細胞因子生成：IL-10, IL-1ra

8、 (IL-1 receptor antagonist)(3) 抑制一氧化氮合酶的活性：致炎細胞因子誘導一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) NO生成 炎癥部位血漿滲出,水腫,組織損傷炎癥癥狀； 激素抑制巨噬細胞中NOS活性 抗炎作用 2. 免疫抑制作用(1) 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理; 干擾淋巴細胞的識別及阻斷淋巴母細胞的增殖： 機制：巨噬細胞激活,吞噬抗原分泌IL-1靜息T淋巴細胞激活識別抗原致炎細胞因子(IL-2,IL-3,IL-6,TNF, -IFN, GM-CSF等) 淋巴母細胞增殖 細胞免疫反應； 激素致炎細胞因子基因轉錄 細胞免疫 (2) 加速淋

9、巴細胞的破壞和解體血中淋巴細胞 ； 人體淋巴細胞移行至血液以外的組織血中淋巴細胞； (3) 大劑量干擾體液免疫使抗體生成減少 (4) 消除免疫反應所致的炎癥反應 糖皮質激素： 治療劑量: 抑制細胞免疫遲發性過敏反應和異體器官移植的排斥反應, 自身免疫性疾病 ； 大劑量: 抑制體液免疫 3. 抗毒作用： 穩定溶酶體膜內源性致熱原釋放 (2) 抑制下丘腦體溫調節中樞對致熱原的反應 機體對內毒素的耐受力迅速退熱并緩解毒血癥狀但 不能防止內毒素的產生， 不能中和內毒素 4. 抗休克作用 (超大劑量) : (1) 加強心肌收縮力心輸出量； (2)血管對縮血管活性物質敏感性血管擴張改善微循環; (3)穩定

10、溶酶體膜心肌抑制因子形成心肌收縮 抗休克作用療效不明確，臨床上現少用 5. 對血液與造血系統的影響：(1) 促使中性白細胞數增多 ; 單核細胞, 嗜酸性及嗜堿性白細胞; 但抑制其游走,吞噬及消化功能對炎癥區的浸潤與吞噬活動 (2) 紅細胞和血紅蛋白含量, 大劑量血小板, 纖維蛋白原濃度, 凝血時間 ；(3) 血中淋巴細胞 6. 中樞興奮作用： 提高中樞神經系統的興奮性欣快, 激動, 失眠等; 少數病人可表現為焦慮，抑郁，甚至誘發精神失常。 大劑量致兒童驚厥或癲癇樣發作。 7. 消化系統： 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促進消化; 但大劑量誘發或加重潰瘍病（激素還抑制蛋白合成） 基本機制：糖

11、皮質激素（GCS）與靶細胞內的受體（R）結合，影響了參予炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎作用GCS + R 轉錄介質蛋白GCS-RDNA 抑制炎癥 轉錄細胞因子生成 【作用機制】 受體模式：含三個功能區 N端 C端 免疫原區 DNA結合區 激素結合區激素結合區：在羧基端，能與激素特異性結合DNA結合區：在中間，能識別細胞核基因啟動子中GCS-R結合位點（糖皮質激素反應成分，GRE或nGRE），與之結合，產生效應免疫原區：在氨基端，可能參加特異基因的轉錄Zn Zn DNA結合 N 1 GCS結合 C 2 HSP90 糖皮質激素的作用機制-基因效應為主（起效慢）-少數作用起效快，非基因效應【臨床應用】

12、僅能緩解癥狀,不能根治, 且易復發 1.替代療法： 急, 慢性腎上腺皮質功能不全癥 (包括腎上腺危象和阿狄森氏病; 腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后；氫化可的松每日10mg20mg 2. 嚴重感染： （警惕感染擴散） (1) 嚴重急性感染： 足量有效的抗生素控制感染為主要措施 聯用皮質激素以控制癥狀度過危險期 采用大劑量突擊療法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用(2) 病毒性感染:一般不用糖皮質激素：無抗病毒作用，且用后可使感染擴散反使病情加重。 但對嚴重病毒性感染，為了迅速控制癥狀，防止并發癥產生，也可考慮應用。(3) 防止某些炎癥后遺癥: 重要器官或要害部位炎癥早期應用

13、防止組織粘連，或疤痕形成； SARS的治療 3.自身免疫性疾病和過敏性疾病： (1)自身免疫性疾病：系慢性病，因此必需應用時才用 起始劑量要足，后漸減量至最小維持量， 并長期治療 主張應用中效類藥，以便減量或改用隔日療法 (2) 過敏性疾病：輕癥：抗組胺藥；嚴重：腎上腺素為主，皮質激素類藥為輔(3)異體器官移植術后免疫排斥反應: 4. 休克：（臨床療效不明確，現少用） (1) 感染中毒性休克: 與有效足量抗生素合用 及早, 大量, 短時間突擊使用 (2) 過敏性休克: 與首選藥腎上腺素合用； (3) 心源性休克、低血容量性休克：對因治療后，可合用大量GCs 5.血液病 急性淋巴細胞性白血病，再

14、生障礙性貧血，血小板減少癥等病變局限的皮膚病（緩解瘙癢癥狀）；眼病 慎用于臉部：可致皮膚萎縮，毛細血管擴張 6.局部應用【不良反應及注意事項】（一）長期應用超生理劑量所引起的不良反應：1. 醫源性腎上腺皮質功能亢進征水鹽代謝紊亂留鈉排鉀高血壓,低血鉀,浮腫脂肪代謝紊亂高脂血癥動脈粥樣硬化 滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂血糖升高，糖尿蛋白質代謝紊亂皮膚變薄,紫紋,肌無力, 傷口愈合延遲2. 誘發或加重感染： 機體防御能力，且無抗菌作用誘發感染或使體內潛在病灶擴散如病毒，霉菌，結核病灶等（與有效抗菌藥物合用）骨質疏松與骨缺血性壞死: 血管收縮、缺氧；脂肪堵塞骨皮質內血管通道股骨頭缺血性壞死髖

15、關節功能障礙SARS的治療腎臟鈣與磷排泄，腸內鈣吸收 骨質疏松 3. 誘發或加重潰瘍： “甾體激素潰瘍”：出血或穿孔率高 胃酸,胃蛋白酶分泌；蛋白合成 ，阻礙組織修復等； 禁與阿司匹林，保泰松等合用，潰瘍病者禁用4. 精神神經癥狀： 欣快，食欲增加，激動，失眠，偶致精神失常或 癲癇發作；精神病或癲癇病史者禁用或慎用5. 眼部并發癥： 眼內壓升高，白內障等；全身或局部給藥均可發生，應對眼內壓進行監護 （二）、停藥反應 1.醫源性腎上腺皮質功能不全(1)長期應用（超生理劑量連續兩周以上）負反饋下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統垂體前葉ACTH分泌內源性激素分泌功能，腎上腺皮質萎縮； (2)突然停藥外源性

16、激素, 內源性皮質激素分泌不足腎上腺皮質功能不全：惡心，嘔吐，食欲不振，肌無力，低血糖，低血壓；應激狀態時更易出現 (3) 長期應用時應注意： 1) 緩慢減量, 不可驟然停藥； 2) 應盡量減低每日維持量或采用隔日給藥法； 3)在停藥數月或更長時間內如遇應激情況(如感染, 外傷,出血,手術等)，應及時給予足量糖皮質激素2. 反跳現象與停藥癥狀： 長期用藥減量過快或突然停藥原病復發或加重； 病人對激素產生依賴性或病情尚未完全控制所致 長期用藥減量過快或突然停藥出現原來沒有的癥狀需加大劑量再行治療,待癥狀緩解后再逐漸減量,停藥(1) 反跳現象: (2) 停藥癥狀:禁忌癥 精神病和癲癇， 活動性消化性潰瘍， 新近胃腸吻合術， 骨折，創傷修復期， 嚴重高血壓， 糖尿病，孕婦， 抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。 適應證與禁忌證同時并存時，怎么辦？【用法及療程】 1. 大劑量突擊療法: 用于危重病人的搶救,一般不超過7天, 可突然停藥； 氫化可的松首次可靜脈注射日2. 一般劑量長期療法： 用于反復發作、累及多種器官的慢性疾病；潑尼松口服10-20mg，每日3次； 不能突