1、制藥企業(yè)驗(yàn)證2022/7/16制藥企業(yè)驗(yàn)證1一 驗(yàn)證的定義二 驗(yàn)證的目的三 驗(yàn)證的分類四 驗(yàn)證的內(nèi)容五 驗(yàn)證的程序和方法六 附一 藥廠HVAC設(shè)計(jì)七 附二 口服車間空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1一 驗(yàn)證是什么？ SFDA定義二： 證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。 FDA定義一：驗(yàn)證就是提供有依據(jù)的保證去取得充分的證據(jù)，并把這些證據(jù)編制成正式的文件，以保證所考察的工作正在做或?qū)⒁鲆?guī)定所要做的。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1二 為什么要驗(yàn)證為什么制藥行業(yè)要如此重視驗(yàn)證的工作呢？1 政府規(guī)定 (GMP)2 質(zhì)量的保證3 降低成本實(shí)質(zhì)上驗(yàn)證可以理解為一種增

2、值的活動(dòng)。？返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1三 驗(yàn)證分類 按照產(chǎn)品加工和工藝的要求以及設(shè)備的變更，工藝修訂等均需通過驗(yàn)證的特點(diǎn)，可 以把驗(yàn)證分成四種類型：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、再驗(yàn)證。 1.前驗(yàn)證 Prospective Validation 指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)單 位、一個(gè)設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的驗(yàn)證方案進(jìn)行的試驗(yàn)。驗(yàn)證分類返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1 同步驗(yàn)證Concurrent V 為生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動(dòng)。采用這種驗(yàn)證方式的先決條件是： 有完美的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝

3、的監(jiān)控比較充分； 有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，靈敏度及選擇性等比較好； 對(duì)所有驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1 回顧性驗(yàn)證 Retrospective V 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。 當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí)，可以采用此種驗(yàn)證方式進(jìn)行驗(yàn)證，從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性更好。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1 回顧性驗(yàn)證應(yīng)具備必要的條件是： 有至少批符合要求的數(shù)據(jù)，有批以上的數(shù)據(jù)更好，這些批次應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的。 檢驗(yàn)經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析； 批記錄符合的要求，記錄中有明確的工

4、藝條件（如最終混合，如果沒有設(shè)定的轉(zhuǎn)速和最終混合時(shí)間的記錄，那么相應(yīng)批的檢驗(yàn)結(jié)果就不能用于統(tǒng)計(jì)分析，又如成品的結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒有任何的偏差的說明，這類結(jié)果也不能用作回顧性驗(yàn)證）。 有關(guān)的工藝量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標(biāo)準(zhǔn)，凈區(qū)的級(jí)別，分析方法，生物控制等。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1 再驗(yàn)證 Revalidation 再驗(yàn)證指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行驗(yàn)證。在下列情況下需進(jìn)行再驗(yàn)證：（）關(guān)鍵設(shè)備大修或更換。（）批次量數(shù)量級(jí)的變更。（）趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。（）生產(chǎn)作業(yè)有

5、關(guān)的變更。（）程控設(shè)備經(jīng)過一定時(shí)間的運(yùn)行。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1四 驗(yàn)證的內(nèi)容廠房設(shè)施的驗(yàn)證 藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及工藝配套的公用工程。為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的廠房設(shè)施。這包括規(guī)范化廠房及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、通風(fēng)、照明、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。也就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境條件。1 空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證2 氣體系統(tǒng)驗(yàn)證3 水系統(tǒng)驗(yàn)證返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1四 驗(yàn)證的內(nèi)容設(shè)備驗(yàn)證 目的 設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)設(shè)計(jì)、選型、安裝及運(yùn)行等準(zhǔn)確與否及對(duì)產(chǎn)品工藝適應(yīng)性作

6、出評(píng)估，以證實(shí)是否符合設(shè)計(jì)要求。各企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)生產(chǎn)品種、劑型的不同，對(duì)主要設(shè)備進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證。 片劑、膠囊劑、顆粒劑需要驗(yàn)證的主要設(shè)備有上料器、混合制粒機(jī)、顆粒干燥機(jī)（一步制粒機(jī)）、粉碎機(jī)、過篩機(jī)、混合機(jī)、壓片機(jī)、包衣機(jī)、膠囊填充機(jī)、包裝機(jī)等。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1四 驗(yàn)證的內(nèi)容工藝驗(yàn)證 目的 工藝驗(yàn)證的目的是證實(shí)某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。為此，首先必須要制定切實(shí)可行的、保證產(chǎn)品質(zhì)量的工藝處方，合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)確可靠的化驗(yàn)方法，工藝處方一旦確定就要嚴(yán)格執(zhí)行。任何外來因素的變化必須通過驗(yàn)證試驗(yàn)，必要時(shí)還要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，通過各級(jí)審批程序方可變動(dòng)。返回目錄

7、制藥企業(yè)驗(yàn)證1四 驗(yàn)證的內(nèi)容清洗驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證原料藥的生產(chǎn)驗(yàn)證物料的驗(yàn)證計(jì)算機(jī)驗(yàn)證 返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1五 怎么來做驗(yàn)證驗(yàn)證工作基本程序1、驗(yàn)證組織根據(jù)不同的驗(yàn)證對(duì)象，分別組建由各有關(guān)部門人員參加的驗(yàn)證小組。驗(yàn)證小組由企業(yè)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人，即主管驗(yàn)證工作的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人擔(dān)任。2、驗(yàn)證步驟 a驗(yàn)證項(xiàng)目的立項(xiàng) 驗(yàn)證項(xiàng)目由各有關(guān)部門如技術(shù)、質(zhì)管、工程部門或驗(yàn)證小組提出，驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)立項(xiàng)。 ？返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1 b具體步驟 （1）制訂驗(yàn)證主計(jì)劃(VMP)和驗(yàn)證方案(VP) 驗(yàn)證方案由驗(yàn)證小組專業(yè)人員草擬，主要內(nèi)容有：驗(yàn)證目的、要求、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施所需條件、測(cè)試方法和時(shí)間進(jìn)度表等。驗(yàn)證方案經(jīng)

8、驗(yàn)證小組審核通過，并經(jīng)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽署批準(zhǔn)。 （2）組織實(shí)施 （V-model） 驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，由驗(yàn)證小組組織力量實(shí)施。驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)和整理數(shù)據(jù)作綜合性分析，起草階段性和最終結(jié)論文件，上報(bào)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審批。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1VP內(nèi)容返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1V-MODEL返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1 （3）驗(yàn)證結(jié)果的臨時(shí)性批準(zhǔn) 由于驗(yàn)證的書面總結(jié)和審批需要較長(zhǎng)時(shí)間，因此，在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)完成后，只要結(jié)果正常，驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人可以臨時(shí)批準(zhǔn)已驗(yàn)證生產(chǎn)過程及產(chǎn)品投入生產(chǎn)。因驗(yàn)證需要而處于待驗(yàn)的產(chǎn)品，經(jīng)過質(zhì)管部門審核，也可以按驗(yàn)證結(jié)果決定是否可以出廠。 （4）驗(yàn)證報(bào)告及審批 驗(yàn)證小組成員

9、分別按各自分工寫出驗(yàn)證報(bào)告草案，由驗(yàn)證小組匯總，并與驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人分析研究后，再由組長(zhǎng)寫出正式驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽署批準(zhǔn)生效。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1 (5) 建立驗(yàn)證檔案 將每件驗(yàn)證工作的相關(guān)文件歸檔，建立完整的驗(yàn)證檔案。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1系統(tǒng)的驗(yàn)證文件用戶需求文件 URSGMP風(fēng)險(xiǎn)分析 RA項(xiàng)目及驗(yàn)證計(jì)劃 PQP設(shè)計(jì)確認(rèn) DQ 安裝確認(rèn) IQ運(yùn)行確認(rèn) OQ性能確認(rèn) PQ驗(yàn)證報(bào)告 VR返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1URS返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1URS返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1RA返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1RA 內(nèi)容返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1RA 內(nèi)容返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1PQP 項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃返回目錄制藥企業(yè)

10、驗(yàn)證1DQ返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1IQ 安裝確認(rèn)(IQ)是對(duì)供應(yīng)商所供技術(shù)資料的核查，對(duì)設(shè)備、備品備件的檢查驗(yàn)收以及設(shè)備的安裝檢查， 以確證其是否符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動(dòng)。從原則上看，安裝確認(rèn)包括兩方面的工作。其一是核對(duì)供應(yīng)商所提供的技術(shù)資料是否齊全， 如設(shè)備、儀表、材料的合格證書、設(shè)備總圖、零部件圖紙、操作手冊(cè)、安裝說明書、備品備件清單等， 并根據(jù)所提供資料與設(shè)備核對(duì)， 檢查到貨與清單是否相符， 是否與訂貨合同一致； 其二是根據(jù)工藝流程、安裝圖紙檢查設(shè)備的安裝情況， 如設(shè)備的安裝位置是否合適， 管路焊接是否光潔， 所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求， 安裝是否符合供貨

11、商提出的安裝條件等。應(yīng)在安裝確認(rèn)的實(shí)施過程中做好各種檢查記錄， 收集有關(guān)的資料及數(shù)據(jù)， 制訂設(shè)備或系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的草案。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1OQ 運(yùn)行確認(rèn)(OQ)試驗(yàn)系指通過按草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進(jìn)行單機(jī)或系統(tǒng)的運(yùn)行試驗(yàn)， 俗稱試車。運(yùn)行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。 應(yīng)注意的幾點(diǎn)： 1計(jì)量器具檢定校準(zhǔn) 2功能測(cè)試 3操作規(guī)程及培訓(xùn) 主要設(shè)備應(yīng)制訂相應(yīng)的操作、清洗、日常維修SOP，這些規(guī)程一般由設(shè)備的使用部門負(fù)責(zé)起草， 并由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1PQ 性能確認(rèn)(PQ)是為了證明設(shè)備、系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性

12、檢查和試驗(yàn)。 就輔助系統(tǒng)而言，經(jīng)過安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)后再進(jìn)行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)即是輔助系統(tǒng)驗(yàn)證的終點(diǎn)。如工業(yè)蒸汽、冷凍站、壓縮空氣系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)，它們的性能確認(rèn)即是系統(tǒng)試車，沒有模擬生產(chǎn)可言。 就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認(rèn)系指通過系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)試車的方法，考察工藝設(shè)備運(yùn)行的可靠性、主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和運(yùn)行結(jié)果重現(xiàn)性的一系列活動(dòng)。故其實(shí)際意義即指模擬生產(chǎn)。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1PQ性能確認(rèn)中應(yīng)注意以下各點(diǎn)： 流量、壓力和溫度等監(jiān)測(cè)儀器必須按國家技術(shù)監(jiān)督部門規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校 驗(yàn)，并有校驗(yàn)證書； 制訂詳細(xì)的取樣計(jì)劃、試驗(yàn)方法和試驗(yàn)周期，并分發(fā)到有關(guān)部門或試驗(yàn)室； 性能確認(rèn)時(shí)至少應(yīng)草擬好有關(guān)的，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)

13、程)和BPR (Batch Production Record，批生產(chǎn)記錄)草案，按照草案的要求操作設(shè)備，觀察、調(diào)試、取樣并記錄 運(yùn)行參數(shù)； 將驗(yàn)證數(shù)據(jù)和結(jié)果直接填人方案的空白記錄部分，或作為其附件，避免轉(zhuǎn)抄。人工記錄和計(jì)算機(jī)打印的數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)資料必須注明日期、簽名，并具有可溯性。返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1VR返回目錄制藥企業(yè)驗(yàn)證1附 一 潔凈廠房HVAC設(shè)計(jì)概述藥片是特殊商品，除了必須嚴(yán)格控制藥片的成份以外，還必須控制微生物量。隨著科學(xué)技術(shù)的深化，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌等微生物在空氣中難以存活，它必須依附在塵埃上才能存活。科學(xué)家和工程師根據(jù)微生物生存特性，研制不同類型的過濾器，通過多道過濾，最終根據(jù)

14、藥片生存要求，可以達(dá)到100,000級(jí)，10,000級(jí)和100級(jí)潔凈度要求。同時(shí)，通過冷凍除濕或氯化鈣轉(zhuǎn)輪除濕方法，達(dá)到生產(chǎn)車間舒適或低濕要求，溫度也可通過換熱器控制。制藥企業(yè)驗(yàn)證1一、潔凈廠房藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布置應(yīng)合理，不得互相防礙。 相鄰的廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互防礙。 在遵守國家總體工業(yè)規(guī)劃的同時(shí)，選擇大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。平面布置合理，人流、物流分開，避免交叉污染。廠區(qū)綠化盡量多種草坪，少種花粉類的植物。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-1潔凈廠房設(shè)計(jì)藥廠總平面布置和工藝布

15、局的總設(shè)計(jì)整潔的生產(chǎn)環(huán)境，人流物流分開，相互不受影響，不會(huì)造成交叉污染。潔凈廠房設(shè)計(jì)方法全封閉全空調(diào)，人流物流放開潔凈度通過緩沖逐級(jí)提高，達(dá)到無菌的要求。100級(jí)無菌室的設(shè)計(jì)，目前國際上一般采用比較經(jīng)濟(jì)的做法：通過緩沖達(dá)到10萬級(jí)，再通過緩沖達(dá)到1萬級(jí)，最后在1萬級(jí)房間局部加層流罩達(dá)到100級(jí)。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-2工藝布局按照生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈等級(jí)進(jìn)行合的理布局，同一廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)操作不能相互影響，不同潔凈度區(qū)域之間人員和物流出入，要設(shè)緩沖區(qū)，防止交叉污染。取樣室（可設(shè)在儲(chǔ)藏區(qū)）、稱量室、備料間空氣潔凈度與生產(chǎn)要求一致。足夠大的中間儲(chǔ)藏室、設(shè)備清洗和儲(chǔ)存、衛(wèi)生設(shè)備清洗和儲(chǔ)存。生產(chǎn)區(qū)和

16、包裝區(qū)分開，更衣室分開。不同潔凈度工作服分別清洗、整理。取樣室、中心稱量室，采用層流設(shè)計(jì)。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-3潔凈廠房建筑要求潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒。墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)，應(yīng)考慮使用中避免出現(xiàn)不易清潔的部位。與墻壁或天棚的連接部均應(yīng)密封。潔凈室（區(qū)）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300勒克斯，對(duì)照度有特殊要求的生產(chǎn)部位可設(shè)置局部照明。廠房應(yīng)有緊急照明設(shè)施。潔凈室（區(qū)）安裝的水池、地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染。

17、100級(jí)潔凈 （區(qū)）不得設(shè)置地漏。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-4空調(diào)設(shè)計(jì)1-4-1空氣平衡和流向空氣從潔凈室流向次潔凈室。生產(chǎn)區(qū)對(duì)外保持正壓（10PA）活性物質(zhì)生產(chǎn)室保持負(fù)壓。 易產(chǎn)生粉塵的車間為負(fù)壓。開口工段為正壓。（或局部層流）潔凈設(shè)備間為負(fù)壓。潔凈房間對(duì)隔層和機(jī)房為正壓。生產(chǎn)車間內(nèi)辦公室保持正壓。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-4空調(diào)設(shè)計(jì)1-4-2氣體組織包裝車間、更衣室、走廊和浴室采用上送上回。生產(chǎn)車間、灌裝車間、儲(chǔ)藏室采用上送下回。潔凈車間不得采用走廊回風(fēng)。 潔凈區(qū)無法采用上送下回時(shí)，可采用側(cè)送側(cè)回，但要注意氣流是否流過生產(chǎn)操作面。風(fēng)口設(shè)置時(shí)，注意氣體流能保護(hù)操作面。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-5環(huán)境系統(tǒng)驗(yàn)證1-5-

18、1環(huán)境控制確認(rèn)確認(rèn)100級(jí)無菌區(qū)，10,000級(jí)和100,000級(jí)潔凈區(qū)，輔助潔凈區(qū)室塵埃粒子的控制。安裝確認(rèn)環(huán)境控制區(qū)域相應(yīng)的被批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)圖及有關(guān)流向圖（空氣流向、壓差、溫度、濕度、人流、物流）。系統(tǒng)描述和設(shè)計(jì)特征。有關(guān)文件有：DOP測(cè)試、完整性試驗(yàn)、環(huán)境參數(shù)文件 儀表校驗(yàn)文件、操作手冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)操作法。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-5環(huán)境系統(tǒng)驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)確認(rèn)整個(gè)環(huán)境調(diào)試、運(yùn)行時(shí)達(dá)到設(shè)計(jì)要求。搜集調(diào)試運(yùn)行時(shí)數(shù)據(jù)（溫度、相對(duì)濕度、風(fēng)速、換氣次數(shù)、風(fēng)壓、風(fēng)量、空氣流向以及機(jī)電設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)參數(shù)）。測(cè)試總塵埃粒子和菌落數(shù)，證明系統(tǒng)運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)要求。主要性能測(cè)試：空氣平衡（空氣總風(fēng)量、新風(fēng)量、回風(fēng)量、空氣流向和空氣分

19、配）；溫度、濕度和照度測(cè)試；空氣壓力和控制測(cè)試；懸浮粒子數(shù)測(cè)試；外界誘導(dǎo)空氣測(cè)試；粒子分散和過渡過程持續(xù)時(shí)間的測(cè)試微生物測(cè)試（懸浮菌和沉降菌）。制藥企業(yè)驗(yàn)證11-5環(huán)境系統(tǒng)驗(yàn)證1-5-2驗(yàn)證塵埃粒子測(cè)定浮游菌和沉降菌測(cè)定初次測(cè)試不合格處理驗(yàn)證時(shí)，總塵埃粒子或空氣菌落數(shù)測(cè)試結(jié)果超過范圍需在不合格后緊接在原取樣點(diǎn)重做二次，二次結(jié)果合格都放入表格內(nèi)，可認(rèn)為通過驗(yàn)證。重做菌落樣前房間需消毒制藥企業(yè)驗(yàn)證1說明1塵埃粒子、浮游菌、沉淀菌在驗(yàn)證區(qū)域滿足潔凈級(jí)別要求。2如果超出標(biāo)準(zhǔn)，每超出標(biāo)準(zhǔn)的取樣點(diǎn)必須重新取樣2次測(cè)試。每次重新測(cè)試的結(jié)果必須符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。重新測(cè)試的樣品必須盡可能在不合格結(jié)果后立刻取樣。3重

20、新測(cè)試取樣之前，必須清潔有菌落樣的區(qū)域。 制藥企業(yè)驗(yàn)證14驗(yàn)證取樣條件4-1在取樣空氣系統(tǒng)驗(yàn)證區(qū)域必須連續(xù)運(yùn)行6小時(shí)以上，層流必須運(yùn)行30分鐘以上、在取空氣有菌量的區(qū)域，必須在取樣消毒。一旦驗(yàn)證開始，系統(tǒng)必須每天24小時(shí)，一周7天運(yùn)行。4-2 動(dòng)態(tài)是指灌裝機(jī)運(yùn)行（但無粉灌入），測(cè)試區(qū)內(nèi)有操作人員存在的情況下取樣。4-3 靜態(tài)是指在生產(chǎn)完成后，測(cè)試區(qū)無人的情況下，經(jīng)過15分鐘-20分鐘的凈化后，再對(duì)測(cè)試區(qū)進(jìn)行取樣。4-4記錄整個(gè)驗(yàn)證時(shí)期的溫度、濕度和壓差的操作參數(shù)。4-5高效過濾器每年必須進(jìn)行完整性測(cè)試和記錄。 制藥企業(yè)驗(yàn)證1E-5歐洲和美國的GMP對(duì)環(huán)境控制要求1概論歐洲共同體藥物控制局（MA

21、CThe Medicines Control Agency）環(huán)境控制要求，驗(yàn)證環(huán)境控制要達(dá)到A，B，C，D條件。美國標(biāo)準(zhǔn)209E中提出無菌100級(jí)，清潔10,000級(jí)和輔助100,000級(jí)的微粒和微生物控制要求。2A，B，C，D分級(jí)定義A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，即直接影響操作的區(qū)域。像隧道滅菌烘箱、無菌灌裝、瓶子開口處、高壓滅菌冷卻區(qū)等需用100級(jí)層流。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，稱A級(jí)。B級(jí) 間接影響無菌操作區(qū)，直接環(huán)繞A級(jí)區(qū)域的地方，像無菌灌裝房間、高壓滅菌冷卻房間。C和D級(jí)進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的過度性潔凈區(qū)。準(zhǔn)備間、更衣間和緩沖間。制藥企業(yè)驗(yàn)證13驗(yàn)證取樣標(biāo)準(zhǔn)3-1空氣有菌量應(yīng)用生物空氣取樣器取樣，使用標(biāo)準(zhǔn)TS

22、A培養(yǎng)基盤。3-2 所有工作水平面的空氣有菌量和顆粒取樣應(yīng)在工作活動(dòng)平面層流方向取樣（灌裝線瓶子開口處，及離地750-1000mm）。3-3 每個(gè)取樣點(diǎn)的工作水平取樣1ft3的空氣樣，測(cè)試大于等于0.5m的顆粒總數(shù)。計(jì)算每立方英尺的空氣顆粒平均數(shù)。3-4在A，B，C和D級(jí)的每個(gè)房間的工作水平應(yīng)取樣5次，每次1立方英尺，測(cè)總顆粒數(shù)。制藥企業(yè)驗(yàn)證1E-6日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控1無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境監(jiān)控1-1生產(chǎn)潔凈級(jí)別劃分潔凈級(jí)別適應(yīng)室（區(qū)）EU 209EA級(jí)（靜態(tài)） 100級(jí) 無菌灌裝機(jī)、滅菌隧道、高壓無菌斧出料冷卻車A級(jí)（動(dòng)態(tài)） 100級(jí) 同上B級(jí)（靜態(tài)） 100級(jí) 無菌灌裝室（區(qū)）、高壓滅菌斧的冷卻室（

23、區(qū)）B級(jí)（動(dòng)態(tài)） 10,000級(jí) 同上C級(jí)（靜態(tài)） 10,000級(jí) 進(jìn)高壓滅菌斧準(zhǔn)備間、清洗設(shè)備室、消毒、更衣、緩沖、走廊C級(jí)（動(dòng)態(tài)） 100,000級(jí) 同上D級(jí)（靜態(tài)） 100,000級(jí) 洗瓶、隧道、洗衣房、更衣室、第一緩沖室、進(jìn)洗室前緩沖室制藥企業(yè)驗(yàn)證11-5環(huán)境系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1 空 調(diào) 系 統(tǒng) 驗(yàn) 證 （口服區(qū)域） 附 二 制藥企業(yè)驗(yàn)證1凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 1.驗(yàn)證的依據(jù) 不同藥品生產(chǎn)對(duì)空氣潔凈度的要求(SFDA 98版GMP規(guī)范及其附則); 藥品生產(chǎn)工藝條件對(duì)HVAC系統(tǒng)的特殊要求; 待驗(yàn)證潔凈廠房的工程設(shè)計(jì)參數(shù); 無菌制品和接觸藥品的容器與環(huán)境直接接觸的區(qū)域應(yīng)符合條件: -區(qū)域

24、內(nèi)潔凈度為100級(jí)； -區(qū)域內(nèi)空氣流動(dòng)狀態(tài)為單向流； -相鄰環(huán)境至少為10萬級(jí)，并且鄰室潔凈度至少為10萬級(jí)，并與非潔凈區(qū)空氣保持正壓關(guān)系。 藥品的微生物檢查要求;空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1一.工藝驗(yàn)證綱要1.綱要的起草和審批 起草人-個(gè)人或小組 審批人-驗(yàn)證委員會(huì)2.綱要的內(nèi)容 (1)驗(yàn)證的目的 通過驗(yàn)證來證實(shí)口服區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)是符合設(shè)計(jì)要求和某一標(biāo)準(zhǔn) （GMP 企業(yè)）制藥企業(yè)驗(yàn)證1 (2)空調(diào)系統(tǒng)的簡(jiǎn)要介紹 系統(tǒng)的安裝竣工時(shí)間 系統(tǒng)的開始運(yùn)行時(shí)間 各個(gè)系統(tǒng)服務(wù)的區(qū)域及其一些特殊要求 (3)系統(tǒng)描述 空調(diào)系統(tǒng)的構(gòu)成 （AHU-1、2、3、4、5，配料區(qū) 造粒區(qū) 包衣區(qū) 打片區(qū) 包裝區(qū)） 各

25、個(gè)控制子系統(tǒng)的重要參數(shù)送風(fēng)量 排風(fēng)量 回風(fēng)量 除濕系統(tǒng)的處理風(fēng)量 除濕能力 加濕器的加濕能力一.工藝驗(yàn)證綱要制藥企業(yè)驗(yàn)證1二.空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ） 檢查設(shè)計(jì)文件系統(tǒng)完全一致的符合用戶要求和預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn) 風(fēng)量 濕度 溫度 潔凈級(jí)別等制藥企業(yè)驗(yàn)證1三.空調(diào)系統(tǒng)設(shè)備安裝確認(rèn)（IQ） 安裝確認(rèn)的目的是證明空調(diào)系統(tǒng)設(shè)備是按照設(shè)計(jì)和規(guī)定進(jìn)行安裝的1.文件系統(tǒng)檢查 設(shè)備安裝圖、說明書、報(bào)告書及各種手冊(cè)2.儀表管道圖、空調(diào)系統(tǒng)圖、空調(diào)處理單元結(jié)構(gòu)示意圖 分區(qū)平面圖 空調(diào)參數(shù)圖等 制藥企業(yè)驗(yàn)證13.儀表校準(zhǔn)檢查所有的工藝控制儀表都要校準(zhǔn)，保證其準(zhǔn)確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)（空氣流量表 壓差表 濕度表

26、溫度表和壓力表）如有超限儀表及時(shí)調(diào)整更換，建立好儀表校正檔案三.空調(diào)系統(tǒng)設(shè)備安裝確認(rèn)（IQ）制藥企業(yè)驗(yàn)證14.控制系統(tǒng)硬件檢查計(jì)算機(jī)主機(jī) 顯示器 打印機(jī) UPS電源 工業(yè)控制PLC及轉(zhuǎn)換接口5.控制系統(tǒng)軟件檢查 DOS系統(tǒng) WINDOWS系統(tǒng) 軟件支持系統(tǒng) 軟件源碼 梯形圖*計(jì)算機(jī)驗(yàn)證三.空調(diào)系統(tǒng)設(shè)備安裝確認(rèn)（IQ）制藥企業(yè)驗(yàn)證1四.空調(diào)系統(tǒng)設(shè)備說明 設(shè)備名稱 工廠號(hào)碼 型號(hào) 系列號(hào) 位置 功能 尺寸例: 設(shè)備名稱:配料區(qū)空調(diào)工廠號(hào)碼: AHU-1 型號(hào):A867系列號(hào): BF1356 位置: #120車間 2樓 空調(diào)機(jī)房 功能: 為配料區(qū)提供潔凈空調(diào)制藥企業(yè)驗(yàn)證1五.空調(diào)系統(tǒng)操作確認(rèn)(OQ)

27、 空調(diào)系統(tǒng)的操作確認(rèn)的目的是確保系統(tǒng)操作是根據(jù)設(shè)計(jì)和規(guī)程進(jìn)行的1.工廠的SOP及廠家的操作手冊(cè)制藥企業(yè)驗(yàn)證12. 幾個(gè)重要的SOP空調(diào)系統(tǒng)緊急狀態(tài)規(guī)程 空調(diào)機(jī)過濾器更換規(guī)程 口服區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)規(guī)程 空調(diào)機(jī)保養(yǎng)規(guī)程 LASAIR 310粒子計(jì)數(shù)器的操作規(guī)程 3. 設(shè)備性能鑒定表風(fēng)機(jī) 電氣控制箱 電磁閥 電/氣轉(zhuǎn)換器 壓差計(jì) 控制閥等五.空調(diào)系統(tǒng)操作確認(rèn)(OQ)制藥企業(yè)驗(yàn)證1 空調(diào)系統(tǒng)的性能確認(rèn)是為了證明在正常情況下空調(diào)系統(tǒng)的可靠性提供文件支持1. 幾個(gè)重要的SOP 壓差控制規(guī)程 溫濕度控制規(guī)程 送風(fēng)量和換氣次數(shù)的測(cè)量規(guī)程 高效過濾器檢漏試驗(yàn)規(guī)程六.空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)(PQ)制藥企業(yè)驗(yàn)證12.空調(diào)

28、系統(tǒng)變量的評(píng)價(jià) (1)監(jiān)測(cè)變量 空氣粒子計(jì)數(shù) 標(biāo)準(zhǔn) (見規(guī)程) 評(píng)價(jià)方法 (見規(guī)程) 接收標(biāo)準(zhǔn) 控制區(qū)必須符合100,000級(jí)要求 評(píng)價(jià)頻率 每年一次六.空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)(PQ)制藥企業(yè)驗(yàn)證1凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 (1)監(jiān)測(cè)變量 空氣粒子計(jì)數(shù) 測(cè)定狀態(tài): 空態(tài),室內(nèi)無人員、設(shè)備(作為施工完成預(yù)確認(rèn)) 靜態(tài),具備生產(chǎn)條件但無人員(固體、原料精烘包) 動(dòng)態(tài)，實(shí)際生產(chǎn)狀態(tài)(輸液、凍干粉針等液體) 測(cè)量?jī)x器: 凡符合國家計(jì)量檢定規(guī)程(JJG547-88)的光散射式塵埃粒子計(jì)數(shù)器均可，要求有檢定報(bào)告書。 采樣位置與采樣點(diǎn)數(shù) 距地0.8m 采樣漏斗、采樣管與采樣方向： 漏斗用不銹鋼或塑料，采樣管為不掉塵軟管

29、，長(zhǎng)度為1.52m,采樣方向正對(duì)氣流方向。空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 (1)監(jiān)測(cè)變量 空氣粒子計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)處理: C1+C2+.+Cn 采樣點(diǎn)平均含塵濃度 A= N (粒/m3) A1+A2+.+An 室內(nèi)平均含塵濃度 M= L (粒/m3) 平均值均值為95%的置信度上限: UCL = M+t+SE(粒/m3) 判斷原則 對(duì)100級(jí)僅當(dāng)室內(nèi)平均含塵濃度M和置信度UCL均在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)為合格。對(duì)低于100級(jí)，只需與UCL任一合格就行。空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 2.空氣的潔凈度 按SFDA 98版GMP規(guī)范附錄第一節(jié)總則第二條規(guī)定, 將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空

30、氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別： 潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)條件下的微生物參考限度標(biāo)準(zhǔn) 潔凈室(區(qū))環(huán)境內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)例空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1 (2)監(jiān)測(cè)變量 氣流方向 標(biāo)準(zhǔn) (見規(guī)程) 評(píng)價(jià)方法 通過觀察煙霧的流向，判斷 空氣的實(shí)際流向 判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“口服區(qū)空調(diào)系統(tǒng)監(jiān) 測(cè)”中的標(biāo)準(zhǔn)氣流表 評(píng)價(jià)頻率 每年一次六.空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)(PQ)制藥企業(yè)驗(yàn)證1 (3)監(jiān)測(cè)變量 壓差 標(biāo)準(zhǔn) (見規(guī)程) 評(píng)價(jià)方法 (見規(guī)程) 判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“口服區(qū)空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)”中 的標(biāo)準(zhǔn)氣流表壓差大于0.05inchW.C 評(píng)價(jià)頻率 每年一次六.空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)(PQ)制藥企業(yè)驗(yàn)證1凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 3.空氣差壓 過濾器差壓測(cè)定測(cè)量?jī)x器：傾

31、斜式微壓計(jì)、皮托管、直讀式電子微壓計(jì)等，量程01000Pa;測(cè)量方法：A.用微壓計(jì)測(cè)出空氣過濾器的上氣流側(cè)空氣靜壓值與下氣流側(cè)的空氣靜壓值之差壓，靜壓測(cè)口的位置在上氣流側(cè)和下氣流側(cè)，距離試驗(yàn)過濾器固定部分的距離應(yīng)是管道直徑的二分之一。 B.選擇空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)、送風(fēng)各段空氣過濾器，安裝直接顯示式空氣微差壓計(jì)，其測(cè)量范圍為01000Pa，分別測(cè)量運(yùn)行中空氣過濾器上氣流側(cè)和下氣流側(cè)及與室內(nèi)的空氣差壓，定期觀察其差壓的變化。空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 3.空氣差壓 靜壓差的作用在門、窗關(guān)閉情況下，防止?jié)崈羰彝獾奈廴居煽p隙滲入潔凈室內(nèi)；在門開啟時(shí)，保證有足夠的氣流向外流動(dòng)，以便把帶

32、入的污染減小到最低程度。 平面圖中的空氣差壓關(guān)系 相鄰室間的空氣差壓; 測(cè)定時(shí)間 空調(diào)系統(tǒng)送、排風(fēng)機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)正常，室內(nèi)氣壓穩(wěn)定； 測(cè)量?jī)x器 精度1Pa的傾斜式微壓計(jì)或其它微壓計(jì)； 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1 (4) 溫度與濕度標(biāo)準(zhǔn) (見規(guī)程)評(píng)價(jià)方法 用已校正過的溫、濕度計(jì)測(cè)量 每個(gè)房間的溫、濕度 判斷標(biāo)準(zhǔn) 溫度在20-25，濕度在50%以下評(píng)價(jià)頻率 每年一次六.空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)(PQ)制藥企業(yè)驗(yàn)證1凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 (4) 溫度與濕度測(cè)量位置: 空調(diào)機(jī)送回風(fēng)溫度; 室內(nèi)代表性點(diǎn); 室中心; 室內(nèi)傳感器處(與顯示儀表比較); 室內(nèi)回風(fēng)口處; 測(cè)量?jī)x器: 通風(fēng)干濕球溫度計(jì)，自記式溫濕度計(jì); 標(biāo)準(zhǔn): 符合GMP規(guī)范對(duì)具體工藝提出的溫濕度要求。 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證制藥企業(yè)驗(yàn)證1(5) 送風(fēng)量和換氣次數(shù)標(biāo)準(zhǔn) (見規(guī)程)評(píng)價(jià)方法 (見規(guī)程) 判斷標(biāo)準(zhǔn) 每小時(shí)換氣次數(shù)大于20次評(píng)價(jià)頻率 每年一次六.空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)(PQ)