1、 -內酰胺類抗生素 （-lactam antibiotics） 南陽醫專藥理學 -內酰胺類抗生素系指化學結構中具有-內酰胺環的一大類抗生素.頭孢菌素的基本結構為7-氨基頭孢烷酸 青霉素類的基本結構 為6-氨基青酶烷酸抗生素第一節 -內酰胺類一、青霉素青霉素的發現：英國倫敦圣瑪麗醫院的細菌學家亞歷山大弗萊明( Alexander Fleming) 在1928年9月的一天早上發現發現了一個沒有加蓋的葡萄球菌培養皿內長出了青霉菌團稀釋800倍仍有殺菌能力。1939年二戰爆發，弗萊明和一位英籍澳大利亞病理學家弗洛里（florey）及一位德國化學家Chain(錢恩)確定了青霉素的化學結構共同做了大量的研

2、究工作。他們在美國建工廠，美國對這項工作極為重視，如同實施制造原子彈的“曼哈頓”工程一樣，由國家組織實施了青霉素工程。在研究過程中在一個西瓜皮上發現了優質青霉菌種，用玉米粉（糊）發酵培養青霉菌使青霉素產量提高了10倍，最后他們終于把青霉素提純成晶體。 第二次世界大戰期間，青霉素的應用挽救了成千上萬人的生命。青霉素的偉大發現，是科學史上的一項奇跡。人們把青霉素、原子彈、雷達并稱為第二次世界大戰期間三大發明。1945年弗萊明、弗洛里和錢恩三人同時獲得諾貝爾生理學和醫學獎。 成功訣竅 形勢發展之必然 良好的科學訓練及品德 不同學科的緊密合作天然青霉素：從青霉菌的培養液中提取，即生物 合成，有F、G、

3、K、X 及雙氫F 等成分，其 中以青霉素G性質穩定，抗菌作用強，產量 高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團取代 天然青霉素母核上的側鏈而獲得。（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）結構：側鏈中含有芐基，故又名芐青霉素理化性質：不穩定 水溶液易失效并產生致敏物，故用前配制 易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 常用其鈉鹽或鉀鹽。本藥劑量采用國際單位U表示特點：不耐酸、不耐酶、窄譜體內過程特點 1. 囗服無效 (為什么？) 2. 肌注吸收迅速 3. 分布廣，不易透過血腦屏障 ( 腦組織發炎時可以透過嗎？為什么？) 4. 經腎小管排泌 5. 延長青霉素作用時間有哪些

4、方法？抗 菌 機 理（1） 通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制細胞壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌體內，使細菌腫脹、破裂、死亡；（繁殖期殺菌劑）（2）促發自溶酶活性，使細菌溶解。作用機制：抑制敏感細菌細胞壁的合成抗菌特點對G+菌作用強，對G-菌作用弱對繁殖期殺菌作用強，對靜止期無作用對哺乳動物及真菌、病毒無效抗菌譜 青霉素為窄譜抗生素，對革蘭陽性菌作用強，對革蘭陰性菌作用弱，對真菌、病毒、衣原體、支原體、立克次體及寄生蟲無效特別提示窄譜抗生素好，只要你能得到它廣譜抗生素不好，除非你需要它五球：

5、G+性球菌，溶血性及草綠色鏈球菌 、 肺炎 鏈球菌、 金葡菌(不耐酶) G-性球菌，腦膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏 菌 (不耐酶)四桿：均為G+桿菌，白喉、產氣 莢膜、炭疽、破傷風三螺：梅毒、鉤端、回歸熱一放：放線菌【臨床應用】首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須患者對青霉素不過敏。 1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、 蜂窩組織炎、化膿性關節炎、產褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染如白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清 以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產酶淋 球

6、菌引起的淋病；5、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、放線菌病 簡要病例 雷某，42歲，胸痛待查入院，訴有青霉素過敏史。某日下午3時20分，因值班護士疏忽，誤給該患者肌注80萬U青霉素，患者2 分鐘后訴胸悶、呼吸困難，隨后即不醒人事，無自主呼吸，P、Bp均為0 請同學們討論，如果當時你在場，該如何處理？ 怎樣才能杜絕上述事故的發生？ 1. 過敏反應 為主要不良反應 表現： 藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴重）等 防治：（1）詢問過敏史； （2）皮試； （3）專用注射器，藥物新鮮配制； （4）避免饑餓時注射或局部用藥； （5）作好搶救準備首選腎上腺素 不良反應：毒性小，過敏反應嚴重皮 試 注 意 事

7、項：1. 第一次用藥需作皮試；2. 更換批號需重作皮試；3. 停藥3天以上重作皮試；4. 皮試陽性者禁用青霉素過敏反應預防原則一問二試三觀察四治療過敏性休克搶救原則 爭分奪秒立即肌注/稀釋后靜注/心內注射AD吸氧、人工呼吸氣管切開糖皮質激素和/或H1-R阻斷藥二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素 1. 耐酸青霉素類苯氧青霉素類 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特點： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染 2. 耐酶青霉素類 甲氧西林（methi

8、cillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ）雙氯西林（dicloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin） 特點： 耐酸耐酶 可口服，血漿蛋白結合率高，不易透過血腦屏障 雙氯西林作用最強， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染3. 廣譜青霉素類氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 特點 ： 耐酸可口服， 不耐酶對耐藥金葡菌感染無效； 對G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及 G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。 4. 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 羧芐西林 （Carbenicillin）替卡西林（ticarcillin） 磺芐西林

9、（sulbenicillin）哌拉西林（piperacillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林（mezlocillin）等。 特點：不耐酸，不耐酶口服無效，對耐藥金葡菌無效；對大多數G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；對銅綠假單胞菌作用強主要用于銅綠假單胞菌所致的感染，如燒傷創面感染 （五）主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點： 1. 對G-菌產生的-內酰胺酶穩定 2. 主要用于G-桿菌所致的尿路感染小 結各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩定性天然青霉素：耐酸青

10、霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶四、頭孢菌素類抗生素 是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），也有一個_內酰胺環，與青霉素相比它有如下特點： 1、抗菌譜廣，作用強 2、對-內酰胺酶穩定 3、過敏反應發生率低H常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等第二代：頭孢呋辛 cefuroxime 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等第三

11、代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢他定 ceftazidime 頭孢哌酮 cefoperazone第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利 cefoselis 等（一）體內過程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經膽汁排泄（二）抗菌作用 抗菌譜： 1. 第一代和第二代對G+菌作用較強，對 G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效

12、；第二代G-菌對作用明顯增強，可作為G-菌感染的首選藥 2. 第三代和第四代對G-菌作用較強，對 G+菌仍然有相當的抗菌活性，尤其是第四代 作用原理：與青霉素類抗生素相同 與細菌細胞膜上的PBPs結合 粘肽的形成 阻礙細胞壁合成 （ 殺菌藥）（-）（三）臨床應用 第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產酶耐藥陰性桿菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌 感染可作首選藥 第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染 各代頭孢菌素的特點藥名 抗菌譜 酶穩定性 用途 腎毒性 G+ G-第一代 強 弱 青霉素酶穩定 耐青霉素酶

13、 有 銅綠假單胞菌 -內酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效第二代 強 明顯增強 -內酰胺酶 產酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩定 桿菌感染； 較輕 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效第三代 稍弱 強 高度穩定 敏感菌引起的 基本無毒 銅綠假單胞菌 嚴重感染 及厭氧菌有效第四代 強大 更強 更穩定 重癥耐藥G-桿菌感染 （四）不良反應 1. 過敏反應：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏 2. 腎毒性：第一代多見 注意：避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等 3.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽4. 其他：雙硫侖反應 二重感染等五、非典型-內酰胺類抗生素 化學結構： -內酰胺

14、環 雜環藥物分類：（一）碳青霉烯類（二）頭霉素類（三）氧頭孢烯類（四）單環-內酰胺類抗生素（五） -內酰胺酶抑制劑（一）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)1、抗菌譜廣，作用強，對多數G+、G-菌有效，對厭氧菌是-內酰胺類中作用最強者2、不僅對-內酰胺酶高度穩定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用（泰能）4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染美洛培南（meropenem)抗菌作用與亞胺培南相似，對腎脫氫肽酶穩定，無需與西司他丁合用 （二）頭霉素類頭孢美唑（Cefmetazole）頭孢西丁（Cefoxitin） 1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強，對厭氧菌高

15、敏，對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單孢菌無效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染3、通常歸入二代頭孢 （三）氧頭孢烯類 拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強 （四）單環-內酰胺類抗生素 氨曲南（Azthreonam）1、對G-桿菌高敏， G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑2、對G-桿菌產生的-內酰胺酶高度穩定3、用于G-需氧菌所致感染（五） -內酰胺酶抑制劑 克拉維酸（clavulanic acid,棒酸） 舒巴坦（sulbactam）他唑巴坦（tazobactam）1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制-內酰 胺酶，保護-內酰胺類抗生素免受水解；2、對質粒編碼的-內酰胺酶敏感，對染色體介導 的-內酰胺酶作用弱；3、與-內酰胺類抗生素聯合用于敏感菌所致的感染 小 結（一） 1、 -內酰胺類抗生素包括兩類： 2、 -內酰胺類抗生素共同的化學結構： 3、 -內酰胺類抗生素的抗菌機理： 4、細菌最常