1、第二十六章 治療充血性心力衰竭的藥物 Drugs For Congestive Heart Failure治療充血性心力衰竭的藥物最新概述 ： 慢性或充血性心力衰竭（Chronic or congestive heart failure,CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當的靜脈回流下，心臟輸出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需要的一種病理狀態，又是一種超負荷的心肌病，即泵衰。臨床表現為呼吸急促、疲乏、水腫等。 2022/7/152治療充血性心力衰竭的藥物最新（一）CHF的臨床表現肌肉缺血，倦怠，乏力，體力下降胃腸道缺血，食欲下降腎缺血：尿少神經系統缺血： 遲鈍，意

2、識障礙，死亡。靜脈淤血： 左心衰竭致肺循環淤血。 右心衰竭致體循環淤血治療充血性心力衰竭的藥物最新（二）CHF的基本病因 1. 引起左心衰竭的有高血壓主動脈狹窄冠心病擴張型心肌病（左室病變）主動脈瓣和（或）二尖瓣關閉不全心室間隔缺損治療充血性心力衰竭的藥物最新2. 引起右心室衰竭的有 肺動脈高壓(PAH) 肺心病 長期左心衰竭致肺淤血 擴張型心肌病（右心病變） 房間隔缺損或室間隔缺損治療充血性心力衰竭的藥物最新3.引起全心衰竭各種類型心肌炎（原發性心肌損害）擴張性心肌病或糖尿病性心肌病甲亢性或貧血性心臟病治療充血性心力衰竭的藥物最新（三）誘發CHF的原因體力勞動過重情緒激動，精神緊張感染，尤其

3、呼吸道感染嚴重快速型心律失常妊娠及分娩靜脈輸液過多，過快食鹽過多治療充血性心力衰竭的藥物最新CHF的臨床類型收縮性CHF：各種原因致心肌收縮力下降，失代償后引起CHF的一系列綜合征。常見。舒張性CHF：收縮功能正常，但由各種原因致舒張限制，如肥厚性心肌病變和限制性心肌病二者兼有：收縮性CHF使心肌肥厚，纖維化，致舒張障礙；或舒張性CHF使心肌缺血，心肌纖維化，收縮力下降。治療充血性心力衰竭的藥物最新CHF的治療原則注意區分心衰的性質（收縮性或舒張性）減輕心臟負荷要適當（防止出現組織灌流不足）增加心肌收縮力應提高心輸出量，而不增加氧耗控制誘因藥物合理使用治療充血性心力衰竭的藥物最新治療目標的改變

4、： 傳統的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動力學，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。 現代的治療是能防止并逆轉左心室肥厚，延長生存期，提高生活質量，降低病死率和改善預后。 同時，基因工程及細胞生物技術的進展揭示，CHF的發病也與基因及原癌基因的表達異常有關，因此用基因治療CHF改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉心臟重構。理想藥物應具有： 糾正心衰，延長生命； 降心臟負荷、耗氧量； 提高心血管系統順應性； 不良反應少。2022/7/1510治療充血性心力衰竭的藥物最新第一節 心衰的病生及藥物分類一.心衰時的功能與結構變化：1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒

5、張功能障礙。心室肌順應性降低。2.結構變化：促使心肌細胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構。 2022/7/1511治療充血性心力衰竭的藥物最新二.神經內分泌變化 早期代償，晚期代償失調。1.交感神經激活 是最敏感的調節與代償機制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活 作用來得慢但持久，使血管緊張素增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的Ang也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達（c-fos、c-myc等），引起心肌重構肥厚。2022/7/1512治療充血性心力衰竭的藥物最新三、心肌腎上腺受體信號轉導的變化 嚴重心衰時 1受體密度降低，其下調可使心肌免受過

6、量去甲腎上腺素之害而得到保護。同時1受體與興奮性G s蛋白脫偶聯，Gs量減少或活性降低而使效應降低，呈減敏現象。2022/7/1513治療充血性心力衰竭的藥物最新心 肌 病 變心臟前、后負荷交感神經系統激活心肌收縮力、心率、耗氧量心輸出量血管收縮后負荷腎素-血管緊張素-醛固酮系 統 激 活水鈉潴留、血容量前負荷心肌1-受體下調心肌收縮力心率、耗氧量心臟肥大、變形 靜脈淤血肺循環淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、呼吸困難（心源性哮喘）體循環淤血（右心功能不全）頸靜脈怒張. 水腫. 肝脾腫大. 腹水胃腸道淤血：惡心、嘔吐、腹瀉（擴血管藥）（利尿藥） （正性肌力藥物） (ACEI)治療充血性心力衰竭的

7、藥物最新四、藥物分類1腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制藥（1）血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯。2利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。3受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4強心苷類藥： 地高辛等。5擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6. 非苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等。2022/7/1515治療充血性心力衰竭的藥物最新The pathophysiological mechanisms of heart failure and the major sites of drugs action. 治療充血性心

8、力衰竭的藥物最新2022/7/1517治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1518治療充血性心力衰竭的藥物最新（一）強心苷（甙） cardiac glycoside 【來源】來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有 地高辛(digoxin,中效類), 洋地黃毒苷(digitoxin，慢效類) 及毛花苷丙(cedilanide，速效類)。第二節 強心苷類 治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1520治療充血性心力衰竭的藥物最新強心苷不同強心苷類甾核上的羥基數與體內過程比較表 藥物 羥基 吸收率 蛋白結合

9、肝腸循環 生物轉化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黃毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花苷丙 多個 2040 5 少 極少 90100 33h毒毛花苷K 多個 25 5 少 0 90100 1219h治療充血性心力衰竭的藥物最新三、體內過程及制劑特點 根據藥物的脂溶性高低排列順序為洋地黃毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表現如下特點：從口服制劑到注射劑應用；從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；從長效到短效。洋地黃毒苷生物利用度較高（90%100%），有腸肝循環故作

10、用持久；地高辛的代謝有賴于腸道細菌的存在，一些抗菌藥物對細菌產生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。2022/7/1522治療充血性心力衰竭的藥物最新【藥理作用】 1、對心臟的作用（1）正性肌力作用（ 加強心肌收縮力），特點： 1) 加快心肌收縮速度, 縮短收縮期: 相對延長舒張期,回流量; (心電圖表現：Q-T間期縮短); 2) 降低已擴大心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率)對CHF心臟收縮力 耗氧量; 心排血量心室內殘余血量心室容積室壁張力 耗氧量; 心率耗氧量 總耗氧量； (心電圖表現：S-T段下降，呈魚鉤狀，T波低平甚至倒置)；3) 增加心輸出量:治療充血性

11、心力衰竭的藥物最新（2）負性頻率作用 (減慢心率) 治療量： 對CHF心臟： 1.心肌收縮力竇弓壓力感受器反射性興奮迷走神經 竇房結自律性 心率 ； 2. 增加心肌對迷走神經的敏感性; （心電圖：P-P間期延長） 中毒量：興奮交感神經中樞及外周各種心律失常 治療充血性心力衰竭的藥物最新（3）對心肌傳導組織的影響：（治療量）1)心房肌：傳導加快 迷走神經興奮性促K+外流心房肌靜息電位加大零相除極速度心房傳導速度2)房室結:傳導減慢 迷走神經興奮性Ca2+內流傳導 （心電圖：P-R 間期延長）3)浦氏纖維:傳導減慢 直接作用 中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶細胞內K+最大舒張電位(負值變

12、小)浦氏纖維傳導 室性心動過速治療充血性心力衰竭的藥物最新（4）對心電圖的影響： 治療量特點：S-T段下降，呈魚鉤狀；T波低平甚至倒置； -心肌代謝 耗氧量 Q-T間期縮短：反映浦氏纖維和心室肌的ERP和APD縮短 P-R間期延長：-反映房室傳導減慢 P-P間期延長：反映竇性頻率減慢 -負性頻率作用 中毒量：會引起各種心率失常，心電圖也會有相應變化。治療充血性心力衰竭的藥物最新強心苷對心電圖的影響PRTPQSPQRSTP治療充血性心力衰竭的藥物最新2、對神經系統的作用： 1）交感-副交感神經系統： 治療量: 負性頻率作用 興奮迷走神經中樞及外周心率 ； 中毒量：興奮交感神經中樞及外周各種心律失

13、常 2）中毒量：興奮延腦極后區催吐化學感受區嘔吐; 3）嚴重中毒：興奮中樞神經行為或精神失常,譫妄,驚厥。3、利尿作用： 正性肌力作用腎血流量-腎小球濾過功能 競爭性拮抗醛固酮腎小管對Na+重吸收治療充血性心力衰竭的藥物最新【正性肌力作用機制】1.抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶亞單位構象改變: (1)細胞內Na+Na+-Ca2+ 雙向交換機制Na+內流,Ca2+外流or Na+外流,Ca2+內流 細胞內Ca2+-收縮力；(2)細胞內K+(中毒量)：K+外流最大舒張電位(負值變小） 與閾電位距離變小心肌細胞自律性； 細胞內嚴重失K+ 靜息膜電位變小零相除極速度變慢- -傳導變慢2.促使肌

14、漿網釋放Ca2+“以Ca2+釋Ca2+過程”（此作用與Na+-K+-ATP 酶無關）細胞內Ca2+治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1530治療充血性心力衰竭的藥物最新強心苷【臨床應用】 一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負荷加重:(高血壓,瓣膜關閉不全) 療效良好； 3.心肌病變:（心肌炎，嚴重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發于甲亢，嚴重貧血，維生素B1缺乏所致） 療效較差；4.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液） 效差，甚至無效。治療充血性心力衰竭的藥物最新 二、心律失常：（快速型室上性） 1 、心房纖顫：400-650 次

15、/分, 強心苷: 興奮迷走神經負性頻率作用房室傳導房室結中隱匿性傳導心室率 2、心房撲動：320-360次/分, 強心苷:心房傳導加快心房有效不應期(ERP)使撲動變為顫動隱匿性傳導心室率； 3、室上性陣發性心動過速：（現已少用)治療充血性心力衰竭的藥物最新（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%） 1胃腸道反應：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見，較早出現）， -興奮延腦極后區催吐化學感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀； - 注意鑒別：是否由強心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。 2中樞神經系統反應：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。 3心

16、毒性反應：（最嚴重的毒性反應）五、不良反應：毒性反應治療充血性心力衰竭的藥物最新1) 快速性心律失常：室性早搏：房室結性心動過速，室性心動過速，甚至室顫。停藥指征之一。發生機制： .Na+-K+-ATP酶抑制心肌細胞嚴重失鉀 膜靜息電位或最大舒張電位變小（負值變小）接近閾電位，易被激動自律性； .Ca2+ 內流浦氏纖維自律性引起遲后去極，觸發活動異位節律點自律性。 2) 房室傳導阻滯：Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌細胞嚴重失鉀 靜息膜電位變小 （負值變小）零相斜率 傳導速度 3)竇性心動過緩：抑制竇房結，降低自律性所致。 心率 3ng/ml,洋地黃毒甙45ng/ml-停藥； 3注意藥物相互

17、作用： .奎尼丁：增加地高辛生物利用度,減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛合用時減少地高辛用量30-50%。 .排鉀利尿藥：低血鉀 加重毒性，注意補鉀； .鈣拮抗劑：維拉帕米抑制地高辛經腎小管分泌 減量50%； .擬腎上腺素藥：提高心肌自律性對強心苷敏感性毒性; .肝藥酶誘導劑：消膽胺類樹脂-吸附劑-血藥濃度。治療充血性心力衰竭的藥物最新第三節 ACEI及AT1拮抗藥 ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預后，并能逆轉左室肥厚，防止心室的重構，現是治療CHF的主要藥物。一.常用藥物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。2022/7/1538

18、治療充血性心力衰竭的藥物最新二.作用及機制：1降低外周血管阻力降低心臟后負荷。抑制ACE活性AngI向AngII轉化 減少緩激肽降解促進NO(抗生長,抗細胞有絲分裂)、EDRF和PGI2的生成; 降低血中兒茶酚胺、加壓素及ET1等血管收縮物質的含量2022/7/1539治療充血性心力衰竭的藥物最新2減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負荷。3抑制心肌及血管重構。4對血流動力學的影響。 降低全身血管阻力，增加心搏出量，降低左室充盈壓，降低室壁張力，改善心臟舒張功能，降低腎血管阻力，增加腎血流量5降低交感神經活性。Ang作用于交感神經突觸前膜AT1受體促進NE釋放，并可促進交感神經節的傳遞功能

19、。治療充血性心力衰竭的藥物最新【逆轉重構肥厚的機制】 1、ACEI AngII 細胞內DNA,RNA含量 蛋白質合成促生長作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達 細胞生長增殖 【治療CHF特點】 1、減心臟負荷，抑制代償性心肌肥厚效果好； 2、緩解癥狀慢； 3、不良反應較多。治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1542治療充血性心力衰竭的藥物最新三.AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan) 、 纈沙坦 (Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素與受體的結合，對通過二個途徑產生的Ang（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產生的）都有拮抗作用。2.

20、Ang的促生長作用被抑制,故能預防及逆轉心血管的重構。降低病死率和再住院率；而且不良反應少，不引起咳嗽、血管神經性水腫等。2022/7/1543治療充血性心力衰竭的藥物最新第四節 利尿藥1.能促進Na+、水的排泄，降低血管量，降低心臟的前負荷，消除或緩解水腫。2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。2022/7/1544治療充血性心力衰竭的藥物最新第五節 其他治療CHF藥一.受體阻斷藥：主要是針對慢性CHF時，交感神經的活性持續增高，則造成心肌細胞內Ca2+超負荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流

21、減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發活動和折返激動而誘發心律失常；1受體下調，所導致收縮功能下降的表現而發揮治療作用的。并能夠阻止癥狀的惡化，對CHF的改善預后有價值。2022/7/1545治療充血性心力衰竭的藥物最新（一）.常用的代表藥： 美托洛爾（Metoprolol)、 卡維洛爾 (Carvedilol)等。（二）特點：1.通過抑制交感神經張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性，上調受體，恢復受體AC系統的信號轉導能力，改善受體對兒茶酚胺的敏感。2.通過抑制RAAS，使心臟前后負荷降低及減慢心率來降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時的血流動力學效應。 2022/7/1546治療充血性心力衰竭的藥物最新3.卡維洛爾還兼有受體阻斷，抗生長、抗氧自由基等作用。臨床較為常用。4.美托洛爾用于治療擴張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發生率。5.臨床應用應從小劑量開始，逐漸增加劑量；起效時間比