1、刺激-反應(fnyng)型納米藥物(yow)載體(zit)的研究陳顯智(南京理工大學 化工學院 ，南京210094)摘要: 得益于材料科學和藥物運輸學術領域上取得的發展和進步，擁有受空間條件控制，短時間作用，劑量可控制特性的刺激-反應型納米載體在作為藥物運輸載體這一應用上得到實現的可能性。這種納米載體的實現需要一種易受物理刺激的生物相容性材料或是在一個特定刺激下，發生質子化作用，水解分裂或是分子的構象變化的生物相容性材料。在本篇綜述中，將討論通過對刺激-反應型納米載體模型的一些設計，改進，使得納米載體收到相應的外界刺激信號后（溫度的變化等）或內部刺激信號（pH值的變化，酶濃度的變化等）后，實現

2、藥物的靶向性輸送，控制藥物在病變部位的釋放，提高藥物在病變部位生物體學分布。關鍵詞: 納米載體；藥物運輸；藥物控釋先進的納米載體模型系統在藥物運輸上的研究和發展備受期待，特別是在納米醫學領域。由于藥物在體內不同的細胞或組織中發揮不同的作用，無法直接達到期望的效果，加上部分藥物會因為生物的新陳代謝，快速地被排泄出生物體外，無法起作用，而藥物納米載體能幫助藥物靶向性輸送并使藥物集中在病變部位的控制釋放，取得更好的療效1，因此其需求日益增長。隨著材料科學和藥物學領域上取得突破性的進步，納米載體的尺寸，結構外形，表面性能可以通過設計來滿足實際應用中不同的需求。這些納米載體基質包括脂質體，聚合物納米顆粒

3、，膠束微粒，樹形分子聚合物和一些成分為氧化鐵，量子點，金或金屬氧化物的無機納米顆粒。這些載體的尺寸通常來說非常小（0.1nm-1000nm），以至于允許它們在全身（靜脈內）或局部（粘膜）的作用并且有利于促進其在細胞內的擴散。基于納米技術的載體在藥物的靶向性運輸已經在動物臨床前期試驗中取得肯定的結果。但是因為某種程度上配體-受體的相互作用以及控制藥物靶向性運輸的困難這兩點存在隨機性，所以納米載體在真正臨床試驗中還值得研究。實際上，在菲克定律中，藥物不會靶向性被運輸到特定的細胞，組織和器官中去，所以需要更高效的運輸對策。有人提出按需過程（也被稱作“開關”），“開關”是一個空間可控，暫時，藥劑量可控

4、的特定剖面，通過這樣的仿生設計，藥物運輸變得彈性，只會在有需要的時候才會釋放出來。然而這種方法更加復雜，需求一種易受物理刺激的生物相容性材料或是在一個特定刺激下，發生質子化作用，水解分裂或是分子的構象變化的生物相容性材料。在20世紀70年代，熱敏脂質體被用作藥物運輸載體在高于人體溫度條件的刺激下局部釋放藥物，這時響應型藥物運輸的概念第一次被提出2。從此以后，特別是過去十年，與刺激-響應型材料相關的報道和研究，尤其是刺激-響應型納米載體的改性設計和應用的文章不斷被發表。 本文(bnwn)主要(zhyo)討論刺激(cj)-響應型藥物納米載體過去五年取得的發展和進步。1.受外界刺激源影響的刺激-響應

5、藥物運輸 在這一節中，我們將討論能通過外界刺激源，主要是溫度變化后做出響應的藥物運輸系統。1.1.溫敏型藥物運輸系統溫敏型藥物運輸系統是被研究調查最多的刺激-響應型藥物運輸系統，在腫瘤學中被廣泛研究。藥物在人體溫度(37左右)能夠保留在溫敏納米載體里不被釋放，當隨著載體擴散到腫瘤部位(溫度在4042)由于環境溫度升高，溫敏納米載體將會釋放載體內的藥物，使其準確作用于腫瘤部位，達到預期療效。溫敏型響應系統的基質可以是脂質體，聚合物膠束或納米顆粒，如：聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM), 這主要是由于PNIPAM水溶液具有可逆的溫度敏感性, 其低臨界溶解溫度(LCST)可達到323。對于脂質體，

6、可以通過油脂成分的相變和脂質雙分子膜的構象變化來提升其溫度敏感性。過去幾年里，研究的焦點一直在定量控制釋放藥物和快速釋放藥物上，而溫敏脂質體(TSLs)應該是臨床試驗中表現最優秀的溫敏材料，在第二階段試驗中，裝載著亞德里亞霉素的TSLs配合圖1 基于溫度刺激脂質體藥物輸送機制。a,亮氨酸拉鏈肽受到溫度刺激，脂質體搭載的亞德里亞霉素（DOX）通過脂質體膜載打開一個通道釋放5。b,還可以通過溫度改變促使載體內碳酸氫銨分解產生氣泡，從而打開能使藥物滲透的孔道6。著熱療或射頻(sh pn)消融術，用作于乳癌治療(zhlio)和結腸(jichng)直腸癌肝轉移的手段，并且在第三階段試驗中，用作于肝細胞癌

7、治療的手段。在2011年，Tagami等4發表文章證明脂質體在過高熱溫度(4045)的刺激下，釋放藥物的速度將大大提升。另外有文章表明，利用亮氨酸拉鏈肽對脂質體進行改性，得到的亮氨酸拉鏈肽-脂質體結合體不僅保留了原本脂質體的性能同時還結合了亮氨酸拉鏈肽的游性質點和展開性能優勢(圖1，a)5。同時，溫敏氣泡脂質體系統也被證明了作為載體的可能性，當環境溫度提升到一定程度（42左右），載體內的碳酸氫銨就會發生分解反應，生成二氧化碳氣泡，從而打開脂質體的雙分子膜形成缺口，為藥物的釋放提供了孔道。二氧化碳氣泡會迅速從脂質體內排出，因此亞德里亞霉素隨著氣泡釋放，從而提升了釋放速度，而且有趣的是，由于二氧化

8、碳氣泡有強回聲的特征，在生物組織超聲波圖像中，可以觀察的藥物釋放的實際情況(圖1，b)6。溫敏脂質體也可以通過特定功能化改性，對于特定的靶向配體，如將脂質體改性后以人類表皮生長因子為靶向配體，用于乳腺癌的治療7。雖然PNIPAM作為構建溫敏型聚合藥物納米載體很好的基質8，但一些其它的聚合材料，如聚乙二醇和聚氧丙烯(PPO)也有顯著的溫敏性，所以理論上也可以作為構建載體的基質。2.受內部(nib)刺激源影響(yngxing)的刺激-響應藥物運輸在這一節中，我們(w men)將討論能通過內部刺激源，主要是ph值變化后做出響應的藥物運輸系統。2.1. pH值敏感型藥物運輸系統在腫瘤組織部位，細胞外液

9、的pH值為6.57.2，而正常組織的細胞外液pH 值為7.4。當載藥系統進入細胞內的內涵體時，其pH值降低至5.06.5；而當進入到溶酶體時,pH值進一步降低至4.55.0。這意味著只要載藥系統的pH值敏感性在內涵體或者溶酶體的pH值范圍內，即可以實現選擇性地在細胞內釋放抗腫瘤藥物，從而使載藥系統的毒副作用更低，并能更有效地殺死腫瘤細胞9. 楊振忠等10利用苯甲酰亞胺的苯環與碳氮雙鍵共軛作用使其在生理 pH 值下具有良好的穩定性和在弱酸環境下具有可水解的特性, 制備了具有 pH 響應性藥物控制釋放載體. 伍國琳等11,12研究了聚乙二醇-b-聚谷氨酸-b-聚丙氨酸三嵌段共聚物和聚乙二醇-b-聚

10、酰肼基天冬氨酸-b-聚丙氨酸三嵌段共聚物的合成及其膠束的 pH 響應性藥物控制釋放.以pH值敏感的聚乙二醇-b-聚茁-胺酯嵌段共聚物(MPEG-b-PEA)為載體，擔載抗腫瘤藥物阿霉素, 制成載藥膠束。在 pH 值為 7.4 時，載藥體系形成膠束包裹藥物導致釋放藥物速度很慢; 當pH值降至6.4時，膠束解離, 從而釋放藥物速度大大加快。體內實驗結果發現, 與使用阿霉素相比,，使用聚乙二醇-聚茁-胺酯阿霉素抗腫瘤體系的小鼠存活率明顯提高。3.展望綜上所述, 解決腫瘤藥物的靶向問題是目前的熱點和難點, 只有清楚腫瘤靶向藥物的輸送機理,才能有針對性地進行研究. 以高分子材料作為抗腫瘤藥物的載體, 可

11、以實現載藥體系靶向輸送和藥物的控制釋放. 以高分子載體材料自組裝制備的載藥納米粒子, 在腫瘤部位具有 EPR 效應, 可以實現腫瘤組織的被動靶向給藥. 而在納米粒子表面聯接具有腫瘤特異性的配體即生物活性識別基團, 可使載藥納米粒子具有主動腫瘤靶向性. 利用高分子載體材料的溫度敏感性，pH 敏感性, 可以使載藥體系在腫瘤部位控制釋放. 但抗腫瘤高分子納米藥物在基礎研究和應用推廣方面還存在很多問題, 如對于代謝動力學和生物分布研究目前還不夠深入; 對于影響腫瘤靶向性能的關鍵因素(比如粒徑、 電荷、 表面化學)還缺少系統性的研究. 由于腫瘤的復雜性, 抗腫瘤納米藥物在不同腫瘤類型、不同個體、不同位置

12、、不同腫瘤發展階段, 其靶向效果可能有顯著區別. 雖然高分子納米抗腫瘤藥物在一定程度上具有靶向性, 但效果不夠顯著. 大量的基礎研究和臨床試驗結果表明, 靶向腫瘤的藥物輸送是一個體內5步級聯的過程, 要顯著提高納米藥物的療效, 納米載體必須連續克服生物屏障才能實現高效輸送; 在血液循環系統中保留較長時間(血液屏障), 以實現腫瘤組織中的高效富集(腫瘤靶向性, 包括被動靶向和主動靶向); 在腫瘤組織中滲透到各個部分以到達所有腫瘤細胞, 并快速進入腫瘤細胞, 在胞內將藥物快速釋放. 要完成這一多層次的連續過程不可能由目前已有的這種功能單一載體材料來實現, 必須針對藥物輸送關鍵屏障的性能和特點, 設

13、計多功能材料并能協同實現這些功能, 同時克服上述藥物輸送屏障. 在應用推廣上, 由于腫瘤的病因、 發病機制、 臨床癥狀及患者的身體狀況均十分復雜, 僅用單一的治療方法并不能達到理想效果, 這就需要合理地、有計劃地聯合應用多種治療手段, 例如利用腫瘤靶向高分子納米載體共載多種作用機理的抗腫瘤藥物, 達到協同作用, 降低毒副作用, 提高抑瘤效果; 與放療相結合, 起到聯合治療的作用; 與熱療相結合,提高腫瘤治療效果, 降低腫瘤復發幾率, 進一步降低化療藥物的毒副作用, 延長癌癥患者的生存期, 提高癌癥患者生活質量。參 考 文 獻1 于海洋，湯朝暉(zho hu)，宋萬通，鄧明虓，陳學思. 腫瘤靶向

14、性高分子納米(n m)載體研究現狀與展望. 高等學校化學(huxu)學報 35, 903-916 (2014)2 Yatvin, M. B., Weinstein, J. N., Dennis, W. H. & Blumenthal, R. Design of liposomes for enhanced local release of drugs by hyperthermia. Science 202, 12901293 (1978).3 鄭曉明, 蔣濤, 賀楓. PNIPAM-b-聚碳酸酯溫敏膠束的制備及用作藥物控制釋放載體的研究. 高分子學報 8, 895902 (2011)4 Ta

15、gami, T. et al. MRI monitoring of intratumoral drug delivery and prediction of the therapeutic effect with a multifunctional thermosensitive liposome. Biomaterials 32, 65706578 (2011)5 Al-Ahmady, Z. S. et al. Lipidpeptide vesicle nanoscale hybrids for triggered drug release by mild hyperthermia in v

16、itro and in vivo. ACS Nano 6, 93359346 (2012)6 Chen, K-J. et al. A thermoresponsive bubble-generating liposomal system for triggering localized extracellular drug delivery. ACS Nano 7, 438446 (2013)7 Smith, B. et al. Hyperthermia-triggered intracellular delivery of anticancer agent to HER2+ cells by

17、 HER2-specific affibody (ZHER2-GS-Cys)- conjugated thermosensitive liposomes (HER2+ affisomes). J. Control. Release 153, 187194 (2011).8 Cheng, Y. et al. Thermally controlled release of anticancer drug from self-assembled -substituted amphiphilic poly(-caprolactone) micellar nanoparticles. Biomacromolecules 13, 21632173 (2012)9 張建成，丁建勛，肖春生(chn shn)，賀超良. 腫瘤(zhngli)酸度響應性聚(L-賴氨酸)-阿霉素鍵合藥的制備(zhbi)與表征 高等學校化學學報 33, 2809-2815 (2012).10 楊振忠，屈小中 苯甲酰亞胺動態化學鍵在構筑pH響應藥物載體中的應用 高分子學報 10, 1118-1124 (2011).11 王錚，于樹芳，顧鑫，伍國琳等，