1、淺 析新藥研發(fā)趨勢及藥品注冊審評最新動向藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉中國新藥研發(fā)的趨勢藥品注冊審評工作的新動向藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 一. 中國新藥研發(fā)的趨勢藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準(zhǔn)上市新藥增速放緩中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 2004-2009年間，全球藥品研發(fā)費(fèi)用復(fù)合增長率達(dá)6.52%。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達(dá)國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的20。 截至2008年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾 26個年頭。 生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了652億

2、美元的新紀(jì)錄，與 2007年相比新增投入20億美元。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 歐盟大力鼓勵本國制藥企業(yè)投資新藥研發(fā) -2002年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會吸引新藥研發(fā)投資; -2004年法國政府采取措施保護(hù)制藥企業(yè)等，出資 20億歐元(合 31億美元)促進(jìn)新藥研發(fā); 2009年5月，歐盟宣布了首批l5項致力于克服“藥物研發(fā)流程中研究瓶頸” 的歐洲創(chuàng)新藥物行動。 15個項目研究為期 5年, 獲得經(jīng)費(fèi)共計 2.46億歐元，其中歐盟資助經(jīng)費(fèi) 1.I億歐元，歐洲制藥工業(yè)提供經(jīng)費(fèi) 1.36億歐元。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉全 2005 2006 2007 2008 2009藥品研發(fā)趨勢及

3、注冊管理動向李眉20062008年全球批準(zhǔn)上市新藥種類與數(shù)量分布 新藥種類 新藥數(shù)量2006年 2007年 2008年血液及造血系統(tǒng)藥物 神經(jīng)系統(tǒng)藥物 抗感染藥 消化系統(tǒng)藥物 抗癌藥 心血管系統(tǒng)藥物 遺傳病治療藥 造影劑 泌尿系統(tǒng)藥物 外科用藥 眼科用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物 外用植物藥合計, 數(shù)量(種類) 1 5 3 3 5 4 4 3 2 2 3 7 7 2 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 1 2 1 24(10) 23(8) 27(11)藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2009年全球批準(zhǔn)上市新藥 2009年全球首次上市的新活性物質(zhì)（NASs）有25個（只包括新化學(xué)實體或生物制劑，

4、不包括新配方和大流行流感疫苗），比2008年減少20%。 雖然全球新藥上市增速放緩，但抗癌藥物、糖尿病藥物新品涌現(xiàn)，制藥企業(yè)并未放慢研發(fā)的腳步。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉通用名(商品名)公司適應(yīng)證上市國家agomelatin(Valdoxan)施維雅抑郁發(fā)作德國asenapine maleate (Saphris)默克精神分裂癥和雙向情感障礙美國besifloxacin hydrochlorice (Besivance)博士倫細(xì)菌性結(jié)膜炎美國canakinumab (Ilaris)諾華cryopyrin相關(guān)周期性綜合征美國catumaxomab(Removab)Trion Pharma胰

5、腺癌德國dapoxetine(Priligy)Janssen-Cilag (Johnson&Johnson) 早泄芬蘭degarelix(Firmagon)輝凌前列腺癌美國dronedarone HCl (Multaq)賽諾菲-安萬特心房纖維顫動美國eslicarbazepine acetate (Zebinix)Bial癲癇奧地利,丹麥、德國和英國febuxostat (Uloric)Teijin痛風(fēng)美國golimumab (Simponi)Centocor類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國indacaterol melate (Onbrez Breezhaler)諾華慢性阻塞性肺炎德國liraglutide

6、(Victoza)諾和諾德2型糖尿病英國minodronic acid (Bonoteo/Recalbon)安斯泰來骨質(zhì)疏松日本藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉nalfurafine hydrochloride (Remitch)Toray尿毒癥瘙癢日本ofatumumab(Arzerra)Genmab慢性淋巴細(xì)胞白血病美國pazopanib hydrochloride (Votrient)葛蘭素史克腎癌美國pralatrexate(Folotyn)Allos TherapeuticsT細(xì)胞淋巴瘤美國prasugrel (Effient)日本第一制藥三共株式會社預(yù)防急性冠脈綜合征動脈粥樣硬化英國

7、saxagliptin (Onglyza)百時美-施貴寶2型糖尿病美國tapentadol IR(Nucynta)Grnenthal中度和慢性疼痛美國tebipenem pivoxil (Orapenem)輝瑞細(xì)菌感染日本telavancin (Vibativ)Theravance細(xì)菌性皮膚感染美國tolvaptan (Samsca)大冢低鈉血癥美國ulipristal acetate (EllaOne)HRA Pharma女性避孕英國藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年全球批準(zhǔn)上市新藥新分子實體:15個新生物制品:9個 其中: -遺傳病治療藥:4個 -抗腫瘤藥:3個 -抗感染藥:3個 -

8、心血管治療藥:3個 -免疫治療藥:3個 -內(nèi)分泌與代謝藥物:3個 -中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物:2個 -呼吸系統(tǒng)藥物: 1個 -眼科用藥:1個 -疫苗:1個藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉20002009年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況 10年間,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值保持快速增長, 從2000年的1834億元增長到2009年的10048億元藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉Top 10 pharmaceutical markets world-wide 1996-2010 Source: BCG C

9、hina Report2000 Top 102005 Top 102010 Top 10Germany1996 Top 11ItalyUSJapanFranceUKBrazilSpainCanadaS KoreaChina20109152188.28.46.04.34.54.3GermanyUKUSJapanFranceChinaItalyBrazilSpainCanada17111505817116.04.34.5GermanyUKUSJapanFranceChinaItalyBrazilSpainCanada241626265211415109.810GermanyChinaUSJapan

10、FranceItalyUKCanadaBrazilSpain372446681282324171516Estimated market size for prescription and OTC drugs (US$bn)Ranking35124768109112010年中國有望成為世界第五大醫(yī)藥市場6.8藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 中國新藥研究的發(fā)展十一五期間:實施“ 重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項 30個創(chuàng)新藥物、10個大品種改造 以市場需求為導(dǎo)向 自主創(chuàng)新為動力 平臺建設(shè)為支撐 新藥創(chuàng)制為目的 國家和企業(yè)均加大了藥品研究領(lǐng)域的科技投入藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實現(xiàn)三

11、大突破： -自主研制的創(chuàng)新藥物走向國際 -部分單元技術(shù)平臺實現(xiàn)與發(fā)達(dá)國家互認(rèn) -整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新體系藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉十二五期間:我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的總體目標(biāo)- 將突出培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和自主創(chuàng)新的特點(diǎn)，突出提高國家核心競爭力。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉將在若干關(guān)鍵技術(shù)上力爭取得突破： -力爭在藥物緩釋和控釋技術(shù)上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性 -務(wù)必把生物技術(shù)產(chǎn)品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細(xì)胞技術(shù)是國際創(chuàng)新藥物領(lǐng)域的重點(diǎn)方向 -力爭在新化合物庫、中藥成分庫、種質(zhì)資源庫、數(shù)據(jù)庫的建設(shè)，新化合物的合成與改造等方面取得重大

12、突破 -在中藥安全性以及復(fù)方藥物的作用機(jī)理方面取得重大突破藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需 8-12年的時間每個藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉自主創(chuàng)新水平低, 新藥結(jié)構(gòu)比重低藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉趨勢

13、之三.SFDA 推出一系列加強(qiáng)藥品注冊管理的重要舉措 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 新修訂的藥品注冊管理法 （局令第28號）藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉新修訂辦法的核心核心 鼓勵創(chuàng)新、嚴(yán)格審評、規(guī)范研發(fā)強(qiáng)調(diào)-創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性強(qiáng)化真實性、準(zhǔn)確性、完整性突出公開性、公正性、公平性概括: 創(chuàng)新藥新 仿制藥同 改劑型優(yōu) 研究工作實藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉完善藥品注冊法規(guī)體系建設(shè)新修訂辦法配套文件 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 (22條) 藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法(六章55條) 藥品注冊特殊審批管理規(guī)定(22條) 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)(四章26條)藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥物臨床試驗倫理

14、審查工作指導(dǎo)原則藥用原輔材料登記備案管理規(guī)定藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理規(guī)定藥物期臨床試驗管理指導(dǎo)原則藥物臨床試驗中嚴(yán)重不良事件報告與監(jiān)測管理規(guī)定藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉健全藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系 規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平 “ICH”、FDA等指導(dǎo)原則的引入 應(yīng)對藥物全球同步開發(fā)，推進(jìn)藥品注冊國際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,不斷提高對藥品安全性的要求藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則正式發(fā)布：79個化學(xué)藥品：30個（另5個征求意見）中藥：12個（另1個征求意見）生物制品：26個綜合學(xué)科： 6個一般原則： 5個藥品研發(fā)趨勢及注

15、冊管理動向李眉 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,為提高對藥品安全性的要求, 2008年結(jié)合過渡期品種的審評,相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則: -化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 -多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 -已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 -已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉國外參考指導(dǎo)原則 藥審中心第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25） 全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計45個， -與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個 -與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個 -與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥審中心第二批國外參考指導(dǎo)

16、原則上網(wǎng)公告（2010-01-27 ） 均為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計51個 -原料及制備工藝相關(guān)指導(dǎo)原則1個 -不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則34個 -臨床藥理學(xué)及相關(guān)內(nèi)容11個 -臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容2個 -管理程序3個 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥審中心第三批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2010-11-10 ） 均為美國FDA或歐盟發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案），共50個 -不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則37個 -臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容9個 -與制劑相關(guān)的指導(dǎo)原則3個 -管理程序方面1個 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉加強(qiáng)藥品研究過程的監(jiān)督管理 一是加強(qiáng)和完善藥品注冊現(xiàn)場核查 二是開展GLP/G

17、CP認(rèn)證工作 三是開展藥物臨床試驗電子監(jiān)管試點(diǎn) 四是開展了藥品注冊申請人管理制度、藥物研究機(jī)構(gòu)分級分類管理模式及藥品研究監(jiān)管信息系統(tǒng)建設(shè)等專題研究工作，探索藥品研究監(jiān)管的新模式。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉加強(qiáng)中藥、民族藥的監(jiān)管研究制定天然藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則研究起草加強(qiáng)中藥民族藥管理的若干意見做好中藥品種保護(hù)相關(guān)管理工作藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2009年藥品注冊申請受理情況 (一) 注冊申請受理總體情況 2009年藥品注冊申請受理總量為6428件，其中，境內(nèi)申請5128件，包括2336件新申請和2792件補(bǔ)充申請；境外申請1300件，包括新申請614件和補(bǔ)充申請686件。 表1 藥

18、品注冊申請受理情況注冊類型境內(nèi)申請境外申請小計新注冊申請補(bǔ)充申請新注冊申請補(bǔ)充申請化藥201022105135695302中藥222482319726生物制品1041009898400合計23362792614686藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉附: 2005年至2009年藥品注冊申請受理量比較境內(nèi)新注冊申請境外新注冊申請補(bǔ)充申請合計2009年2336614347864282008年2634593323564622007年3245603322670752006年167284484187213632005年22166518371026394藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 (二) 批準(zhǔn)生產(chǎn)上市情況

19、 2009年，按照新的藥品注冊管理辦法規(guī)定，審評并批準(zhǔn)了新藥、改劑型、仿制藥及進(jìn)口藥品注冊申請共計792件，其中，化藥批準(zhǔn)上市藥品548件，占80%；中藥92件，占14%，且與以往相比批準(zhǔn)數(shù)量明顯降低；生物制品38件，占6%。批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)藥品678件，占全年批準(zhǔn)生產(chǎn)上市藥品的86%，進(jìn)口藥品114件，占14%。 表2 批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的藥品注冊類型批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)批準(zhǔn)進(jìn)口上市新藥改劑型仿制藥小計化學(xué)藥品17517356548100中 藥72812921生物制品383813合計678114總計792藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉(三)批準(zhǔn)藥品臨床研究情況全年共計批準(zhǔn)1105個藥品進(jìn)入臨床試驗，其中境內(nèi)申

20、請785個，境外申請320個。批準(zhǔn)了13個（1.1類）化藥新化合物、1個（1類）中藥新有效單體和48個中藥新處方（6類）進(jìn)入臨床試驗。境內(nèi)申請境外申請化藥中藥生物制品受理號65810126320化合物（或處方）26791/171表3 批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗的藥物藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2009年批準(zhǔn)的1類新藥藥品名稱注冊類別劑型申請企業(yè)鹽酸安妥沙星化藥1.1類原料藥安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司鹽酸安妥沙星片化藥1.1類片劑安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司左奧硝唑化藥1.3類原料藥南京圣和藥業(yè)有限公司左奧硝唑氯化鈉注射液化藥1.3類注射劑南京圣和藥業(yè)有限公司利福平異煙肼片化藥1.5類片劑沈陽紅旗制藥有限公司

21、尼群洛爾片化藥1.5類片劑江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司乙胺吡嗪利福異煙片化藥1.5類片劑沈陽紅旗制藥有限公司注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉化藥1.5類注射劑（1.0g）海口奇力制藥有限公司注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉化藥1.5類注射劑（2.0g）海口奇力制藥有限公司注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉化藥1.5類注射劑湘北威爾曼制藥有限公司凍干A、C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗預(yù)防用生物制品1類注射劑玉溪沃森生物技術(shù)有限公司口服重組幽門螺桿菌疫苗預(yù)防用生物制品1類注射劑重慶康衛(wèi)生物科技有限公司， 中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年藥品注冊申請受理情況 藥品注冊申請受理總量共計6294件，與

22、2009年受理量基本相當(dāng)。 其中，新注冊申請為3066個，補(bǔ)充申請為3228個。 國內(nèi)注冊申請約占受理總量的80%，進(jìn)口申請約占20%。 化學(xué)藥品注冊申請數(shù)量占受理總量的80%以上，中藥約10%，生物制品約8%。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 2010年藥品新注冊受理情況表 2010年藥品新注冊受理情況表 注：括號內(nèi)數(shù)據(jù)為化合物數(shù)量，其他以受理號計藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年藥品補(bǔ)充申請受理情況表 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年藥品批準(zhǔn)生產(chǎn)上市情況 2010年，共批準(zhǔn)藥品注冊申請1000件。其中批準(zhǔn)境內(nèi)藥品注冊申請886件，批準(zhǔn)進(jìn)口114件。 批準(zhǔn)上市藥品中，化學(xué)藥品數(shù)量

23、仍居首位，占全年批準(zhǔn)上市藥品的88.9%，其次為中藥，生物制品最少。 與2009年相比較，2010年批準(zhǔn)總數(shù)量增加26.2%，主要是由于化學(xué)藥品仿制藥批準(zhǔn)數(shù)量的增加。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品情況 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2009年與2010年批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品對比 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年批準(zhǔn)生產(chǎn)的化學(xué)藥品新藥分布 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年批準(zhǔn)藥物臨床研究情況 注：以受理號計藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 與2009年相比，2010年批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的化學(xué)藥品和生物制品均有所增加，批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的藥物總數(shù)也有所增加。2010年，

24、共批準(zhǔn)32個全新化合物進(jìn)入臨床研究，批準(zhǔn)了158件國際多中心臨床研究申請。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2011年1-6月藥品注冊申請受理情況 新申請3359個（按受理號計），同比增長10；在新申報項目中，新藥（含創(chuàng)新藥）占38%左右，仿制藥占52%左右，改劑型占10%左右；受理號與化合物比例由前幾年的61降到目前的21。 審評情況：審評中心送到SFDA進(jìn)行審批的申請為1879件。新藥申請批準(zhǔn)率65.7%；仿制申請批準(zhǔn)率73.6%；補(bǔ)充申請批準(zhǔn)率66.6%；進(jìn)口申請批準(zhǔn)率69.9%；進(jìn)口再注冊批準(zhǔn)率19.9%；復(fù)審糾錯率18%。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 上述數(shù)據(jù)顯示： -藥品注冊申報

25、數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申報量大幅下降； - 創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高， - 不批準(zhǔn)率明顯增高。 結(jié)果表明： 藥品注冊申報更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)正常，新辦法實施基本實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，取得顯著成效。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 二. 藥品注冊審評工作的新動向藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉注意: 四大動向 -強(qiáng)調(diào)結(jié)合臨床需求,把握選題、立項的合理性; -強(qiáng)化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計”理念的引入; -研究探索建立我國仿制藥注冊審評管理的配套制度 -跟蹤國際前沿質(zhì)量控制的信息,致力于藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 動向之一. 強(qiáng)調(diào)結(jié)合臨

26、床需求把握選題、立項的合理性藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 注意把握- 創(chuàng)新藥選題立項的基本思路 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉創(chuàng)新藥研發(fā)目的- 解決未滿足的臨床需求 例. CDE“新藥申報與審評技術(shù)”論文 創(chuàng)新藥物研發(fā)中的立題問題與臨床研究原則 落腳點(diǎn)藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉創(chuàng)新藥的立題步驟一: 調(diào)研-未滿足的臨床需求 1) 對威脅生命的嚴(yán)重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問題 2) 罕見疾病,尚無治療藥物 3) 一般疾病,尚無治療有效治療藥物;已有藥物的療效不理想或存在安全性問題;已有藥物本身有缺陷,用藥依從性差 4) 影響患者預(yù)后的其他問題 5) 新發(fā)現(xiàn)的疾病 6) 對發(fā)病機(jī)制的新

27、認(rèn)識,可能需要治療學(xué)的革命性改變藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉步驟二: 確立-研發(fā)創(chuàng)新藥的目標(biāo) 1)優(yōu)效: 對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效,但療效不強(qiáng)須研發(fā)優(yōu)效新藥基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效. 2)非劣效: 創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近(非劣效),也是可以接受的. 3)有效: 對個別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認(rèn)識的疾病,可能尚無有效的治療藥物上市.此時,藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為“有效”.這種“有效”是相對于安慰劑而言的.藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 4)作用機(jī)制互補(bǔ): 研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制互補(bǔ)的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強(qiáng)治

28、療效果和減少不良反應(yīng). 5) 增加臨床用藥的順應(yīng)性(依從性) -藥物半衰期短,需每日多次給藥 -血藥濃度波動大,引起明顯的不良反應(yīng); -慢性病,需長期給藥, 僅有注射劑; -精神或神經(jīng)疾病患者的認(rèn)知功能降低-藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉創(chuàng)新藥立題中存在的主要問題誤區(qū)一：沒有以臨床需求為導(dǎo)向誤區(qū)二：沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉誤區(qū)一. 沒有以臨床需求為導(dǎo)向 目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)： 過多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新,忽視臨床應(yīng)用價值。即沒有針對臨床需要解決的某個或某些具體問題進(jìn)行研發(fā)。 注意: 如果一個治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、價廉

29、、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選擇這個適應(yīng)癥。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉誤區(qū)二.沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化注意：從目前的創(chuàng)新藥審評技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為1015年；10 15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。結(jié)論：需要對未來10 15年后的疾病譜的變化趨勢、臨床用藥情況變化趨勢做出前瞻性的預(yù)測，盡量避免開發(fā)未來會迅速萎縮的適應(yīng)癥市場。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉2010年發(fā)病率最高的疾病 (其它)(肥胖癥)(慢性高血壓)(動脈粥樣硬化)(室性心律失常)(癌癥)(慢性鼻竇炎)

30、(偏頭痛)(2型糖尿病)(老年體虛)(結(jié)直腸癌)藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉疾病譜的變化，造就醫(yī)藥市場新天地老年病富貴病高死亡率疾病生活質(zhì)量下降早老性癡呆，帕金森病，黃斑變性，前列腺病高血脂，高血壓，糖尿病，肥胖腫瘤，致命性感染精神疾病，絕經(jīng)期疾病，勃起功能障礙藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解簡單的追求常見病、大病種忽略了： -常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，可能已有多個壟斷地位的產(chǎn)品。對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大； -某些縫隙市場，屬于“小領(lǐng)域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機(jī)會更大。藥品研發(fā)趨勢及注冊管

31、理動向李眉還要專注:目標(biāo)適應(yīng)癥就診率如何？ 產(chǎn)品定位如何？市場如何細(xì)分?市場獨(dú)占性如何?已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費(fèi)用如何？目標(biāo)患者對費(fèi)用的敏感度如何？藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 注意把握- 仿制藥選題立項的基本思路 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉例. CDE“新藥申報與審評技術(shù)”論文 仿制“已在國外上市化學(xué)藥品”過程中的需要特別關(guān)注的問題 誤導(dǎo):已在國外上市已在國內(nèi)上市 -成為產(chǎn)品的立題依據(jù) 成了“基本安全、有效”的代名詞藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉關(guān)注之一: 已批準(zhǔn)該藥品上市的國家(地區(qū))以及上市的年代 -由于藥品研發(fā)水平,審評標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國家批準(zhǔn)藥品

32、上市的條件有可能存在很大的差異; -早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足 , 特別是在未實施GLP 、 GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉例1.富馬酸XXXX注射液 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能 1991年在韓國上市 僅有1篇文獻(xiàn)報道藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉例2. 注射用頭孢XX 一代頭孢, 對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。 德國某公司于1979年研發(fā)成功 后八十年代末

33、僅在韓國及東南亞等國上市 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉關(guān)注之二: 支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù) 需要進(jìn)行全面的資料查詢: -原創(chuàng)公司 -藥理毒理研究資料 -藥理作用機(jī)制研究資料 -該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機(jī)、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結(jié)論藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉注意: -個案報道 - 小樣本量的臨床觀察 - 專家報告 不能作為藥品是否安全、有效的支持資料藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉專注之三: 適應(yīng)癥問題 - 全面了解適應(yīng)癥 應(yīng)

34、獲得國外上市藥品的說明書; - 明確臨床治療地位 需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物; - 進(jìn)行優(yōu)勢比較 應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點(diǎn),是否能滿足臨床的某中需求,明確研發(fā)的價值;藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉實例1. 注射用鹽酸米諾環(huán)素 上市于上世紀(jì)70年代初; 不良反應(yīng)發(fā)生率高(11.783.3%); 作為治療某些感染的“孤兒藥”:僅在口服劑量無法達(dá)到或不能耐受時腸外使用,避免快速給藥 目前,在已有較多安全、高效抗感染藥物供選擇,部分國家該品種已撤市的情況下,再仿制的必要性?藥品研

35、發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉實例2. CDE電子刊物 含氟氯西林等抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價的相關(guān)考慮 氟氯西林鈉阿莫西林 (1:1)膠囊 原研: 意大利ESSETI公司 進(jìn)口注冊證號為X930045 有粉針劑（0.5g和1.0g）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型 收載于英國藥典 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉氟氯西林鈉/阿莫西林復(fù)方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)： 氟氯西林鈉-耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌； 阿莫西林-廣譜青霉素，對多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。 二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制

36、-內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷- 革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠(yuǎn)不如現(xiàn)有常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑高。 自從國際上開發(fā)出-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床非主流處方。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉CDE審評的結(jié)論: 1、對于仿制國內(nèi)外已上市品種的注冊申請- 藥學(xué)方面 應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對申報藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對比研究。 臨床方面 應(yīng)充

37、分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗不宜簡單套用注冊分類3或注冊分類6的要求，而應(yīng)針對組方立題和品種特點(diǎn)設(shè)計合理的臨床試驗方案，如： （1）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點(diǎn)決定是否為產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例。 （2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認(rèn)有效的抗菌特點(diǎn)類似藥物作為對照藥。 （3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在ITT和PP分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效。為該組方的臨床實際適用范圍和治療價值的評價提供數(shù)據(jù)支持。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 2. 對于已完成臨床試驗或已上市的品種

38、，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評價提供信息。 3. 在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價值和組方合理性的評價數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉關(guān)注之四: 被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài) 隨著臨床用藥時間的延長; 暴露人群的增加; 后續(xù)臨床試驗的進(jìn)一步發(fā)展; 重點(diǎn)觀察: -無明顯療效 -較大的毒性 -撤市藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉例. CDE電子刊物 羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（一）-立題方面的問題 羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴(kuò)容劑，臨床上

39、主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。 羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品： 第一代-羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 第二代-羥乙基淀粉200/0.5 第三代-羥乙基淀粉130/0.4藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉表. 三代產(chǎn)品主要參數(shù) 羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比-5.08.0濃 度666，106適應(yīng)癥改善微循環(huán)擴(kuò)容、改善微循環(huán)擴(kuò)容擴(kuò)容擴(kuò)容效力50 %10

40、0 %100130時 效1h4h48h半衰期20天20天34h4h變態(tài)反應(yīng)高高低低血 液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 存在的問題: 1.半衰期很長。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時間長，組織滲透壓長時間處于高滲而造成組織水腫長時間存在，導(dǎo)致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等； 2.大量使用易造成腎功能損害； 3.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高； 4.抑制凝血功能等。 CDE審評的結(jié)論: 在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。 請研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)時慎重考慮。 藥品研發(fā)趨勢

41、及注冊管理動向李眉 動向之二. 強(qiáng)化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計”理念的引入 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品的生命周期管理藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉藥品生命周期的風(fēng)險管理風(fēng)險管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險交流（藥品研發(fā)注冊）（藥品生產(chǎn)）（藥品使用）藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉FDA在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中關(guān)于“質(zhì)量源于設(shè)計”的倡議QbD模式： 在最初確定研發(fā)目標(biāo)時就強(qiáng)化全盤設(shè)計的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉QbD包括了以下步驟- 制定目標(biāo)產(chǎn)品

42、的質(zhì)量概況設(shè)計和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認(rèn)關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉注意:在藥品設(shè)計與研制中突出全程控制質(zhì)量源于設(shè)計: 通盤考慮、篩選優(yōu)化、放大驗證、確定目標(biāo)-藥品及工藝過程控制: 科學(xué)可行的制備工藝(GMP、SOP); 有效的中間體的質(zhì)量控制方法檢驗控制: 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗驗證, 終端控制)藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉對新藥研發(fā)與申報的影響存在的主要問題: 1) 在研發(fā)過程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模） 2) 申報資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點(diǎn)非范圍，缺乏耐受性和粗放度

43、 3) 放大生產(chǎn)時未對工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化 4) 難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致 5) 導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實際生產(chǎn)的產(chǎn)品 申報資料與實際處方工藝不一致藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉實例1. CDE “藥品技術(shù)審評論壇”從雜質(zhì)譜分析入手，強(qiáng)化異煙肼原料藥生產(chǎn)過程控制的基本思路 異煙肼 一線抗結(jié)核藥物。列入WHO預(yù)認(rèn)證項目目錄。 其原料藥收載于CP、BP/EP 、 USP等國際藥典中。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 4-氰基吡啶的合成路線異煙肼的合成路線藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉關(guān)注之一: 工藝雜質(zhì)分析(1)起始原料引入的雜質(zhì) -未反應(yīng)完的4-甲基吡啶 -混雜在4-甲

44、基吡啶中的3-甲基吡啶 -氨氧化產(chǎn)生的3-氰基吡啶藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉(2)水解反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì) -未反應(yīng)完的起始原料: 4-氰基吡啶 -反應(yīng)副產(chǎn)物: 異煙酸 - 3-氰基吡啶水解產(chǎn)生: 煙酰胺藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 (3)縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)-異煙酰胺水解產(chǎn)生: 異煙酸-未反應(yīng)的中間體: 異煙酰胺-反應(yīng)試劑: 水合肼-煙酰胺和水合肼發(fā)生縮合反應(yīng)產(chǎn)生: 3-吡啶甲酰肼藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉關(guān)注之二: 降解產(chǎn)物分析 (1)水解、氧化條件下，異煙肼降解生成: -異煙酸 -異煙酰胺 -肼 (2)光照后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物: - N-(4-吡啶羰基)異煙肼 - 亞乙基異煙肼 -

45、 4-吡啶亞甲基異煙肼藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 異煙肼雜質(zhì)列表藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉落腳點(diǎn): 加強(qiáng)過程控制 (一) 起始原料的雜質(zhì)控制 (1)嚴(yán)格制訂起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 重點(diǎn)控制可能引入的雜質(zhì): 4-甲基吡啶、3-甲基吡啶、3-氰基吡啶 (2) 注意后續(xù)生產(chǎn)過程中對以上雜質(zhì)及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的控制藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 (二) 生產(chǎn)過程的控制 (1)對關(guān)鍵工藝步驟的工藝參數(shù)進(jìn)行控制 關(guān)鍵工藝步驟-水解、縮合 重要工藝參數(shù)-反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間 (2)對關(guān)鍵中間體的質(zhì)量進(jìn)行控制 關(guān)鍵中間體-異煙酰胺 重點(diǎn):異煙酸、 4-氰基吡啶 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 (三) 終產(chǎn)品的雜質(zhì)

46、控制 重點(diǎn): 游離肼-TLC法(CP、EP/BP) 異煙酰胺 異煙酸 光降解產(chǎn)物: N-(4-吡啶羰基)異煙肼異煙酸、異煙酰胺應(yīng)作為已知雜質(zhì)進(jìn)行控制HPLC法藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉實例2. CDE 電子刊物多組分生化藥-依諾肝素鈉藥學(xué)研究的基本要求 依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過對豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進(jìn)行堿解聚而獲得。 制備工藝- 豬腸粘膜肝素肝素季銨鹽肝素芐酯堿解聚 酸中和醇沉淀精制脫色脫水干燥成品 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉增加: 起始原料來源和質(zhì)量的控制 -應(yīng)嚴(yán)格按照多組分生化藥注射劑技術(shù)審評基本要求，從動物源頭開始: - 控制源頭（原材料），包括動物的種屬、健

47、康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）、年齡、采集時間和采集方法等 - 研究合宜的提取純化方法，注意動物源性病毒的滅活工藝及驗證。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉制訂原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注意: 雜質(zhì)控制指標(biāo)要明確。除應(yīng)符合EP7.0和中國藥典2010年版二部肝素鈉的質(zhì)量要求外5，還應(yīng)按照國家局國食藥監(jiān)辦2008142號文關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)肝素鈉藥品質(zhì)量檢驗工作的通知中的要求，采用經(jīng)過充分驗證的分析方法檢測多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標(biāo)，并提供測定結(jié)果。 當(dāng)肝素中含有過多高分子雜質(zhì)，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會對肝素的解聚順序等制備過程造成不利影響，而這些雜質(zhì)可以硫酸皮膚素為指標(biāo)性物質(zhì)進(jìn)行控制，含量

48、應(yīng)低于2.0%。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉強(qiáng)化: 工藝過程研究和驗證作為大分子多組分混和物類仿制藥，在起始原料來源和質(zhì)量控制之后，經(jīng)過優(yōu)化篩選的、固定的工藝過程也是產(chǎn)品質(zhì)量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗證必須到位, 并以最優(yōu)的方式固化生產(chǎn)過程。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 1）應(yīng)對本品的生產(chǎn)路線、工藝參數(shù)等的選擇提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)與試驗依據(jù)，與文獻(xiàn)不同的獨(dú)創(chuàng)之處應(yīng)重點(diǎn)詳細(xì)說明并提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。 2）應(yīng)提供詳細(xì)完整的工藝描述，包括主要的生產(chǎn)設(shè)備。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 3）對于生產(chǎn)路線中各步反應(yīng)條件、物料配比、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑的研究和過程控制等應(yīng)有盡可能詳細(xì)

49、的摸索篩選，提供有效的監(jiān)控方法與合理的質(zhì)控指標(biāo)，確定工藝關(guān)鍵步驟并提供工藝參數(shù)控制范圍。 工藝關(guān)鍵點(diǎn): -肝素季銨鹽制備時, 銨鹽試劑的選擇及投料量配比; -肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過測定肝素芐酯或酯化產(chǎn)生的苯甲醇的含量來進(jìn)行監(jiān)控等; - 解聚的力度控制. 確定解聚用堿濃度、溫度、時間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產(chǎn)品的分子量及其分布、末端結(jié)構(gòu)和生物活性的變化; -精制、脫色的方法選擇，程度的控制等;藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉重視: 質(zhì)量的控制和管理 應(yīng)與原研藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。對比最好在同實驗室進(jìn)行同時同法比較。 也可通過考察3批仿制品的質(zhì)量，然后與EP7.0標(biāo)準(zhǔn)對比

50、來確定仿制品與被仿品的質(zhì)量一致性。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 重點(diǎn)-雜質(zhì)譜研究 包括各種條件強(qiáng)制降解試驗。 鑒于本品為多組分混合物，組分比例的恒定性是保證多組分混合物藥物有效性與安全性恒定的前提，故建議進(jìn)行組分組成相似度的研究與控制。 選擇的分析方法均應(yīng)按中國藥典2010年版二部附錄“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則”要求分別進(jìn)行定性、限度或定量分析的方法學(xué)驗證。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉注意:兩個重要的質(zhì)控指標(biāo) -分子量與分子量分布 -抗a因子與抗a因子活性測定 應(yīng)采用EP7.0已收載的方法，并參照生物制品質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)一般原則進(jìn)行方法學(xué)驗證 包括-線性、范圍、重現(xiàn)性、精

51、密度、耐用性等考察 測定使用的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與被仿制的依諾肝素鈉具有同質(zhì)性。 藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉安全性研究: -過敏物質(zhì) -降壓物質(zhì) -異常毒性等 注意: 因不同動物的敏感度不同，異常毒性試驗應(yīng)選取小鼠和豚鼠兩種動物進(jìn)行。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉 生化藥物制備工藝控制的核心- 全程控制 即：從源頭到終產(chǎn)品， 工藝過程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉動向之三. 研究探索建立我國仿制藥注冊審評管理的配套制度藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉配套制度:對照藥目錄(listed drugs,即“橙皮書”)制度原輔料主控文件管理(drug master file,DMF)制度

52、藥品注冊通用技術(shù)文件(CTD格式)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建制度 -輔料使用數(shù)據(jù)庫 -體外溶出度方法和體內(nèi)生物等效性研究方法數(shù)據(jù)庫 -說明書數(shù)據(jù)庫 -期臨床基地數(shù)據(jù)庫藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉重點(diǎn)關(guān)注之一: 2010年9月 ,SFDA: 起草-藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其相關(guān)附件,并公開征求意見 近期擬發(fā)布管理規(guī)定正文 配套指導(dǎo)原則陸續(xù)發(fā)布 給予較長時間的過渡期藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉國際上DMF制度狀況管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國家包括產(chǎn)品DMF管理方式：技術(shù)文檔備案式管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時使用，非公開部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時使用

53、管理特點(diǎn)：非強(qiáng)制性，自愿性質(zhì)；不對DMF實施審查和批準(zhǔn)；藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉國際DMF制度的特點(diǎn)保護(hù)企業(yè)秘密，DMF分為公開部分和非公開部分，保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密提高審評效率，藥品管理部門對多個原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報動態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術(shù)文檔對供應(yīng)鏈實施延伸監(jiān)管責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計責(zé)任藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉建立我國DMF制度的目標(biāo)藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉124藥用輔料DMF制度框架第一章 總則第二章 基本要求第三章 申報和受理第四章 藥品制劑與原輔料的鏈接審評第五

54、章 藥用原輔料備案的變更第六章 原輔材料備案信息的管理第七章 附則藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉125第一章 總則明確立法依據(jù)。藥用輔料的兩種管理方式：注冊與DMF雙軌制(新輔料和注射用輔料，屬于高危品種)。凡用于在我國進(jìn)行藥品制劑注冊申報的藥用輔料必須進(jìn)行備案。國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)藥用輔料備案的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理工作。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥用輔料備案的形式審查和受理。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心負(fù)責(zé)藥用輔料備案數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的建立、維護(hù)和管理。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉126第二章 基本要求藥用輔料備案的境內(nèi)申請人應(yīng)當(dāng)是在中國境內(nèi)合法登記并能獨(dú)立承

55、擔(dān)民事責(zé)任的機(jī)構(gòu)，境外申請人應(yīng)當(dāng)是境外合法廠商。藥用輔料備案申請人應(yīng)當(dāng)是按照規(guī)定如實報送生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝參數(shù)、質(zhì)量指標(biāo)等資料和電子文檔。申報藥品制劑注冊的申請人應(yīng)當(dāng)對所使用的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證體系、生產(chǎn)過程和備案資料的內(nèi)容等進(jìn)行審計。藥品輔料備案所報送的資料引用文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。提交的資料中有外文資料的，應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉127第三章 申報和受理境外申請人中國境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)SFDA國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心境外DMF號境內(nèi)申請人省、自治區(qū)、直轄市藥品

56、監(jiān)督管理部門國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心境內(nèi)DMF號藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉128不同生產(chǎn)企業(yè)、同一生產(chǎn)企業(yè)的不同生產(chǎn)地點(diǎn)、同一生產(chǎn)地點(diǎn)的不同生產(chǎn)工藝的藥用輔料應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行備案申請。 (與國外有區(qū)別，基本與藥品理念相同，實質(zhì)是監(jiān)管要求)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對輔料的起始原料，包括化學(xué)中間體等生產(chǎn)質(zhì)量保證體系和生產(chǎn)過程進(jìn)行審計。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品受理服務(wù)中心應(yīng)當(dāng)在5個工作日內(nèi)，對申報資料進(jìn)行形式審查，符合要求的，出具藥用輔料備案申請受理通知書，同時生成輔料備案號，并將申報資料和電子文檔報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心；不符合要求的，出具

57、輔料備案申請不予受理通知書，并說明理由。第三章 申報和受理藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉129藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)，按照藥品注冊管理辦法申請注冊的同時，應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送藥用輔料備案資料和電子文檔。(目的是協(xié)調(diào)統(tǒng)一，為制劑鏈接做準(zhǔn)備)第三章 申報和受理藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉130申報藥品制劑注冊引用的輔料應(yīng)當(dāng)是進(jìn)行過備案的，申報藥品制劑注冊的申請人除按照規(guī)定提供相關(guān)資料外，還應(yīng)當(dāng)提供原輔料備案人出具的使用該備案資料的授權(quán)書和藥用輔料備案情況表。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評藥品制劑時應(yīng)當(dāng)對制劑使用的輔料進(jìn)行鏈接審評。必要時，可以對輔料材料保密部分的

58、內(nèi)容要求制劑申請人補(bǔ)充資料，并說明理由。第四章 藥品制劑與原輔料的鏈接審評藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉131國家食品藥品監(jiān)督管理局對于制劑及其輔料均符合要求的，批準(zhǔn)制劑注冊，發(fā)給制劑批準(zhǔn)文號；同時藥用輔料的DMF備案號予以激活。制劑及其輔料不符合要求的，不予批準(zhǔn)制劑注冊，發(fā)給審批意見通知書。尚未有藥品制劑注冊引用的輔料備案資料，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心不予進(jìn)行審評。第四章 藥品制劑與原輔料的鏈接審評藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉132變更已進(jìn)行備案藥用輔料的，應(yīng)當(dāng)提出變更申請。對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的、 已有制劑連接申報的輔料的變更申請，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心應(yīng)當(dāng)進(jìn)行審評，

59、符合要求的，同意變更并將備案信息進(jìn)行相應(yīng)的變更。對于未曾連接制劑申報的輔料材料進(jìn)行變更的，藥審中心不予審評。第五章 藥用原輔料備案的變更藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉133藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時將變更的情況通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時了解所使用輔料在生產(chǎn)工藝、起始物料、質(zhì)量指標(biāo)等方面的變化，研究和評估輔料的變化對該制劑產(chǎn)生的影響，對可能影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品注冊管理辦法的要求提出相應(yīng)補(bǔ)充申請，同時應(yīng)當(dāng)對變更后的輔料生產(chǎn)過程等進(jìn)行審計。第五章 藥用原輔料備案的變更藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉134第六章 原輔材料備案信息的管理輔料備案資料由基本信息、公開部分、

60、非公開部分和文檔號構(gòu)成(三個部分)。 基本信息面向社會，公眾可通過網(wǎng)絡(luò)查詢； 公開部分信息，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)可通過輔料生產(chǎn)企業(yè)授權(quán)以后在網(wǎng)上查詢； 非公開部分信息僅供藥品監(jiān)督管理部門審評連接和監(jiān)督管理使用。輔料備案號分為境內(nèi)備案號和境外備案號。藥品研發(fā)趨勢及注冊管理動向李眉135已經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注冊、未經(jīng)備案的輔料，應(yīng)當(dāng)在本規(guī)定頒布之日起2年內(nèi)提出DMF申請。未在規(guī)定時間內(nèi)申報的，與其鏈接的申報的藥品制劑不予藥品注冊受理。藥用輔料DMF連續(xù)35年內(nèi)未被藥品制劑注冊引用的，國家食品藥品監(jiān)督管理部門將關(guān)閉該備案信息數(shù)據(jù)資料，注銷備案號。關(guān)閉后的備案信息數(shù)據(jù)不得被藥品制劑注冊所引用。申