1、Chapter 4Condensation Reaction 第四章 縮合反應 1縮合反應藥物合成反應gcz第一節(jié) a-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應一、a-羥烷基化反應1.醇醛縮合反應(Aldol縮合)(1)含有a-活潑氫的醛或酮的自身縮合以堿催化劑為主，酸催化劑應用較少2縮合反應藥物合成反應gcz 堿催化機理: 3縮合反應藥物合成反應gcz4縮合反應藥物合成反應gcz甲醛與含有a-活潑氫的醛、酮之間的縮合三羥甲基丙烷5縮合反應藥物合成反應gcz(a) 烯醇鹽法6縮合反應藥物合成反應gcz(b) 烯醇硅醚法7縮合反應藥物合成反應gcz(c) 亞胺法8縮合反應藥物合成反應gcz（2）芳醛與a-活

2、性氫的醛、酮的縮合9縮合反應藥物合成反應gcz堿催化下，1位比3位較易形成碳負離子；而在酸性催化下，取代基多的烯醇式比較穩(wěn)定。10縮合反應藥物合成反應gcz應用特點制備反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）11縮合反應藥物合成反應gcz12縮合反應藥物合成反應gcz制備手性b-羥基醛13縮合反應藥物合成反應gcz有機小分子脯氨酸催化 直接 Aldol 反應List, B. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395制備手性b-羥基醛14縮合反應藥物合成反應gcz（3）分子內的羥醛縮合15縮合反應藥物合成反應gczRobinson環(huán)化16縮合反應藥物合

3、成反應gcz17縮合反應藥物合成反應gcz18縮合反應藥物合成反應gcz19縮合反應藥物合成反應gcz20縮合反應藥物合成反應gcz2. 不飽和烴的a-羥烷基化（Prins反應）21縮合反應藥物合成反應gcz22縮合反應藥物合成反應gczMechanism23縮合反應藥物合成反應gcz24縮合反應藥物合成反應gcz25縮合反應藥物合成反應gcz3. 安息香縮合（Benoin縮合）26縮合反應藥物合成反應gcz27縮合反應藥物合成反應gcz影響因素 芳醛結構的影響強吸電子、強供電子對反應都不利；自身縮合、交叉縮合28縮合反應藥物合成反應gcz 催化劑的影響NaCN劇毒，可用噻唑鎓鹽、咪唑鎓鹽等代

4、替29縮合反應藥物合成反應gcz30縮合反應藥物合成反應gcz31縮合反應藥物合成反應gczExample32縮合反應藥物合成反應gcz33縮合反應藥物合成反應gcz 4.有機金屬化合物的a-羥烷基化 (1) Reformatsky反應: 醛或酮與a-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得b-羥基酸酯或脫水得a、b-不飽和羧酸酯的反應： 34縮合反應藥物合成反應gcz35縮合反應藥物合成反應gczmetal: Zn, Mg, Cd, Ba, In, Ge, Co, Ni, Ce; metal salt: SmI2, CrCl2, TiCl2, CeX3, Na2Te, R3SnLi,R3Sb/I2,

5、 Et2AlCl36縮合反應藥物合成反應gczmost often ether solvents are used such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane and dimethoxyethane (DME), but mixtures of these solvents with aromatic hydrocarbons and more polar solvents such as acetonitrile, dimethyl formamide (DMF), dimethyl sulphoxide (DMSO),

6、 and hexamethylphosphoric triamide (HMPTA) are also used.37縮合反應藥物合成反應gcz催化劑鋅粉必須活化，常用20%鹽酸處理，再用丙酮、乙醚洗滌，真空干燥。亦可用K、Na、Li等還原無水氯化鋅，此法活性較高。Mg, Cd, Ba, In, Ge, Co, Ni, Ce等。38縮合反應藥物合成反應gcz39縮合反應藥物合成反應gcz 例如: 加入(CH3O)3B/THF可提高收率40縮合反應藥物合成反應gcz41縮合反應藥物合成反應gcz42縮合反應藥物合成反應gcz（2）Grignard反應43縮合反應藥物合成反應gcz44縮合反應藥物

7、合成反應gcz45縮合反應藥物合成反應gcz 機理:46縮合反應藥物合成反應gcz47縮合反應藥物合成反應gcz影響因素1) the reagents are predominantly prepared by reacting alkyl, aryl, or vinyl halides with magnesium metal in aprotic nucleophilic solvents (e.g., ethers, tertiary amines);2) the reagents are usually thermodynamically stable but air and mois

8、ture sensitive and incompatible with acidic functional groups (e.g., alcohols, thiols, phenols, carboxylic acids, 1, 2 amines, terminal alkynes);48縮合反應藥物合成反應gcz49縮合反應藥物合成反應gcz50縮合反應藥物合成反應gcz二、 a-鹵烷基化反應(Blanc反應)氯甲基化反應為親電取代反應51縮合反應藥物合成反應gcz 影響因素也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯環(huán)上供電子基,有利于反應進行。吸電子基不利于反應進行。(87%)52縮合反

9、應藥物合成反應gcz53縮合反應藥物合成反應gcz 引入-CH2Cl后，可進一步轉化成其他官能團并增長碳鏈。54縮合反應藥物合成反應gcz55縮合反應藥物合成反應gcz三、a-氨烷基化反應 Mannich反應：有活潑氫的化合物(醛、酮等) 與甲醛、胺進行縮合，H原子被a-氨甲基 取代稱為 a-氨甲基化反應(Mannich反應)1. Mannich reaction56縮合反應藥物合成反應gcz反應機理57縮合反應藥物合成反應gcz58縮合反應藥物合成反應gcz堿催化反應59縮合反應藥物合成反應gcz 如：(90%)抗膽堿藥阿托品的中間體60縮合反應藥物合成反應gcz61縮合反應藥物合成反應gc

10、z62縮合反應藥物合成反應gcz63縮合反應藥物合成反應gczIntroduction64縮合反應藥物合成反應gcz1. Metal Catalysis 2. Proline Catalysis3. Brnsted Acid-Catalysis4. Protonated Chiral Catalysis 5. ACDC6. H-Bond Catalysis 7. PTC65縮合反應藥物合成反應gczTrost, B. M. J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 2778-2779.66縮合反應藥物合成反應gczProline catalysis67縮合反應藥物合成反應gcz6

11、8縮合反應藥物合成反應gczBrnsted acid-catalysis 磷原子的四齒結構 (2) 磷酸的酸性足以誘捕亞胺(3) 雙功能手性催化劑 69縮合反應藥物合成反應gczProtonated Chiral Catalysis J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3418-3419 70縮合反應藥物合成反應gczIshihara, K. J. Am. Chem. Soc 2008, 130, 1685816860. 71縮合反應藥物合成反應gczH-Bond Catalysis72縮合反應藥物合成反應gcz Jacobsen, E. N. Angew. Chem.

12、Int. Ed. 2005, 44, 466468.73縮合反應藥物合成反應gcz2. Pictet-Spengler reaction74縮合反應藥物合成反應gcz75縮合反應藥物合成反應gcz 反應機理可能如下： 芳乙胺與醛首先作用得-羥基胺，再脫水生成亞胺，然后在酸催化下發(fā)生分子內親電取代反應而閉環(huán)，所得四氫異喹啉以鈀碳脫氫而得異喹啉。76縮合反應藥物合成反應gcz77縮合反應藥物合成反應gczBaldwin環(huán)化規(guī)則78縮合反應藥物合成反應gczBaldwin環(huán)化規(guī)則SP3 = tet；SP2 = trig；SP = digSP3: 5-6- endo 禁阻SP2: 3-5-endo 禁

13、阻SP: 3-4- exo 禁阻其他允許79縮合反應藥物合成反應gcz3. Strecker反應（1）反應通式80縮合反應藥物合成反應gcz（2）反應機理81縮合反應藥物合成反應gcz醛或酮與氰化氫和過量氨（可用氰化鈉及氯化銨水溶液代）作用得到-氨基腈，經(jīng)酸或堿水解生成-氨基酸的反應稱為Strecker氨基酸合成反應。該反應是制備-氨基酸的方便方法。82縮合反應藥物合成反應gcz83縮合反應藥物合成反應gcz84縮合反應藥物合成反應gcz 第三節(jié) b-羥烷基、 b-羰烷基化反應 一 b-羥烷基化反應 1.反應通式-F-C反應85縮合反應藥物合成反應gcz2. 反應機理86縮合反應藥物合成反應g

14、cz苯環(huán)連在取代基多的C上3.應用特點（1）區(qū)域選擇性87縮合反應藥物合成反應gcz（2）立體選擇性構型反轉88縮合反應藥物合成反應gcz（3）制備環(huán)內酯89縮合反應藥物合成反應gcz二、 b-羰烷基化反應 Michael加成反應90縮合反應藥物合成反應gcz91縮合反應藥物合成反應gcz100%53%92縮合反應藥物合成反應gczRobinson增環(huán)反應6365%93縮合反應藥物合成反應gcz94縮合反應藥物合成反應gcz95縮合反應藥物合成反應gczMicheal反應的應用 96縮合反應藥物合成反應gcz97縮合反應藥物合成反應gcz 第四節(jié) 亞甲基化反應 一 羰基烯化反應（1）反應通式及

15、機理98縮合反應藥物合成反應gcz（2）影響因素99縮合反應藥物合成反應gczthe ylides are water as well as oxygen-sensitive；the phosphorous ylides chemoselectively react with aldehydes (fast) and ketones (slow), other carbonyl groups (e.g., esters, amides) remain intact during the reaction;the stereoselectivity, E-or Z-selectivity, is

16、 influenced by many factors: type of ylide, type of carbonyl compound, nature of solvent；100縮合反應藥物合成反應gcz101縮合反應藥物合成反應gcz102縮合反應藥物合成反應gcz此外，Wittig試劑尚可與烯酮、異腈酸酯、酸酐、亞胺、亞硝基物反應，生成Wittig產物，例如：103縮合反應藥物合成反應gcz Wittig試劑亦可與二氧化碳反應，產物經(jīng)水解得羧酸或羥熱解脫羧成丙二烯衍生物。104縮合反應藥物合成反應gczThe Wittig reaction has several important

17、 variants: HWE Reaction105縮合反應藥物合成反應gczWittig 試劑改良106縮合反應藥物合成反應gczWittig -Horner 反應：主要是E-式烯烴產物107縮合反應藥物合成反應gcz 利用膦酸酯反應進行Wittig反應，其產物烯烴主要是E-式異構體。但金屬離子、溶劑、反應溫度及膦酸酯中醇的結構均可影響其立體選擇性，如膦酸酯（55）與苯甲醛在溴化鋰存在下可得單一E-式異構體（56）。而膦酸酯(57)與醛(58)在低溫下反應，產物主要是Z-式異構體（59）。108縮合反應藥物合成反應gcz109縮合反應藥物合成反應gcz110縮合反應藥物合成反應gcz111縮

18、合反應藥物合成反應gcz二 羰基a位的亞甲基化反應 Knoevenagel 反應 112縮合反應藥物合成反應gcz堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其鹽類、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿)或其羧酸鹽的存在下發(fā)生醇醛型縮合，再脫水得到a,b-不飽和化合物。113縮合反應藥物合成反應gcz（2）反應機理114縮合反應藥物合成反應gcz115縮合反應藥物合成反應gcz位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好116縮合反應藥物合成反應gcz117縮合反應藥物合成反應gcz118縮合反應藥物合成反應gcz119縮合反應藥物合成反應gcz1

19、20縮合反應藥物合成反應gcz2. Stobbe 反應（1）反應通式121縮合反應藥物合成反應gcz（2）反應機理122縮合反應藥物合成反應gcz123縮合反應藥物合成反應gcz（3）應用制備烯酸124縮合反應藥物合成反應gcz125縮合反應藥物合成反應gcz126縮合反應藥物合成反應gcz127縮合反應藥物合成反應gcz3. Perkin反應(1) 反應通式128縮合反應藥物合成反應gcz（2）反應機理129縮合反應藥物合成反應gcz130縮合反應藥物合成反應gcz（3）影響因素芳香醛結構影響吸電子活性增強，給電子相反131縮合反應藥物合成反應gcz 碘番酸中間體132縮合反應藥物合成反應g

20、cz催化劑的影響相應羧酸的鉀鹽、鈉鹽；銫鹽效果更好133縮合反應藥物合成反應gcz（4）應用134縮合反應藥物合成反應gcz135縮合反應藥物合成反應gcz136縮合反應藥物合成反應gcz137縮合反應藥物合成反應gcz第五節(jié) a、b -環(huán)氧烷基化反應(Darzens反應)1. 反應通式EWG = CO2R, CN, SO2R, CONR2, C(=O), C(=NR); Y = O, NR;138縮合反應藥物合成反應gcz2. 反應機理139縮合反應藥物合成反應gcz3. 影響因素Aliphatic aldehydes usually give lower yields；-Chloro es

21、ters are preferable to bromo or iodo esters, since they give higher yields；-halo sulfones,nitriles,ketones, ketimines, thiol esters,or amides,can also be used to obtain the corresponding derivatives；140縮合反應藥物合成反應gcz4. 應用特點141縮合反應藥物合成反應gcz醛、酮同系化C+1142縮合反應藥物合成反應gcz143縮合反應藥物合成反應gcz布洛芬的合成 144縮合反應藥物合成反應g

22、cz不對稱Darzens反應145縮合反應藥物合成反應gcz第六節(jié) 環(huán)加成反應EDG (electron-donating group)= alkyl, O-alkyl, N-alkyl, etc.EWG (electron-withdrawing group) = CN, NO2, CHO, COR, COAr, CO2H, CO2R, COCl etc.一、D-A反應146縮合反應藥物合成反應gczMechanism147縮合反應藥物合成反應gcz影響因素及應用特點共軛二烯雙鍵必需是順型的順式原理148縮合反應藥物合成反應gcz 內向加成原理149縮合反應藥物合成反應gcz加成定位規(guī)則15

23、0縮合反應藥物合成反應gczExample151縮合反應藥物合成反應gcz152縮合反應藥物合成反應gcz153縮合反應藥物合成反應gcz154縮合反應藥物合成反應gcz155縮合反應藥物合成反應gcz156縮合反應藥物合成反應gcz二、1,3偶極環(huán)加成Huisgen Cycloaddition/1,3-Dipolar Cycloaddition 157縮合反應藥物合成反應gcz1,3-Dipolar compounds contain one or more heteroatoms and can be described as having at least one mesomeric structure that represents a charged dipole. 158縮合反應藥物合成反應gczMechanism of the Huisgen 1,3-Dipolar Cycloaddition 1,3-偶極