1、解熱鎮痛抗炎藥antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 解熱鎮痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮痛，而且大多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。它們化學結構雖不同，但有共同的作用機制：抑制體內前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, ) 。HistoryIn the mid-eighteenth century, R.E.Stone wrote a letter to the president of British Roya

2、l Society:”an account of success of the bark of the willow in the cure of agues”In 1829, Leroux isolated the active ingredient salicin and demonstrated its antipyretic effect.In 1875, Sodium salicylate was first used for the treatment of rheumatic fever .At the end of nineteenth century, Hofmann syn

3、thesized acetylsalicylic acid, which was demonstrated as anti-inflammatory drug and was introduced into medicine by Dreser under the name of aspirin. NSAIDs藥理作用機制: 通過抑制環加氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制前列腺素(prostagladins, PGs)的合成, 從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。Cox-1(結構型)和Cox-2(誘導型)損傷性化學、物理和生物因子 激活磷脂酶A2

4、(PLA2)、酰基水解酶 （AHA) 水解膜磷脂花生四烯酸PGs. 誘導多種細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）誘導COX-2表達PGs NSAIDs的藥理作用 1. 解熱作用： 降低發熱者的體溫，對正常人無影響。正常體溫調節: 體溫調節中樞 散熱-37oC-產熱發熱: 病原體及其毒素 中性粒細胞產生與釋放內熱源 體溫調節中樞，調定點上調 這時產熱，散熱， 體溫。解熱機制：解熱鎮痛藥是通過抑制中樞主要抑制PG合成酶(環氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對體溫調定點的上調作用，使散熱增多、產熱減少而發揮解熱作用。實驗依據： 腦室注入微量PG引起發熱，PG

5、E2致熱作用最強。 其它致熱物引起發熱時，腦脊液中PG樣物質含量增加數倍。 臨床上用PG人工流產的產婦都有發熱的副作用。 解熱鎮痛藥對內熱源引起的發熱有解熱作用，但對注射PG引起的發熱無效。 以上實驗說明PG和發熱有關。也說明內熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調節中樞而引起發熱。鎮痛作用： 中等程度鎮痛，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經痛、肌肉或關節痛、痛經等。無成癮性，廣泛應用。 對嚴重創傷性劇痛和內臟絞痛無效。 不產生欣快感與成癮性，臨床廣泛應用。鎮痛機制：組織損傷和發炎時，局部產生和釋放致痛化學物質(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG（E1、E2和F2)本身就可

6、致痛。單獨緩激肽能引起疼痛，PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強。在炎癥過程中，PG的釋放對炎性疼痛起放大作用。 解熱鎮痛藥抑制炎癥時PG的合成，阻斷PG本身的致痛作用和其對痛覺感受器的增敏作用，從而產生鎮痛作用。抗炎作用：大多數解熱鎮痛藥都有抗炎作用，對控制風濕性關節炎和類風濕性關節炎的癥狀有肯定療效。 抗炎機制: NSAIDs通過抑制PGs合成和抑制某些細胞粘附因子的活性而產生抗炎作用.實驗依據: 極微量PGE2注射能引起炎癥反應。 發炎組織中有大量PG存在。 PG致血管擴張和組織水腫，和緩激肽等致炎物有協同作用。 IL、TNF和GF等可誘導COX-2表達,促進PGs生成。而其本身也參與炎癥

7、反應。 源自內皮細胞的E-selectin、P-selectin和L-selectin，細胞內內粘附分子1（ICAM-1)、血管細胞粘附分子1（VCAM1）、白細胞整合素（integrins)參與了炎性細胞導向。 藥物分類1. 水楊酸類-阿司匹林苯胺類-對乙酰氨基酚吲哚衍生物-吲哚美辛4. 丙酸類-賴普生5. 選擇性COX-2抑制劑-塞來昔布6. 其他: 保泰松 第一節 水楊酸類 阿司匹林阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內過程： 阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小腸吸收，0.5-2小時達 峰濃度， 吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身， 水楊酸血漿蛋白結合率80-9

8、0%，肝代謝能力有限，小劑量水楊酸(1g 以下)按一級動力學進行，半衰期2-3小時，大于1g以上按零級動力學進行，半衰期15-30小時 ，劑量再大時，血漿濃度急劇上升，突然出現中毒癥狀。長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節炎時，根據患者用藥后的反應，監測血濃。 水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進排泄。作用及應用解熱鎮痛：常用劑量（0.5g)即有較強的解熱、鎮痛作用，增強散熱過程、使發熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。 常與其它解熱鎮痛藥配成復方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、痛經及感冒發熱等，例APC(復方阿司匹林)。2.

9、抗風濕：大劑量(最大耐受量：34g/日）有較強的抗炎、抗風濕作用，可使急性風濕熱患者1-2天內退熱，關節紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風濕性關節炎和類風濕性關節炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風濕熱。也是類風濕關節炎目前是首選藥。3.抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預防。 TXA2-PGI2平衡 血小板： Cox-1和TXA2合成酶TXA2 血栓形成 血管內膜: Cox-2和PGI2合成酶PGI2 抑制血小板聚集.小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對PGI2沒有影響。（血小板壽命10天，沒有合成COX-1的能力）

10、，用以防治冠心病及術后血栓形成等血小板高聚集性疾病。4. 其他：腦內COX-2過表達與AD有關，可試用100mg/日治療。 血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇有關，亦可試用40100mg/日防治。 不良反應 短期服用副作用少，長期大量應用有不良反應。1. 胃腸道反應：惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無痛性）出血。因抑制COX-1，干擾了PGs（PGE2）對胃粘膜的保護作用。阿司匹林刺激CTZ致惡心、嘔吐。凝血障礙：小劑量抑制血小 板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。3. 過敏反應: 蕁麻疹和血管神經性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。水楊酸反應：過量（5g/d)可致中毒：頭

11、昏、頭痛、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐、驚厥和昏迷。 （i.v.: NaHCO3)肝、腎損害：血藥濃度150g/ml,劑量依賴性肝臟毒性：GTP,黃疸。6. 瑞夷綜合征：患病毒感染性發熱的兒童和青少年，阿司匹林偶致Reys綜合征：嚴重肝損害和腦病。第二節 苯胺類非那西丁（Phenacetin），僅用于復方。對乙酰氨基酚（Acetaminophen, Tylenol)，又名撲熱息痛，是本類藥的常用藥物。藥理作用及應用： 解熱鎮痛作用緩慢且持久，強度與阿司匹林相當，但抗炎作用較弱。 臨床用于解熱鎮痛，尤其適用于不宜使用阿司匹林的病人（胃潰瘍等患者）。 肝代謝可產生某種可使血紅蛋白氧化

12、為高鐵血紅蛋白引起溶血的毒性代謝物。 長期使用偶可致腎毒性，表現為腎乳頭壞死和慢性間質性腎炎。過量（10g)可致中毒性肝壞死。第三節 吲哚衍生物及類似物吲哚美辛(Indomethacin)-最強的PG合成酶抑制藥，有顯著的抗炎、鎮痛和解熱作用，對炎性疼痛鎮痛效果明顯。主要用于抗炎和鎮痛：關節炎、滑囊炎、腱鞘炎、強直性脊椎炎、痛經等。可促進新生兒動脈導管閉合.不良反應多： 中樞：眩暈、額痛、精神障礙 胃腸道：厭食、惡心、腹痛、誘發潰瘍 血液：中性粒細胞和血小板,再障.舒林酸(Sulindac):作用類屬于吲哚美辛,但不良反應較少.第四節:丙酸類包括:萘普升、布洛芬、非諾洛芬、酮布芬、氟苯布洛芬等。本類藥均屬非選擇性COX-2抑制劑，抗炎作用的強，耐受性好，不良反應輕，是目前臨床應用較廣的NSAIDs。主要用于風濕性、類風濕性關節炎和其他一些關節滑囊炎性疾病。第五節 選擇性COX-2抑制劑尋找選擇性抑制COX-2的藥物是解熱鎮抗炎藥的發展方向。塞來昔布（celecoxib）、諾芬昔布（rofenxib）、美洛昔康（meloxican）臨床用于治療風濕性關節炎、骨關節炎及其他炎癥性疼痛。療效確實、不良反應輕，遠期不良反應有待觀察。第六節 其他保泰松: 抗炎、抗風濕作用強，解熱鎮痛作用弱，臨床上主要用于風濕和類風濕關節炎，強直性脊柱炎.