1、(Biochemistry in Liver) 肝不僅在蛋白質、糖類、脂類、維生素等代謝中肝不僅在蛋白質、糖類、脂類、維生素等代謝中起著重要作用，還參與體內的分泌、排泄、生物轉起著重要作用，還參與體內的分泌、排泄、生物轉化等重要過程。化等重要過程。肝具有其特殊的結構特點。肝具有其特殊的結構特點。肝有雙重的血液供應。肝有雙重的血液供應。肝具有豐富的血竇。肝具有豐富的血竇。肝有肝靜脈和膽道兩條輸出的管道。肝有肝靜脈和膽道兩條輸出的管道。肝含有數百種酶類，故稱為肝含有數百種酶類，故稱為“物質代謝中物質代謝中樞樞”。特點特點(Characters of Liver in Material Metabo

2、lism) 肝可維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，肝可維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。尤其是大腦和紅細胞的能量供應。肝是酮體生成的器官，但不能利用酮體。肝是酮體生成的器官，但不能利用酮體。肝是肝是Vit A、 Vit E、 Vit K和和Vit B12的主要儲的主要儲存場所；是存場所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要場所。生成的重要場所。肝是肝是激素的滅活激素的滅活的重要場所。的重要場所。肝是合成尿素的主要場所；是合成的大部分肝是合成尿素的主要場所；是合成的大部分血漿蛋白質的重要場所。血漿蛋白質的重要場所。(Biotransformation Functi

3、on of Liver)內源性：如激素、胺類等內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等非營養物質非營養物質 肝的生物轉化作用肝的生物轉化作用解毒作用解毒作用主要類型主要類型最重要的是微粒體內依賴最重要的是微粒體內依賴P450的加單氧酶，由的加單氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450還原酶組成還原酶組成 。能直接激活氧分子，其中能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為為水，故又稱為混合功能氧化酶?；旌瞎δ苎趸?。產物為羥化物產物為羥化物或環氧化物。或環氧化物。(2)

4、單胺氧化酶系單胺氧化酶系(monoamine oxidase, MAO) 存在于線粒體內，可催化胺類生成相應的醛類。存在于線粒體內，可催化胺類生成相應的醛類。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脫氫酶系脫氫酶系 醇脫氫酶醇脫氫酶(ADH)催化催化醇類醇類氧化成氧化成醛醛；醛脫；醛脫氫酶氫酶 (ALDH) 催化催化醛類醛類生成生成酸，酸，分別分別存在于胞存在于胞液和線粒體中液和線粒體中 。CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+3.水解反應水解反應硝基還原酶類硝基還原酶類偶氮還原酶類偶氮還原酶類硝基苯硝基

5、苯亞硝基苯亞硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胲苯胺苯胺OCOCH3COOH水解酯酶水解酯酶OHCOOH+CH3 COOH乙酰水楊酸乙酰水楊酸水楊酸水楊酸乙酸乙酸(二二)(2)反應由反應由葡萄糖醛酸基轉移酶葡萄糖醛酸基轉移酶 (UGT)催化。催化。(2)反應由反應由硫酸轉移酶硫酸轉移酶 催化。催化。 雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHOOHO3SO異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3COCoAHSCoA+環氧萘環氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇

6、谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG5. 甘氨酸結合反應甘氨酸結合反應膽酸膽酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨膽酸甘氨膽酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺NCONH2+NCONH2+CH3 年齡、性別、疾病、誘導物、抑制物等均可影響生物轉化。年齡、性別、疾病、誘導物、抑制物等均可影響生物轉化。(Metabolism of Bile Acids)膽汁酸膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。一、膽汁酸的分類一、膽汁酸的分類游

7、離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結合膽汁酸結合膽汁酸(conjugated bile acid) (一一)按結構分按結構分 1.游離膽汁酸游離膽汁酸例：膽酸例：膽酸HCOOHOHOHOH312724例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH3127242.結合膽汁酸結合膽汁酸例：?；悄懰崂号；悄懰酘CONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨膽酸例：甘氨膽酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724(二二)按來源分按來源分初級膽汁酸初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid)1.初級

8、膽汁酸初級膽汁酸 是肝細胞以膽固醇為原料直接合是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。合型膽汁酸。2.次級膽汁酸次級膽汁酸 在腸道細菌作用下初級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。及石膽酸。膽酸膽酸HCOOHOHOHOH312724初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸7-羥基脫氧羥基脫氧脫氧膽酸脫氧膽酸HCOOHOHOH312724鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸7-羥基

9、脫氧羥基脫氧石膽酸石膽酸HCOOHOH312724二、膽汁酸的代謝二、膽汁酸的代謝(一一) 初級膽汁酸的生成初級膽汁酸的生成1.部位部位 肝細胞的胞液和微粒體中肝細胞的胞液和微粒體中2.原料原料 膽固醇膽固醇膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝的主要去路。膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝的主要去路。限速酶：膽固醇限速酶：膽固醇7 7- -羥化酶羥化酶 膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級膽汁酸初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁結合型初級膽汁酸酸7-羥化酶羥化酶3.過程過程 (二二)次級膽汁酸的生成與腸肝循環次級膽汁酸的生成與腸肝循環1.部位部位 小腸下段和大腸小腸下段和大腸2.過程過

10、程 初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸腸道細菌腸道細菌 水解脫羥水解脫羥3.膽汁酸腸肝循環概念膽汁酸腸肝循環概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經門膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經門靜脈又回到肝，在肝內轉變為結合型膽汁酸，經靜脈又回到肝，在肝內轉變為結合型膽汁酸，經膽道再次排入腸腔的過程。膽道再次排入腸腔的過程。4. 膽汁酸腸肝循環的意義膽汁酸腸肝循環的意義 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的需要。汁酸的需要。膽固醇膽固醇結合膽汁酸結合膽汁酸（合成（合成0.40.6g/d代謝池代謝池35g/d） 膽汁酸腸肝膽汁酸腸肝循環的過程循環的過程(

11、一一)促進脂類的消化與吸收促進脂類的消化與吸收 立體構型立體構型親水與疏水兩個側面。親水與疏水兩個側面。(二二)抑制膽汁中膽固醇的析出抑制膽汁中膽固醇的析出 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值101，比值小于，比值小于10時可導致結石形成。時可導致結石形成。疏水側疏水側親水側親水側甘氨膽酸的立體構型甘氨膽酸的立體構型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3(Metabolism of heme) (二二)合成過程合成過程+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH

12、COOHCH2CH2CO SCoA 2 H2ONH2NOOHOOHHCOOHNH2COCH2CH2C H2COOHCOCH2CHCH2HNHH 在胞液中在胞液中4分子膽色素原經尿卟啉原分子膽色素原經尿卟啉原同合酶同合酶(又稱膽色素原脫氨酶又稱膽色素原脫氨酶)催化下脫氨生成線狀四吡咯，催化下脫氨生成線狀四吡咯，后者在尿卟啉原后者在尿卟啉原同合酶催化下，環化生成尿卟啉同合酶催化下，環化生成尿卟啉原原(UPG)。UPG經經UPG脫羧酶催化，最終脫羧酶催化，最終生成糞卟啉原生成糞卟啉原。3. 尿卟啉原尿卟啉原與糞卟啉原與糞卟啉原的生成的生成 糞卟啉原糞卟啉原擴散進入線粒體，經糞卟啉原擴散進入線粒體，經

13、糞卟啉原氧氧化脫羧酶和原卟啉原化脫羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉氧化酶催化生成原卟啉，后者在亞鐵螯合酶催化下，與后者在亞鐵螯合酶催化下，與Fe2+螯合生成血紅素。螯合生成血紅素。 血紅素生成后從線粒體轉運到胞液，在骨髓的血紅素生成后從線粒體轉運到胞液，在骨髓的有核紅細胞及網狀紅細胞中，與珠蛋白結合成為血有核紅細胞及網狀紅細胞中，與珠蛋白結合成為血紅蛋白。紅蛋白。 4. 血紅素的生成血紅素的生成 A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3 V：-CH=CH2血紅素生物合成過程血紅素生物合成過程 1. ALA合酶合酶 是血紅素合成的限速酶，血紅素是血紅素合成的限速酶，血紅素

14、生成過多時，可氧化生成高鐵血紅素強烈抑制生成過多時，可氧化生成高鐵血紅素強烈抑制ALA合酶。此外，鉛可抑制合酶。此外，鉛可抑制ALA脫水酶和亞鐵脫水酶和亞鐵螯合酶，導致血紅素合成的抑制。螯合酶，導致血紅素合成的抑制。2. 促紅細胞生成素促紅細胞生成素 (EPO ) 缺氧可誘導缺氧可誘導EPO基基因的表達產生因的表達產生EPO ，促進血紅素和，促進血紅素和Hb的合成。的合成。 3. 性激素性激素 性激素是血紅素合成的促進劑，能性激素是血紅素合成的促進劑，能誘導誘導ALA合酶，從而促進血紅素的合成。合酶，從而促進血紅素的合成。 4殺蟲劑、致癌物及藥物殺蟲劑、致癌物及藥物 均可誘導肝均可誘導肝ALA

15、合合酶的合成。酶的合成。 血紅素在體內分解代謝的主要產物是血紅素在體內分解代謝的主要產物是膽色素膽色素(bile pigment)。它包括。它包括膽綠素膽綠素(biliverdin)、膽紅素膽紅素(bilirubin)、膽素原、膽素原(bilinogen)和和膽素膽素(bilin)等。等。 除膽素原外，其余均具有顏色，正常時主要隨除膽素原外，其余均具有顏色，正常時主要隨膽汁而排出體外。膽汁而排出體外。 膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色，具有膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色，具有毒性，可引起腦組織不可逆的損害。毒性，可引起腦組織不可逆的損害。(一一)膽紅素的生成膽紅素的生成1. 生成生成部位

16、在肝、脾、骨髓單核部位在肝、脾、骨髓單核-巨噬細胞巨噬細胞系統的微粒體與胞液中。系統的微粒體與胞液中。 2. 膽紅素來源于膽紅素來源于體內的鐵卟啉化體內的鐵卟啉化合物合物Hb、肌紅蛋、肌紅蛋白、細胞色素、白、細胞色素、過氧化氫酶及過過氧化氫酶及過氧化物酶。氧化物酶。 3.正常人每天約正常人每天約生成生成250350mg膽紅素，約膽紅素，約80來自衰老紅細胞來自衰老紅細胞中中Hb的分解。的分解。4. 未結合膽紅素未結合膽紅素在血漿中的溶解度較高，不能在血漿中的溶解度較高，不能自由通過生物膜產生毒性作用。自由通過生物膜產生毒性作用。2. 磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等可競爭性結合，磺胺藥，水楊酸，膽汁酸

17、等可競爭性結合，抑制抑制膽紅素膽紅素-清蛋白復合體生成清蛋白復合體生成。1. 膽紅素形成后可進入血液，主要以膽紅素膽紅素形成后可進入血液，主要以膽紅素-清清蛋白復合體的形式進行運輸。蛋白復合體的形式進行運輸。 3. 與清蛋白結合的與清蛋白結合的膽紅素在加入乙醇和尿素等膽紅素在加入乙醇和尿素等破壞氫鍵后，才能與重氮試劑反應，故稱間接破壞氫鍵后，才能與重氮試劑反應，故稱間接膽紅素或膽紅素或未結合膽紅素未結合膽紅素。 肝細胞對膽紅素有極強的親和力。當肝細胞對膽紅素有極強的親和力。當未結合未結合膽紅素膽紅素隨血液運輸到肝時，膽紅素與清蛋白分離，隨血液運輸到肝時，膽紅素與清蛋白分離，被肝細胞攝入，在胞漿

18、與配體被肝細胞攝入，在胞漿與配體Y蛋白或蛋白或Z蛋白結蛋白結合，轉運至內質網。合，轉運至內質網。 在內質網的膽紅素在內質網的膽紅素尿苷二磷酸葡糖醛酸基尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶轉移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸膽紅素）催化下，生成葡糖醛酸膽紅素(單單酯或二酯酯或二酯)，能與重氮試劑直接反應，故稱直接能與重氮試劑直接反應，故稱直接膽紅素膽紅素或或結合膽紅素。結合膽紅素。 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成膽素原膽素原腸道細菌腸道細菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素膽素原腸肝循環的膽素原腸肝循環的過程過程(五五)血清膽紅素與黃疸血清膽紅素與黃疸 正常成人血清膽紅素濃度正常成人血清膽紅素濃度3.417.1 mol/L (0.21mg/dl)，其中，其中4/5為未結合膽紅素。為未結合膽紅素。當超過當超過34.2 mol/L時，可擴散至組織，導時，可擴散至組織，導致皮膚、黏膜、鞏膜黃染的現象稱為致皮膚、黏膜、鞏膜黃染的現象稱為黃疸。黃疸。2. 兩種膽紅素的區別兩種膽紅素的區別溶血性黃疸溶血性黃疸 (hemolytic jaundice)肝細胞性黃疸肝細胞性黃疸(hepatocellula