1、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎熊良偉一、概 述 系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythe-matosus, SLE ) 是一種常見自身免疫性疾病，其發生率：國外 約50 / 10萬人我國 70 / 10萬人黑人及亞裔人群發病率高于歐美人 特特 點點累及多系統、多臟器 皮膚、腎臟、血液、神經系統等具有多種自身抗體多見于青年女性，男女之比約為 1:9發病年齡高峰 1340 歲，60歲約5%二、病因和發病機制目前仍未真正明了，多因素參與 免疫機制缺陷 自身抗體、免疫復合物形成和沉積、免疫調節障礙等 遺傳因素 雌激素 環境因素 病毒感染、藥物、陽光和紫外線自身抗體：多種多樣抗核抗體： 抗

2、ss-DNA、ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗核糖核蛋白（RNP）抗體、抗SS-A、SS-B抗體等抗細胞漿抗體： 抗細胞骨架抗體抗細胞膜抗體： 抗血小板抗體、抗磷脂抗體等抗球蛋白抗體： 類風濕因子、IgM冷球蛋白等其它：抗甲狀腺球蛋白抗體、抗平滑肌抗體等免疫復合物形成與沉著 - 機制目前尚存爭議循環沉積： 中等分子量的可溶性DNA免疫復合物通過血循環至腎臟而沉積于腎小球原位沉積： 近年研究，此機制更為重要 DNA對腎小球基底膜（GBM）有親和力，能和GBM結合，再吸引抗DNA抗體形成復合物 免疫調節障礙抗獨特型網絡紊亂淋巴細胞及其因子調節網絡紊亂 輔助性T細胞缺陷 抑制性T細胞缺陷 細胞因子產

3、生減少 B細胞高反應性、自發性多克隆激活 遺傳親屬發病明顯高于一般人群，近親發病率5%12%，同卵雙生69%HLA相關 雌激素女性發病率高本病患者雌酮羥基化產物增高，無論男女，睪丸酮水平降低 環境因素 藥物 肯定藥物：肼苯達嗪、普魯卡因酰胺、青霉素、異煙肼、甲基多巴、奎尼丁等 機制：可能與肼、胺、巰基團有關病毒 動物實驗：一種慢病毒-C病毒及其片斷紫外線 誘發、加重本病三、三、SLE SLE 臨床表現臨床表現 90%為女性，主要累及青年，40歲者約1020%，老年、兒童及男性狼瘡并不罕見 發 熱 狼瘡活動時熱型不規則，急起高熱或長期低熱可為唯一首發癥狀畏寒、寒戰少見，除了伴有感染時 皮 膚皮膚

4、紅斑 面部蝶形紅斑，大多在紫外線照射后出現 手指末端和指甲周圍皮膚紅斑，手掌尤其小魚際部位斑點狀紅斑 盤狀紅斑：圓或卵圓形，位于頭皮、面、耳、上胸、上肢等部位 皮 膚光敏感雷諾氏現象紫癜，網狀紅斑，下肢為主，血管炎表現指端和其它部位潰瘍、壞疽，血管炎引起彌漫或斑禿狀脫發 關節、肌肉多關節痛，關節紅腫或畸形少見X線：關節間隙狹窄和鄰近骨質破壞，空腔形成肌肉痛，有時伴近端肌萎縮骨無菌性壞死，常發生于股骨頭、肱骨頸、脛骨等部位 血管痙攣、血管炎 長期應用糖皮質激素 心 臟可單獨或同時累及心包、心肌、心內膜、冠狀動脈和傳導組織心包炎： 臨床：胸痛 體檢：心包摩擦音 X線：心影增大 心超：心包積液 心包

5、液：漿液纖維素性或血性，可找到LE細胞心肌炎 心率增快，舒張期奔馬律，心力衰竭，心影增大，嚴重心率失常心內膜炎 心尖區收縮及舒張期雜音冠狀動脈病變 高血壓、長期服用激素、病程長者 臨床：不典型心絞痛 運動試驗陽性，EKG：ST-T段壓低肺心病 胸膜、肺胸膜炎 胸痛、胸膜摩擦音狼瘡性肺炎 間質性肺炎、支氣管肺炎樣表現、粟粒-肺炎樣病變、肺充血、間質性肺水腫、線狀肺不張胸腔積液肺出血臨床：咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛 神經系統約10%的患者為首發癥狀臨床：激惹、幻覺、妄想狂、強迫性觀念、癲癇、甚至昏迷等腦電圖、腦脊液C4測定周圍神經病變：眼瞼下垂、復視、眼球震顫少數：無菌性腦膜炎 消化系統 口腔粘膜

6、潰瘍 腹水 腹膜炎、胰腺炎或腸炎：腹痛、嘔吐等 肝臟損害 脾腫大 淋巴結 淋巴結腫大，頸部為主，陣發性發作 血液系統常見：正常色素細胞性貧血6%15%自身免疫性溶血性貧血其它：血小板減少、白細胞降低三系單獨或同時降低 LE細胞 眼復視、畏光、結膜炎、鞏膜炎，晶體混濁合并干燥綜合征：干燥性角膜炎、結膜炎眼底點狀出血、視乳頭水腫、滲出 月 經常不規則循環中有抗凝物者出血量多四、LN 臨床表現 LN腎臟表現可分以下幾型：輕 型腎病綜合征（NS）型慢性腎炎型急性腎衰（ARF）型腎小管損傷型：RTA等抗磷脂抗體（Acl）型輕型： 約占20%，無癥狀，血壓正常，僅尿常規檢查異常（可間斷出現），少量蛋白尿、

7、鏡下血尿，腎功能正常腎病綜合征（NS）型： 約占3050%，伴或不伴血尿、高血壓、腎功能受累。24h尿蛋白定量3.5g，血漿白蛋白30g/l慢性腎炎型： 約占2040%，不同程度蛋白尿伴高血壓，部分合并腎功能損害急性腎功能衰竭（ARF）型： 短時間內出現少尿性急性腎衰，常伴全身性系統性病變活動表現，常由以上三型轉變而來。腎小管損害型： 表現腎小管性酸中毒，以遠端型為主，泌氫泌銨功能障礙，可伴腎鈣化、結石等。抗磷脂抗體型： 抗磷脂抗體陽性，大、小動靜脈血栓及栓塞，血小板減少及流產傾向。 腎臟血管表現： 較大血管血栓栓塞性病變 腎小球毛細血管血栓性微血管病，引起急性腎衰，易見于產后，死亡率高，可與

8、溶血性尿毒癥綜合征相伴存在五、腎臟病理腎臟病理 LN的腎臟病變 - 呈多樣化和多變化表現為:病變病人與病人不同同一病人的腎小球與腎小球之間不同同一腎小球的不同節段之間的病變不同WHO分型I 型 正常II 型 系膜增生型GN（1020%）III 型 局灶節段增生性GN（2030%）IV 型 彌漫增生性GN（4050%）V 型 膜型GN（1020%）VI 型 硬化性GN IF： IgG、IgM、IgA和/或C1q、C3、C4 “滿堂灌”，呈顆粒狀或半線狀 EM： 電子致密物（系膜區，內皮下，上皮下）顆粒狀沉積，少數呈指紋結構 病理活動指標：（III或IV）腎小球節段性壞死腎小球細胞明顯增生膜內沉淀

9、物透明血栓，核碎片 基底膜鐵絲圈樣（白金耳樣）改變 蘇木素小體 大量細胞新月體（毛細血管外增生） 腎小血管病變 腎間質廣泛水腫及單核細胞浸潤七、診 斷 凡青年、中年女性患者有腎臟疾病的表現，伴多系統病變，特別是發燒、關節炎、皮疹、血沉增快、貧血、血小板減少及球蛋白增高者，均應懷疑本病，應常規檢查有關免疫血清學指標。 診斷參照美國風濕病學會分類標準（1982年）， 11項標準符合4項或以上即可表 1982年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準 標 準 定 義顴部紅斑 遍及全部的扁平或高出皮膚固定性紅斑盤狀紅斑 隆起紅斑上覆有角質性鱗屑和毛囊栓塞光敏感 日光照射后引起的皮膚過敏口腔潰瘍 口腔或鼻部無

10、痛性潰瘍關節炎 非侵蝕性關節炎，累及 2個關節漿膜炎 胸膜炎、心包炎腎臟病變 蛋白尿、細胞管型神經系異常 抽搐、精神病血液學異常 溶血性貧血，三系降低免疫學異常 LE細胞陽性、抗dsDNA、抗Sm抗體陽性、 梅毒血清試驗假陽性抗核抗體 陽性 部分患者以腎臟受累為首發表現，起病類似原發性腎病綜合征或腎小球腎炎，若干月或若干年逐漸出現全身系統受累，密切隨訪，腎穿有助于診斷。臨床標準: 急性或亞急性皮膚狼瘡表現;慢性皮膚狼瘡表現;口腔或鼻咽部潰瘍;非瘢痕性禿發;炎性滑膜炎 ,并可觀察到2個或更多的外周關節有腫脹或壓痛,伴晨僵;漿膜炎; 腎臟病變: 用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，至少500

11、mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型； 神經病變:癜癇發作，精神病，多發性單神經炎，脊髓炎，外周或顱神經病變，腦炎（急性精神混亂狀態）； 溶血性貧血;白細胞減少 (至少1次細胞計數 4.0109/L)或淋巴細胞減少 (至少1次細胞計數 1.0109/L) ; 血小板減少癥 (至少 1次細胞計數=15 重度活動。 腎臟病理穿刺的評分 目前多采用Austin評分系統活動性病變包括6項：腎小球毛細血管內增生、腎小球內中性白細胞浸潤、白金耳現象和透明血栓形成、核碎裂和纖維素性壞死、細胞性新月體和腎間質炎癥反應。每項積0-3分，共24分。腎小球病變（毛細血管內增生、白金耳現象、透明血栓形成、核碎裂和纖維素

12、性壞死、細胞性新月體）積分如下：0，無病變；1+小于25%腎小球受累；2+，25%-50%腎小球受累；3+大于50%腎小球受累。中性細胞浸潤定義為每個腎小球內白細胞數大于2，按照輕、中、重程度分別及1、2、3分。纖維素性壞死和細胞性新月體因對預后影響大積分加倍。腎間質炎癥按照無、輕、中、重程度分別及0、1、2、3分。慢性化指數積分中節段性或球性腎小球硬化和纖維性新月體若小于25%腎小球受累積1+，25%-50%腎小球受累積2+，大于50%積3+。腎小管萎縮和腎間質纖維化按照輕、中、重程度分別及1、2、3分。利用此積分標準，Austin等發現AI指數可以適度提示腎臟預后，AI指數大于12的患者1

13、0年腎臟生存率60%，但是任何一種活動性病變均不能單獨預測腎臟預后。而CI指數較AI指數在腎臟預后方面更有意義。CI指數1分，10年腎臟生存率100%，2-3分為68%，大于4分則僅為32%。提示即使慢性化指數較低也能提示預后不良。而且每一項慢性化指標均對預后有提示作用，尤其是腎小管萎縮。 吳玉蘭病歷患者吳玉蘭，女，48歲，已婚，農民，因“頭昏、乏力、脫發2年，反復關節疼痛、雙下肢浮腫2月，納差、干嘔1周。”于2013年09月06日入院，其病史特點如下：1.患者中年女性，慢性起病，病程較長。2.患者以“頭昏、乏力、脫發，關節疼痛、雙下肢浮腫”為主要表現，2年前，患者無明顯誘因出現頭昏、乏力、脫

14、發，伴雙側面頰及鼻部皮膚色素沉著，無鼻出血、牙齦出血，無視力障礙，無關節疼痛，無高熱、寒戰，無惡心、嘔吐癥狀，無尿少、夜尿增多，無血尿、泡沫尿，發病后，患者未予重視。2月前，患者無明顯誘因出現全身關節酸痛，以雙側肩部及腰部，雙側膝關節為主，局部無紅腫、發熱，無明顯關節畸形及活動受限，伴雙下肢脛前輕度凹陷性水腫，伴泡沫尿，無血尿，每日尿量約1500ml，發病后，患者在當地地灘購買“治療風濕藥物”口服1+月（具體不詳），患者自訴服藥后關節疼痛改善，停藥后上述癥狀復發，未進一步檢查治療。1周前，患者無明顯誘因出現納差、干嘔，伴反酸、噯氣，無腹痛、腹瀉，患者遂停用口服“治療風濕藥物”，患者再次關節疼痛

15、，仍雙下肢浮腫、脫發，無光過敏，無高熱、寒戰，在榮縣人民醫院檢查CREA：191umol/l（2013.8.29），建議轉我院進一步治療，門診以“系統性紅斑狼瘡？狼瘡性腎炎？”收入我科。查體：BP：152/94mmHg，神清，精神稍差，慢性病容。中度貧血貌，雙側面頰及鼻部皮膚色素沉著，頸阻陰性，胸廓無畸形，胸骨無壓叩痛，雙肺未聞及干濕啰音，心率93次/分，心律整齊，無病理性雜音。腹平坦，中上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，雙腎區無叩擊痛，移動性濁音陰性。雙側肩關節壓痛，以右側為甚，雙側肩關節上抬稍受限，腰骶部輕叩痛，雙側膝關節壓痛，無活動受限，雙下肢輕度凹陷性水腫。入院查WBC1.28x109/L

16、，N75%,Hb74g/L,PLT54x109/L；生化：K2.64mmol/L、CO2：12.9mmol/L、肌酐229.8mmol/L，白蛋白20.9g/L；尿蛋白2+；抗Sm抗體、ANA總抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體弱陽性；24小時尿蛋白定量：4.5g，胸片：雙側胸膜增厚伴少量胸腔積液；彩超：肝右葉稍大、實質回聲增多，雙腎實質回聲增強，心包腔、雙側胸腔、盆腔積液；腎活檢：符合彌漫球性增生性狼瘡性腎炎IV-G(A),伴血栓性微血栓病改變，AI23分，CI0分。診斷：1.系統性紅斑狼瘡2.彌漫球性增生性狼瘡性腎炎5.電解質紊亂：低鉀血癥、低鈣血癥。八、治 療（一）免疫炎癥抑制治療1、 腎上腺皮

17、質激素（激素）作用G期淋巴細胞，抑制免疫，對炎癥細胞、炎癥介質具強抑制作用。 應用原則： 首劑要足，減量要慢，維持時間長強的松口服：初始量：1mg/kg/d， 癥狀、指標控制后漸減至0.5mg/kg/d;維持量：5 15mg/d；急性期、活動期：分次給藥；病情穩定：晨頓服。甲強龍沖擊：5001000mg/次3天 或 1000mg qod3次沖擊前：尋找感染灶，胸片，尿、痰培養， 口腔涂片找霉菌。沖擊滴注時間30分鐘（防猝死）。靜脈H2 受體阻滯劑、抗菌素保護。 激素副作用(1) 脂代謝異常： 向心性肥胖、滿月臉、水牛背等(2) 蛋白質代謝異常： 促進蛋白質分解，抑制蛋白質合成 皮膚變薄、毛細血

18、管脆性增加、紫紋、兒童生長發育受抑制(3) 糖代謝異常： 血糖升高，類固醇性糖尿病(4) 消化系統：應激性潰瘍(5) 電解質紊亂： 潴鈉、排鉀，水腫、高血壓等(6) 對感染抵抗力減弱(7) 造血系統： 多血質、白細胞總數及中性粒細胞數增多(8) 性功能障礙： 月經減少、不規則或停經、多毛、痤瘡(9) 神經、精神障礙(10) 眼：白內障(11) 運動系統： 肌肉萎縮、骨質疏松、股骨頭無菌性壞死激素應用注意事項： 低鹽、低糖、低脂飲食； 合并使用H2受體阻滯劑； 控制高血壓和/或高血糖； 盡早使用活性VitD衍化物，補鈣； TB史合并預防性抗癆； 定期痰、尿細菌和霉菌培養； 肝功能損害，強的松 強

19、的松龍2、 免疫抑制劑（ ISA） 與激素合用。ISA：環磷酰胺（CTX） 環孢素A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 雷公藤多甙 FK506、脫氧精胍菌素、Leflunomide (LEF)2.1 CTX整個細胞周期均有作用，主要增生S相，抗體抑制效果好，對T細胞介導免疫非特異性炎癥反應有作用。美國NIH總結（1992年）：CTX沖擊治療減少腎組織纖維化、穩定腎功能、防止腎功能衰竭。靜脈劑型：國產CTX 進口CTX（安道生Endoxan） 進口異環磷酰胺（和樂生Holaxan）劑量：0.50.8g/m2體表面積(0.61.2/g/次)， q34w/次q46w/次q23m/次。累積量：

20、1012g CTX副作用 胃腸道反應：惡心、嘔吐等 脫發 出血性膀胱炎 誘發感染 肝臟損害 骨髓抑制：白細胞降低 性腺抑制：月經不規則、閉經等 遠期腫瘤：皮膚癌、膀胱癌等2.2 硫唑嘌呤： 1 2 mg/kg/d，po 肝毒性、骨髓抑制2.3 雷公藤多甙： 10 20 mg/次，2 3次/d，po胃腸道反應、白細胞降低、肝功能損害、 性腺抑制2.4 環孢素A （cyclosporine A） 劑量： 5 mg/kg/d，療程36月， 3 g/d的患者，應使用糖皮質激素或鈣調神經磷酸酶抑制劑治療，具體用藥方案同原發性微小病變腎病的治療（2D）。而ACR指南對于型或型狼瘡腎炎患者的腎臟損害，不建議

21、使用免疫抑制療法（C）。型和型狼瘡腎炎/型的初始治療（誘導治療）對/型的狼瘡腎炎患者，KDIGO指南和ACR指南（圖）均建議應予以糖皮質激素聯合免疫抑制劑的積極治療。KDIGO指南建議，初始治療應使用糖皮質激素（1A）聯合環磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）；ACR指南也推薦糖皮質激素聯合口服嗎替麥考酚酯（MMF）或靜脈注射環磷酰胺（CYC）（均為A級證據）。在此，有兩點需要說明： ACR指南明確建議應先使用甲潑尼龍靜脈沖擊（5001000 mg/d）3天后再予足量口服劑量治療； KDIGO指南認為，與其他一些CYC的隨機對照試驗相比，研究MMF與CYC療效差異的臨床試驗所納入的重型狼瘡腎炎患

22、者比例較低，因此對于重癥/型狼瘡腎炎患者，還是應以CYC作為首選；而ACR指南認為MMF和CYC的效果相當，并特別建議非洲裔美國人和西班牙裔人群應首選MMF。/型的維持緩解治療KDIGO指南（1B）及ACR指南（A，圖）均建議應在使用小劑量糖皮質激素（10 mg/d）基礎上，聯合使用硫唑嘌呤或MMF。不同的是，KDIGO指南推薦硫唑嘌呤的劑量為（1.52.5）mg/（kgd），而ACR指南建議硫唑嘌呤劑量為2 mg/（kgd）。關于維持緩解治療中硫唑嘌呤或MMF減量的時機和方式，KDIGO指南指出，在獲得完全緩解后應繼續治療1年，再考慮將免疫抑制劑減量（2D），而ACR指南并未提出具體建議。型

23、狼瘡腎炎改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南及美國風濕病學會（ACR）指南均指出，伴增殖性病變的型狼瘡腎炎患者的治療方案同型或型。對于單純型狼瘡腎炎且表現為正常腎功能和非腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南建議應主要使用降蛋白尿及抗高血壓藥物的治療，需要根據系統性紅斑狼瘡腎外表現的程度來決定糖皮質激素和免疫抑制劑的治療（2D）；ACR指南對于這部分患者則未作建議。對于單純型狼瘡腎炎并表現為腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南及ACR指南均建議聯合使用糖皮質激素及免疫抑制劑（圖1）。不同的是，在免疫抑制劑的選擇上，KDIGO指南建議的級別如下：環磷酰胺（CYC，2C）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（

24、2C）、予嗎替麥考酚酯（MMF，2D）或硫唑嘌呤（AZA，2D）；而ACR指南則建議首選MMF（A） 。型狼瘡腎炎KDIGO指南推薦對該型患者須根據狼瘡腎外表現的程度決定是否使用糖皮質激素及免疫抑制治療（2D），ACR指南對于這部分患者則未作建議。狼瘡腎炎的一般性治療兩部指南都指出，若無禁忌證，所有類型狼瘡腎炎患者均應加用羥氯喹作為基礎治療（C），而ACR指南更是強調了腎素-血管緊張素系統阻斷劑（ACEI/ARB）、降壓降脂等慢性腎臟病防治措施在狼瘡腎炎基礎治療中的重要性。由于目前的證據有限，關于復發性狼瘡腎炎、難治性狼瘡腎炎以及合并血管病變的狼瘡腎炎，KDIGO指南和ACR指南均未給出證據級

25、別較高的推薦意見。多靶點療法（muti-target therapy）由南京軍區總醫院專家、中國工程院院士黎石磊、劉志紅領銜的“成功應用多靶點治療重癥狼瘡性腎炎”研究報告，被國際最權威腎臟病刊物-美國腎臟協會雜志JASN發表，轟動國際醫學界。多靶點療法（muti-target therapy）是治療重型LN（重度III型、IV型、III+V型、IV+V型）的一種新方法。多靶點療法的突出特點是數種免疫抑制劑（糖皮質激素（pred）+嗎替麥考酸酚酯（MMF）+他克莫司(FK506)）聯用，副作用也相應下降，且FK506會增加MMF的血藥濃度；每種藥物的劑量只有常規的一半，由于藥物的協同作用，仍能保

26、持足夠藥物濃度并提高療效。作用機制：三種藥物作用于不同靶點，其中具備有強大的抗炎作用和免疫抑制作用，MMF抑制淋巴細胞活化，調節細胞內皮功能，控制血管炎，有控制腎小球彌漫性增殖和局灶節段病變，FK506抑制淋巴細胞增殖（抑制IL-2.IL-10產生），有利于控制膜性病變。多靶點治療具體方案：誘導期采用FK506、MMF及激素三聯治療。FK506起始劑量4mg/d（體重50kg，劑量為3mg/d），分2次，間隔12h，空腹服用，要求FK506谷濃度在5-7ng/ml范圍；MMF起始劑量1.0g/d（體重50kg，劑量為0.75/d），分2次，間隔12h，空腹服用，要求血藥濃度AUC0-12h（曲線