1、甲狀腺相關性眼病臨床與基礎研究上海長征醫院上海長征醫院 石勇銓石勇銓Changzheng Hospital內容提要內容提要臨床表現與分級評分臨床表現與分級評分2病理改變與發病機制病理改變與發病機制1實驗室與影像學檢查實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉歸治療方法與療效轉歸4Changzheng Hospital 一種器官特異性自身免疫性疾病一種器官特異性自身免疫性疾病 發病率較高，約占眼眶病的發病率較高，約占眼眶病的2020 近年來在我國有增高趨勢近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關性眼病甲狀腺相關性眼病(TAO)Changzheng HospitalTAO病理改變病理改變眼外肌眼外肌眶脂肪眶脂肪

2、Changzheng Hospital單個核細胞單個核細胞、CDR-陽性淋巴細胞浸潤陽性淋巴細胞浸潤CD45RO陽性的陽性的T細胞和巨噬細胞在細胞和巨噬細胞在浸潤浸潤TAO眼眶組織免疫組化眼眶組織免疫組化Changzheng HospitalTAO眼眶組織免疫組化眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody Changzheng HospitalTAO發病機制發病機制 細胞免疫為主：細胞免疫為主：TSHR、CD40等激活等

3、激活T淋巴細胞淋巴細胞 體液免疫參與：體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、蛋白、黃素蛋白黃素蛋白Fp等抗原刺激等抗原刺激B細胞產生抗體；細胞產生抗體； 其他致病因子：如其他致病因子：如C/EBP及及PPAR途徑等，正向途徑等，正向調控脂肪細胞分化增殖；調控脂肪細胞分化增殖； 危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發病率增加發病率增加1.3倍，突眼增加倍，突眼增加2.6倍，復視增倍，復視增加加3.1倍，療效顯著降低倍，療效顯著降低Changzheng Hospital體液免疫途徑體液免疫途徑Changzheng Hospital細

4、胞免疫途徑細胞免疫途徑Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 識別識別分泌分泌釋放釋放刺激刺激轉化轉化？Changzheng Hospital甲狀腺相關性眼病眼眶成纖維細胞甲狀腺相關性眼病眼眶成纖維細胞microRNA調控促甲狀腺激素受體表達的機制研究調控促甲狀腺激素受體表達的機制研究上海市科委基礎重點項目上海市科委基礎重點項目 （08JC1407400）Changzheng HospitalTAO患者眼眶成纖維細胞患者眼眶成纖維細胞T

5、SHR表達升高表達升高0.0.1.2.3.4TAO患者患者正常對照者正常對照者TSHR表達水平表達水平標準系數標準系數t值值P值值CAS評分評分0.4593.2580.035*TSHR表達水平與表達水平與CAS評分正相關評分正相關Changzheng Hospital結果結果qRT-PCR檢測兩組差異結果檢測兩組差異結果miRNA芯片篩查芯片篩查眼眶成纖維細胞眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenT眼眶成纖維細胞眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-

6、miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGU

7、GAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預測以預測以TSHR為靶基因的為靶基因的miRNAs第第42位位Changzheng Hospital啟動子啟動子信號通路信號通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143

8、-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：注：- 促進，促進，-| 抑制。抑制。生物信息學分析生物信息學分析國家自然基金面上項目（國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調控靶向調控TSHR基因促進甲狀腺相關性眼病發病的機制研究基因促進甲狀腺相關性眼病

9、發病的機制研究Changzheng Hospital內容提要內容提要臨床表現與分級評分臨床表現與分級評分2病理改變與發病機制病理改變與發病機制1診斷標準與輔助檢查診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉歸治療方法與療效轉歸4Changzheng Hospital 根據甲狀腺功能臨床分型根據甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能正常型功能亢進型功能亢進型 95%功能低下型功能低下型TAO臨床分型臨床分型Changzheng Hospital 廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺） 表現為突眼、眼瞼退縮、球結膜水腫，眶周水腫表現為突眼、眼瞼退縮、球結膜水腫，眶周水腫

10、和眼球運動障礙等和眼球運動障礙等 嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視、及視神經受嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視、及視神經受壓等壓等 居致盲性眼眶疾病之首居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現臨床表現Changzheng Hospital 由于由于TAO嚴重程度不同，與其治療密切相關，常嚴重程度不同，與其治療密切相關，常用用TAO的嚴重程度及活動度來評價病情：的嚴重程度及活動度來評價病情： 眼病分級標準，即眼病分級標準，即NO SPECS標準標準 眼部病變的臨床活動性評分，即眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分評分 復視的主觀評分標準復視的主觀評分標準Changzheng HospitalNospec

11、s 分級標準分級標準相當于相當于TES積分積分0級級無癥狀和體征無癥狀和體征01級級只有癥狀只有癥狀+眼瞼退縮、回落眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）級（軟組織受累）Grade 0 無無0Grade a 微小微小 2Grade b中等中等4Grade c顯著顯著63級級(突眼度突眼度)Grade 0 - 94級級 (眼外肌受累眼外肌受累)Grade 0 無無0Grade a 運動略有影響運動略有影響4Grade b 運動明顯受限運動明顯受限8Grade c 眼球運動障礙眼球運動障礙125級級(角膜受累角膜受累)Grade 0 無無0Grade a 角膜點彩角膜點彩5Grade b 角膜潰瘍角膜

12、潰瘍10Grade c 角膜云翳角膜云翳/壞死壞死/穿孔穿孔156級級 (視力喪失視力喪失)Grade 0 20/300Grade a 20/30 -20/606Grade b 20/60 - 20/20012TAO嚴重程度評分嚴重程度評分Changzheng Hospital 臨床活動性積分臨床活動性積分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼痛；眼球左右上下運動感疼痛；3)眼瞼充血；眼瞼充血；4)眼結膜彌漫性充血；眼結膜彌漫性充血；5)球結膜水腫；球結膜水腫；6)眼阜水腫；眼阜水腫；TAO臨

13、床活動性評分臨床活動性評分7)眼瞼水腫；眼瞼水腫；8)突眼度在突眼度在13個月內增加個月內增加2mm或以上；或以上；9)13個月內視敏度下降個月內視敏度下降1行；行；10)13個月內眼球運動在任個月內眼球運動在任何方向下降何方向下降5。或以下。或以下。以上每點為以上每點為1分。分。02為無活動；為無活動；36為輕度活動；為輕度活動；710為活動。為活動。Changzheng Hospital復視的主觀評分標準復視的主觀評分標準分分 級級定定 義義0 0級級無復視無復視I I級級患者勞累后出現的一過性復視患者勞累后出現的一過性復視IIII級級向上或向兩側凝視后出現的非持續性復視向上或向兩側凝視后

14、出現的非持續性復視IIIIII級級可被棱鏡糾正的持續復視可被棱鏡糾正的持續復視IVIV級級棱鏡無法糾正的持續復視棱鏡無法糾正的持續復視Changzheng Hospital內容提要內容提要臨床表現與分級評分臨床表現與分級評分2病理改變與發病機制病理改變與發病機制1實驗室與影像學檢查實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉歸治療方法與療效轉歸4TAO輔助檢查輔助檢查 實驗室檢查：實驗室檢查： 甲狀腺功能：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH 甲狀腺自身抗體：甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌、眼外肌自身抗體（自身抗體（EMAb、G2SAb） TRH興奮試驗興奮試驗 T3

15、抑制試驗抑制試驗Changzheng Hospital（二）影像學檢查：（二）影像學檢查： 眼科眼科A超：精確地測量眼肌的厚度超：精確地測量眼肌的厚度 眼科眼科B超：形象和準確地顯示病變的位置、形態、邊超：形象和準確地顯示病變的位置、形態、邊界等，較準確地判斷病變的組織結構界等，較準確地判斷病變的組織結構 眼眶眼眶CT：顯示眶內軟組織和眼眶骨性結構：顯示眶內軟組織和眼眶骨性結構 眼眶眼眶MRI：觀察眼眶結構形態學改變，評判眼病活：觀察眼眶結構形態學改變，評判眼病活動度動度 核素掃描：核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度可以評判眼

16、病活動度TAO輔助檢查輔助檢查Changzheng Hospital影像學檢查影像學檢查Changzheng Hospital影像學檢查影像學檢查Changzheng HospitalTAO診斷診斷 90%以上以上TAO患者伴有患者伴有GD，根據甲狀腺功能亢進，根據甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現，一般較易診斷。病史及眼部的臨床表現，一般較易診斷。 甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。體重下降、脛前水腫等。 眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼

17、球活動受限及復視等。疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復視等。 不典型的病例需通過相應的實驗室檢查、影像學不典型的病例需通過相應的實驗室檢查、影像學檢查及其他檢查，可進行判斷。檢查及其他檢查，可進行判斷。Changzheng HospitalTAO診斷診斷 參照參照Bartley的的TAO診斷標準診斷標準若患者出現眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據之一，若患者出現眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據之一，即可做出即可做出TAO診斷。診斷。 甲狀腺功能異常，患者血清中甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水水平升高，平升高，TSH水平下降；水平下降； 眼球突出，眼球突出度眼球

18、突出，眼球突出度20mm，雙眼球凸度相差，雙眼球凸度相差2mm； 眼外肌受累，眼球活動受限，眼外肌受累，眼球活動受限，CT發現眼外肌增大；發現眼外肌增大； 視神經功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視視神經功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。野異常，無法用其他病變解釋。Changzheng HospitalTAO診斷診斷 參照參照Bartley的的TAO診斷標準診斷標準若缺乏眼瞼退縮，要診斷若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外

19、肌受累或視神經功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。視神經功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。Changzheng Hospital內容提要內容提要臨床表現與分級評分臨床表現與分級評分2病理改變與發病機制病理改變與發病機制1診斷標準與輔助檢查診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉歸治療方法與療效轉歸4Changzheng HospitalTAO治療方法治療方法藥物治療藥物治療免疫抑制劑：糖皮質激素、環保霉素免疫抑制劑：糖皮質激素、環保霉素A A等等生長抑素生長抑素各種中藥各種中藥 各種新藥：各種新藥：9999mTcmTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華亞甲基二膦酸鹽、美羅華 聯合治療聯合治療 球后照

20、射球后照射眼部局部注射眼部局部注射眶部減壓手術眶部減壓手術血漿置換血漿置換Changzheng Hospital糖皮質激素治療糖皮質激素治療 糖皮質激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調節作用，糖皮質激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調節作用，是目前中重度活動期是目前中重度活動期TAO的首選治療方法的首選治療方法 治療方案治療方案 口服用藥：強的松口服用藥：強的松60-100 mgd，3-6個月；個月； 靜脈注射：乙酸甲基強的松龍靜脈注射：乙酸甲基強的松龍05-10gd，每周，每周3d，應用，應用3周周(尤對嚴重且尤對嚴重且TSHR滴度高者療效更顯著滴度高者療效更顯著)； 球后結膜下注射：局部球后注

21、射曲安西龍球后結膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg /周周l 療效為療效為6377 ，療程往往局限于，療程往往局限于36個月個月,推薦累推薦累積的激素用量不超過積的激素用量不超過6 g。Changzheng Hospital免疫抑制治療免疫抑制治療 高劑量糖皮質激素不能取得良好效果時，可以嘗試高劑量糖皮質激素不能取得良好效果時，可以嘗試環孢素環孢素A 與糖皮質激素的聯合治療與糖皮質激素的聯合治療可改善眼部不適及充血癥狀可改善眼部不適及充血癥狀 可減少激素用量可減少激素用量, 使患者容易接受使患者容易接受對眼外肌功能恢復、突眼效果不著對眼外肌功能恢復、突眼效果不著Changzheng Hos

22、pital生長抑素治療生長抑素治療 生長抑素可以阻斷生長抑素可以阻斷IGF-1 與其受體的結合并減少血漿中與其受體的結合并減少血漿中的生長激素從而抑制的生長激素從而抑制IGF-1 的作用。的作用。 奧曲肽奧曲肽( octreotide) 和蘭瑞泰和蘭瑞泰( lanreotide) ，作用于，作用于SSTR2 和和SSTR5 SOM230 可與除可與除SSTR4 以外的各亞型以外的各亞型SSTR 作用作用l 奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應用較少奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應用較少l 體外實驗顯示體外實驗顯示SOM230 比奧曲肽具有更強的對前脂肪細比奧曲肽具有更強的對前脂

23、肪細胞增殖及向脂肪細胞轉化的抑制作用。胞增殖及向脂肪細胞轉化的抑制作用。Changzheng Hospital其他免疫抑制治療其他免疫抑制治療 抗抗CD20 單克隆抗體立妥昔單克隆抗體立妥昔( Rituximab，RTX) ，通過，通過與成熟與成熟B細胞表面表達的細胞表面表達的CD20的黏合從而阻斷的黏合從而阻斷B細胞的細胞的活化與分化，但不影響干細胞分化為活化與分化，但不影響干細胞分化為B 細胞及漿細胞產細胞及漿細胞產生免疫球蛋白。生免疫球蛋白。 有研究秋水仙堿可以抑制白細胞的吞噬、黏附作用，抑有研究秋水仙堿可以抑制白細胞的吞噬、黏附作用，抑制細胞因子的產生，抑制成纖維細胞和淋巴細胞的增殖制

24、細胞因子的產生，抑制成纖維細胞和淋巴細胞的增殖及其功能及其功能l 療效及安全性有待進一步的證實。療效及安全性有待進一步的證實。Changzheng Hospital其他免疫抑制治療其他免疫抑制治療 細胞因子調節劑：己酮可可堿細胞因子調節劑：己酮可可堿( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人類白細胞抗原可以抑制人類白細胞抗原( HLA) -DR 的表達和的表達和TNF-的轉錄，抑制成纖維細胞增生、前脂肪細胞分化為脂的轉錄，抑制成纖維細胞增生、前脂肪細胞分化為脂肪細胞以及肪細胞以及GAG的分泌。的分泌。 TNF- 單克隆抗體英夫利昔單抗單克隆抗體英夫利昔單抗( Infliximab)

25、 和可溶和可溶性性TNF受體依那西普受體依那西普( Etanercept) 目前廣泛用于多種目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。自身免疫性疾病的治療。Changzheng Hospital其他藥物治療方法其他藥物治療方法 抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和GAG 產產生。可明顯改善眼部疼痛及復視，但突眼改善不佳。生。可明顯改善眼部疼痛及復視，但突眼改善不佳。 過氧化物酶體增殖體激活受體過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR-)拮抗劑：拮抗劑：PPAR-是

26、一類轉錄因子，參與脂肪形成，是一類轉錄因子，參與脂肪形成， PPAR-激動激動劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞的轉化，劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞的轉化，PPAR- 拮抗劑可能成為今后治療拮抗劑可能成為今后治療TAO 的新方法。的新方法。Changzheng Hospital眼眶放射治療眼眶放射治療 激素治療無效，同時伴有進行性突眼、眼球運動障礙及激素治療無效，同時伴有進行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。早期視神經壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。 可以殺傷對放射線敏感的可以殺傷對放射線敏感的T細胞和成纖維細胞，對突眼或細胞和成纖維細胞，對

27、突眼或眼球活動受限以及復視效果較好。眼球活動受限以及復視效果較好。 治療方案治療方案 累積劑量累積劑量20 Gy , 每周每周1 Gy, 共共20周周l 眼眶放射治療與糖皮質激素有協同作用眼眶放射治療與糖皮質激素有協同作用l 糖尿病視網膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證糖尿病視網膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證Changzheng Hospital手術治療手術治療 眼眶減壓術的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角眼眶減壓術的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經，引起視神膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經，引起視神經病變，視野缺損、視力下降；患

28、者不能接受眼球前突經病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。所致的外觀改變。 主要手術方式主要手術方式 提上瞼肌后徙術、提上瞼肌截除術、提上瞼肌后徙術、提上瞼肌截除術、Muller肌后徙術肌后徙術 軟骨片或異體鞏膜片移植軟骨片或異體鞏膜片移植 眼瞼縫合眼瞼縫合 眶減壓術可有效地改善復視、眼球突出、眼瞼水腫及球眶減壓術可有效地改善復視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質量。后不適等，提高患者生活質量。Changzheng Hospital甲狀腺相關性眼病嚴重程度、治療療效甲狀腺相關性眼病嚴重程度、治療療效及安全性的影響因素分析及安全性的影響因素分析碩士研究生碩士

29、研究生 ：梁翠：梁翠指導老師：石勇銓指導老師：石勇銓Changzheng Hospital激素沖擊治療患者基本情況激素沖擊治療患者基本情況年齡（歲）年齡（歲）55總人數總人數17293315男男2899女女1521246吸煙人數吸煙人數0377體重（體重（kg）54.068.7661.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS評分評分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等級等級左眼左眼3.121.222.761.302.941.373.601.12NOSPEC等級等級右眼右眼3.121.222.761.332.971.333.601.1

30、2NOSPEC評分評分左眼左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC評分評分右眼右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不同年齡組患者男女比例、體重、不同年齡組患者男女比例、體重、CAS評分、評分、NOSPEC評分分析評分分析Changzheng HospitalNOSPEC評分男性患者高于女性評分男性患者高于女性 男男女女t檢驗檢驗P值值平均年齡（歲）平均年齡（歲）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027*吸煙比例吸煙比例57.1%1.5%體重體重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS評分評分1.361.311.481.410.4220.674NOSPEC等級左等級左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSPEC等級右等