1、（一）工藝路線（一）工藝路線 l一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業生產價值的合成途徑稱為該制備，通常將具有工業生產價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。藥物的工藝路線。 l在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條經濟而有效的生產工藝路設計和選擇，以確定一條經濟而有效的生產工藝路線。線。 第一節第一節 概述概述 （二）工藝路線設計與選擇的研究對象（二）工藝路線設計與選擇的研究對象 l即將上市的新藥即將上市的新藥 在 新 藥 研 究 的 初 期 階 段 ，

2、對 研 究 中 新 藥在 新 藥 研 究 的 初 期 階 段 ， 對 研 究 中 新 藥（investigational new drug，IND）的成本等經濟問）的成本等經濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規模進行。題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規模進行。當當IND在臨床試驗中顯示出優異性質之后，便要加在臨床試驗中顯示出優異性質之后，便要加緊進行生產工藝研究，并根據社會的潛在需求量確緊進行生產工藝研究，并根據社會的潛在需求量確定生產規模。這時必須把藥物工藝路線的工業化、定生產規模。這時必須把藥物工藝路線的工業化、最優化和降低生產成本放在首位。最優化和降低生產成本放在首位。 l專利

3、即將到期的藥物專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業便可以仿制，藥物的價藥物專利到期后，其它企業便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產企業將在格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產企業將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。路線顯得尤為重要。 l產量大、應用廣泛的藥物產量大、應用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產品質量、降低生產成本、減少環境

4、污染，可提高產品質量、降低生產成本、減少環境污染，可為企業帶來極大的經濟效益和良好的社會效益。為企業帶來極大的經濟效益和良好的社會效益。 （一）合成路線設計的基本策略（一）合成路線設計的基本策略 藥物合成工藝路線設計屬于有機合成化學中的一個藥物合成工藝路線設計屬于有機合成化學中的一個分支，從使用的原料來分，有機合成可分為全合成分支，從使用的原料來分，有機合成可分為全合成和半合成兩類和半合成兩類 。l半合成（半合成（semi synthesis）：由具有一定基本結構的）：由具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得復雜天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得復雜化合物的過程。化合

5、物的過程。 l全合成（全合成（total synthesis）：以化學結構簡單的化工）：以化學結構簡單的化工產品為起始原料，經過一系列化學反應和物理處理產品為起始原料，經過一系列化學反應和物理處理過程制得復雜化合物的過程過程制得復雜化合物的過程 。第二節第二節 藥物合成工藝路線的設計藥物合成工藝路線的設計 一、合成路線設計的相關概念一、合成路線設計的相關概念 與此相應，合成路線的設計策略也分為兩類與此相應，合成路線的設計策略也分為兩類 。l由原料而定的合成策略：在由天然產物出發進行半由原料而定的合成策略：在由天然產物出發進行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據原料合成或合成某些化合物的衍

6、生物時，通常根據原料來制定合成路線來制定合成路線 。 l由產物而定的合成策略：有目標分子作為設計工作由產物而定的合成策略：有目標分子作為設計工作的出發點，通過逆向變換，直到找到合適的原料、的出發點，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應為止，是合成中最為常見的策略試劑以及反應為止，是合成中最為常見的策略NSHNONH2OCOOHCH3H H頭孢拉定COOHH3COH3C H萘普生（二）逆合成分析方法（二）逆合成分析方法 逆合成（逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標分子進行）的過程是對目標分子進行切斷（切斷（disconnection），尋找合成子（），尋找合成子（syn

7、thon）及）及其合成等價物（其合成等價物（synthetic equivalent）的過程。該）的過程。該方法，由方法，由E.J. Corey于于1964年正式提出。年正式提出。l切斷（切斷（disconnection）：目標化合物結構剖析的一）：目標化合物結構剖析的一種處理方法，想象在目標分子中有價鍵被打斷，形種處理方法，想象在目標分子中有價鍵被打斷，形成碎片，進而推出合成所需要的原料。成碎片，進而推出合成所需要的原料。 切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式 或電正性、電負性形式，后者更為常用。或電正性、電負性形式，后者更為常用。 切斷的

8、部位極為重要，原則是切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能能合的地方才能切切”，合是目的，切是手段，與，合是目的，切是手段，與200余種常用的有余種常用的有機反應相對應。機反應相對應。 l合成子（合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負性和自由基形式。元，包括電正性、電負性和自由基形式。 l合成等價物（合成等價物（synthetic equivalent）：具有合成子）：具有合成子功能的化學試劑，包括親電物種和親核物種兩類。功能的化學試劑，包括親電物種和親核物種兩類。 以抗真菌藥物克霉唑為例：以抗真菌藥物克霉唑為例： NPhPhCl

9、NPhPhCl+NN-PhPhClClHNN（三）逆合成方法的基本過程（三）逆合成方法的基本過程l化合物結構的宏觀判斷：找出基本結構特征，確定化合物結構的宏觀判斷：找出基本結構特征，確定采用全合成或半合成策略。采用全合成或半合成策略。l化合物結構的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）化合物結構的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引入或轉化的可能性之后，確定目標分子的基本骨架，入或轉化的可能性之后，確定目標分子的基本骨架，這是合成路線設計的重要基礎。這是合成路線設計的重要基礎。 l目標分子基本骨架的切斷：在確定目

10、標分子的基本目標分子基本骨架的切斷：在確定目標分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設計關鍵步驟。個合成路線的設計關鍵步驟。l合成等價物的確定與再設計：對所得到的合成子選合成等價物的確定與再設計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標分子進行切斷，擇合適的合成等價物，再以此為目標分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。尋找合成子與合成等價物。l重復上述過程，直至得到可購得的原料。重復上述過程，直至得到可購得的原料。 (2-10

11、)4 % HCl/NH4OHNH2 OHHHCOOHOCH3NSN. H2O. 2DMFTEA/CH3OHNH2 OHHHCOOHOCH3NSNNH2 OOOSi(CH3)3HHHOCH3NSNClONH2 . HCl(CH3)3SiNH2CONSNCH3OHH(CH3)3SiHOSi(CH3)3O(2-11)(2-9)NSH2NCH3OCOOHHH吡啶/l克霉唑的合成工藝路線設計：克霉唑的合成工藝路線設計：NPh PhClNPhPhCl+PhPhClClPh PhClOHClOH+Ph-PhMgBrClOEtOl克霉唑中間體的其它合成路線：克霉唑中間體的其它合成路線：PCl5C6H6/AlC

12、l3ClPhOPhClClCl C6H6/AlCl3ClClOSOCl2COOHCl(2-6)PhPhClCll在化合物合成路線設計的過程中，除了上述的各種在化合物合成路線設計的過程中，除了上述的各種構建骨架的問題之外，還涉及官能團的引入、轉換構建骨架的問題之外，還涉及官能團的引入、轉換和消除，官能團的保護與去保護等；和消除，官能團的保護與去保護等；l若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構建方法和若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。在整個工藝路線中的位置等問題。 l合成路線設計的基本方法，是逆合成方法，即追溯合成路線設計的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法

13、；求源法；l在此基礎上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類在此基礎上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類型反應法等。重復上述過程，直至得到可購得的原型反應法等。重復上述過程，直至得到可購得的原料。料。 （一）追溯求源法的基本內容與基本步驟（一）追溯求源法的基本內容與基本步驟l追溯求源法：從藥物分子的化學結構出發，將其化追溯求源法：從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步逆向推導進行尋源的思考方法，學合成過程一步一步逆向推導進行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析。又稱倒推法或逆向合成分析。l常見的切斷部位：藥物分子中常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳等碳-雜鍵的部位

14、，通常是該分子的首先選擇切斷部位。雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在在C-C的切斷時，通常選擇與某些基團相鄰或相近的切斷時，通常選擇與某些基團相鄰或相近的部位作為切斷部位，由于該基團的活化作用，是的部位作為切斷部位，由于該基團的活化作用，是合成反應容易進行。在設計合成路線時，碳骨架形合成反應容易進行。在設計合成路線時，碳骨架形成和官能團的運用是兩個不同的方面，二者相對獨成和官能團的運用是兩個不同的方面，二者相對獨立但又相互聯系；因為碳骨架只有通過官能團的運立但又相互聯系；因為碳骨架只有通過官能團的運用才能裝配起來。用才能裝配起來。 一、追溯求源法一、追溯求源法 （二）追溯求源法的實

15、例分析（二）追溯求源法的實例分析（1） 抗真菌藥益康唑（抗真菌藥益康唑（econazole, 2-29）l益康唑分子中有益康唑分子中有C-O和和C-N兩個碳兩個碳-雜鍵的部位，可從雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。兩處追溯其合成的前一步中間體。 l按虛線按虛線a處斷開，前體為對氯甲基氯苯和處斷開，前體為對氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯二氯苯基苯基)-2-(1-咪唑基咪唑基)乙醇（乙醇（2-30）；）；l剖析（剖析（2-30）的結構，進一步追溯求源，斷開）的結構，進一步追溯求源，斷開C-N鍵，（鍵，（2-30）的前體為）的前體為1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-氯代乙醇氯代

16、乙醇（2-31）和咪唑。）和咪唑。 l按虛線按虛線b處斷開，（處斷開，（2-29）的前體則為）的前體則為2-(4-氯苯甲氯苯甲氧基氧基)-2-(2,4-二氯苯二氯苯) 氯乙烷（氯乙烷（2-32）和咪唑，（）和咪唑，（2-32）的前體為對氯甲基氯苯和（）的前體為對氯甲基氯苯和（2-31）。）。 l這樣（這樣（2-29）的合成有）的合成有a、b兩種連接方法；兩種連接方法； C-O鍵鍵與與C-N鍵形成的先后次序不同，對合成有較大影響。鍵形成的先后次序不同，對合成有較大影響。若用上述若用上述b法拆鍵，（法拆鍵，（2-31）與對氯甲基氯苯在堿性）與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應制備中間體（試劑存在下反

17、應制備中間體（2-32）時，不可避免）時，不可避免地將發生（地將發生（2-32）的自身分子間的烷基化反應；從）的自身分子間的烷基化反應；從而使反應復雜化，降低（而使反應復雜化，降低（2-32）的收率。因此，采）的收率。因此，采用先形成用先形成C-N鍵，然后再形成鍵，然后再形成C-O鍵的鍵的a法連接裝配法連接裝配更為有利。更為有利。l再剖析（再剖析（2-31），它是一個仲醇，可由相應的酮還），它是一個仲醇，可由相應的酮還原制得。故其前體化合物為原制得。故其前體化合物為a-氯代氯代-2,4-二氯苯乙酮二氯苯乙酮（2-33），它可由），它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經二氯苯與氯乙酰氯經Friedel

18、-Crafts反應制得。反應制得。 l而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經重氮化、重氮化、Sandmeyer反應制得反應制得 。 l對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經氯化制得。這樣，以對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成（間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成（2-29）的）的合成路線可設計如下：合成路線可設計如下： （三）追溯求源法的實例分析（三）追溯求源法的實例分析（2） N-羧烷基二肽類血管緊張素轉化酶抑制劑羧烷基二肽類血管緊張素轉化酶抑制劑 l血管緊張素轉化酶抑制劑（血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）是一

19、類安全有效）是一類安全有效的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物，大多數屬于的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物，大多數屬于N-羧烷基二肽結構。羧烷基二肽結構。 lN-羧烷基二肽型羧烷基二肽型ACE抑制劑都是多手性中心化合物，抑制劑都是多手性中心化合物，其中其中N-羧烷基部分中的手性中心為（羧烷基部分中的手性中心為（S）構型。）構型。l根據它們的結構特征，以新手性中心的構建方法為合根據它們的結構特征，以新手性中心的構建方法為合成策略的中心，對成策略的中心，對N-羧烷基二肽有兩種基本的逆合成羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法。按切斷法分析切斷法。按切斷法a可得到可得到N-羧烷基和二肽兩部羧烷基和二肽兩

20、部分，核心反應是構建分，核心反應是構建N-羧烷基中（羧烷基中（S）構型的手性中）構型的手性中心。按切斷法心。按切斷法b可得到可得到2-氨基氨基-4-苯丁酸或苯丁酸或2-氨基戊酸氨基戊酸與與N-酰化氨基酸殘基兩部分，核心反應是構建氨基酸酰化氨基酸殘基兩部分，核心反應是構建氨基酸殘基中的（殘基中的（S）構型的手性中心。）構型的手性中心。l切斷法切斷法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立體選擇性反應構建新手性中心；而按切斷法體選擇性反應構建新手性中心；而按切斷法b涉及涉及2-氨基氨基-4-苯丁酸或苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊試劑或專屬性酶促氨基戊酸等特殊試劑或

21、專屬性酶促反應，因此，反應，因此，ACE抑制劑的合成策略絕大多數采用逆抑制劑的合成策略絕大多數采用逆合成分析切斷法合成分析切斷法a。l切斷法切斷法a合成合成N-羧烷基二肽型羧烷基二肽型ACE抑制劑的具體方法抑制劑的具體方法有以下四種方法：有以下四種方法：（1）對映選擇性）對映選擇性Michael加成反應合成法加成反應合成法 lMichael加成得到（加成得到（S,S）構型產物（優勢），溶解度）構型產物（優勢），溶解度不同分離。不同分離。Pd-C催化氫化轉化為化合物（催化氫化轉化為化合物（2-49），光），光氣作用與氣作用與L-脯氨酸縮合，成鹽得依那普利（脯氨酸縮合，成鹽得依那普利（2-40）。

22、）。 （2）非對映選擇性還原胺化反應）非對映選擇性還原胺化反應 l2-氧代氧代-4-苯丁酸乙酯（苯丁酸乙酯（2-52）和光學純的二肽（）和光學純的二肽（2-53）在在3分子篩和分子篩和Raney鎳催化下，經鎳催化下，經Schiff堿進行還原堿進行還原胺化制備（胺化制備（S,S,S）構型的賴諾普利（）構型的賴諾普利（2-41）的前體）的前體（2-54），（），（S,S,S）：（）：（R,S,S）= 95：5。 （3）立體特異性的）立體特異性的SN2 N-烷化反應烷化反應 l利用三氟甲磺酸酯為離去基團，光學純的（利用三氟甲磺酸酯為離去基團，光學純的（R）構型）構型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（三氟

23、甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）與（）與（S,S）-二二肽（肽（2-56）在三乙胺存在下進行立體特異性）在三乙胺存在下進行立體特異性SN2 N-烷烷化反應，使（化反應，使（2-55）的（）的（R）構型手性中心基本實現）構型手性中心基本實現完全的構型翻轉，構建完全的構型翻轉，構建N-羧烷基中手性所需的（羧烷基中手性所需的（S）構型，再經脫叔丁基得到（構型，再經脫叔丁基得到（S,S,S）構型的依那普利）構型的依那普利（2-40）。）。（4）通過分離等量非對映異構體獲得所需的手性結構）通過分離等量非對映異構體獲得所需的手性結構 l消旋化的原料縮合，得到等量非對映異構體混合物消旋化的原料縮合，得到等量

24、非對映異構體混合物（2-59），轉化為鹽酸鹽（），轉化為鹽酸鹽（2-60），并利用溶解度的），并利用溶解度的差異分離出所需的（差異分離出所需的（S,S）異構體，經中和和重結晶）異構體，經中和和重結晶得到重要中間體（得到重要中間體（2-49）。）。（一）分子對稱法的基本內容與基本步驟（一）分子對稱法的基本內容與基本步驟l分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結構剖析分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結構剖析時 ， 常 發 現 存 在 分 子 對 稱 性 （時 ， 常 發 現 存 在 分 子 對 稱 性 （ m o l e c u l a r symmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由），

25、具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成反應制得，或可以在同兩個相同的分子經化學合成反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。l分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設計中可采用的方法。成工藝路線設計中可采用的方法。l常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。斷。 二、分子對稱法二、分子對稱法 （二）分子對稱法的實例分析（二）分子對稱法的實例分析（1） 骨骼肌松弛藥肌安松（骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon，2-

26、22） l內消旋內消旋3,4-雙雙(對對-二甲胺基苯基二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽已烷雙碘甲烷鹽 （三）分子對稱法的實例分析（三）分子對稱法的實例分析（2） 川芎嗪（川芎嗪（ligustrazine，2-23） l從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。病、冠心病、心絞痛。 l根據其分子內對稱性和雜環吡嗪合成法，以根據其分子內對稱性和雜環吡嗪合成法，以3-氨基氨基丁酮丁酮-2（2-24）為原料，經互變異構兩分子烯醇式）為原料，經互變異構兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（原料自身縮合，再氧化制得（2-23）。）。 （四）分子

27、對稱法的實例分析（四）分子對稱法的實例分析（3） 姜黃素（姜黃素（curcumin，2-38） l食品色素，具有抗突變和腫瘤化學預防作用食品色素，具有抗突變和腫瘤化學預防作用 。 l2,4-戊二酮（戊二酮（2-39）和香蘭醛在硼酐催化下，應用）和香蘭醛在硼酐催化下，應用Claisen-Schmidt反應一步合成。反應一步合成。 謝謝謝謝（一）模擬類推法的基本內容與注意事項（一）模擬類推法的基本內容與注意事項l模擬類推法：對化學結構復雜、合成路線設計困難模擬類推法：對化學結構復雜、合成路線設計困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進行合成路的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進行合成路線設計。從初

28、步的設想開始，通過文獻調研，改進線設計。從初步的設想開始，通過文獻調研，改進他人尚不完善的概念和方法來進行藥物工藝路線設他人尚不完善的概念和方法來進行藥物工藝路線設計。計。l在應用模擬類推法設計藥物合成工藝路線時，還必在應用模擬類推法設計藥物合成工藝路線時，還必須與已有方法對比，注意比較類似化學結構、化學須與已有方法對比，注意比較類似化學結構、化學活性的差異。模擬類推法的要點在于適當的類比和活性的差異。模擬類推法的要點在于適當的類比和對有關化學反應的了解。對有關化學反應的了解。 三、模擬類推法三、模擬類推法 （二）模擬類推法的實例分析（二）模擬類推法的實例分析（1） 喹諾酮類抗菌藥的合成工藝喹

29、諾酮類抗菌藥的合成工藝l喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥，其發展十分喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥，其發展十分迅速。迅速。l喹諾酮類化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯喹諾酮類化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺為原料，構建吡酮酸環。胺為原料，構建吡酮酸環。l構建方法是在諾氟沙星（構建方法是在諾氟沙星（norfloxacin，2-85）和環）和環丙沙星（丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品種的合成）等早期品種的合成經驗基礎上發展而來的，是典型的模擬類推法的應經驗基礎上發展而來的，是典型的模擬類推法的應用實例，下面以喹諾酮類抗菌藥新品種氟羅沙星用實例，下面以喹諾酮類抗菌藥新

30、品種氟羅沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工藝路線為例，討論構建吡酮酸環的兩）的合成工藝路線為例，討論構建吡酮酸環的兩種主要方法。種主要方法。 l諾氟沙星和環丙沙星的逆合成分析：諾氟沙星和環丙沙星的逆合成分析：l氟羅沙星和加替沙星的類比分析：氟羅沙星和加替沙星的類比分析：NOHOOFNHNNOHOOFNHNnorfloxacinciprofloxacinNOHOOFNNNOHOOFNHNfleroxacingatifloxacinFFOl取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環法取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環

31、法合成諾氟沙星和氟羅沙星：合成諾氟沙星和氟羅沙星：FNNCOOHOC2H5NH(2-85)(2-89)(2-90)C2H5Br/K2CO3/DMFFClNOHCOOC2H5(C6H5)2OFClNH2NEtOOCCOOEtHFClEMMEFClNCOOHOC2H5NN HH/NaOH吡啶諾氟沙星：諾氟沙星：氟羅沙星：氟羅沙星：l取代芳環上的親核取代反應成環法合成環丙沙星和取代芳環上的親核取代反應成環法合成環丙沙星和加替沙星：加替沙星：環丙沙星（環丙沙星（1）：）：吡啶(2-92)NH/ /DMFHNCF3COOH/HClNaHSOCl2COOHClClFCOClClClFCOOCH3NHClC

32、lFCO2CH3ONHFClNOCO2CH3FClNOCOOH(2-93)FNNCOOHONH(2-86)加替沙星（加替沙星（1）：）：加替沙星（加替沙星（2）：）：（二）模擬類推法的實例分析（二）模擬類推法的實例分析（2） 祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝l祛痰藥杜鵑素（祛痰藥杜鵑素（farreol，2-70）和紫花杜鵑素）和紫花杜鵑素（matteucinol，2-71）都屬于二氫黃酮類化合物。）都屬于二氫黃酮類化合物。因此，可模擬二氫黃酮的合成途徑進行工藝路線設因此，可模擬二氫黃酮的合成途徑進行工藝路線設計。計。l結構中存在的甲基和羥基，顯然是分子骨架形

33、成前結構中存在的甲基和羥基，顯然是分子骨架形成前就已具備的。就已具備的。l它們可采用相應的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進它們可采用相應的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進行環合；也可用相應的酮類化合物，經查爾酮類中行環合；也可用相應的酮類化合物，經查爾酮類中間體（間體（2-72）制備（）制備（2-70）和（）和（2-71） 杜鵑素和紫花杜鵑素：杜鵑素和紫花杜鵑素：ROCHO/H3BO3CH3CN/ZnCl2CH3H3COHHOOOOR(2-70): R = H(2-71): R = CH3CH3H3COHHOOHOOR(2-72)CH3H3COHHOOHCH3OCH3H3COHHOOHROCOCl/A

34、lCl3or ROCOOH/ 多聚磷酸（一）理想工藝路線的特點：（一）理想工藝路線的特點： l化學合成途徑簡潔，即原輔材料轉化為藥物的路線化學合成途徑簡潔，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；要簡短；l所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數量的供所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數量的供應；應； l中間體容易提純，質量符合要求，最好是多步反應中間體容易提純，質量符合要求，最好是多步反應連續操作；連續操作； 第三節第三節 藥物合成工藝路線的評價藥物合成工藝路線的評價 與選擇與選擇 一、藥物合成工藝路線的評價標準一、藥物合成工藝路線的評價標準 l反應在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；反應在易于

35、控制的條件下進行，如安全、無毒； l設備條件要求不苛刻；設備條件要求不苛刻； l“三廢三廢”少且易于治理；少且易于治理； l操作簡便，經分離、純化易達到藥用標準；操作簡便，經分離、純化易達到藥用標準； l收率最佳、成本最低、經濟效益最好。收率最佳、成本最低、經濟效益最好。 （二）實例分析：（二）實例分析： l非甾體抗炎鎮痛藥布洛芬（非甾體抗炎鎮痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為按照原料不同可歸納為5類類27條。條。（1）以）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：條： 第3條路線 第3條路線 路線-3: Darzens反

36、應（1）以）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：條： 路線-7: 綠色路線路線-10: 簡便（2）以異丁基苯為原料直接形成）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有鍵，共有7條路線條路線 ： （3）以）以4-異丁基苯丙酮的異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：條路線，需特殊試劑： （4）以）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑：溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑： （5）以）以4-異丁基苯甲醛和異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原異丁基甲苯為原 料料 ： l六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合個化合物都是以它為原料合

37、成的。物都是以它為原料合成的。l從原料來源和化學反應來衡量和選擇工藝路線，以從原料來源和化學反應來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第碳鍵的第3條路線最為簡潔。條路線最為簡潔。l從原輔材料、產率、設備條件等諸因素衡量，以異從原輔材料、產率、設備條件等諸因素衡量，以異丁基苯為原料的第丁基苯為原料的第3條路線被確認為工業化路線。條路線被確認為工業化路線。 l總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學反應類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔化學反應類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應等問題。材料供應等問題。 l

38、通過文獻調研可以找到關于一個藥物的多條合成路通過文獻調研可以找到關于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點。至于哪條路線可以發展成為適線，它們各有特點。至于哪條路線可以發展成為適于工業生產的工藝路線，則必須通過深入細致的綜于工業生產的工藝路線，則必須通過深入細致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實驗室工藝研究方案。定出具體的實驗室工藝研究方案。 l當然如果未能找到現成的合成路線或雖有但不夠理當然如果未能找到現成的合成路線或雖有但不夠理想時，則可參照上一節所述的原則和方法進行設計。想時，則可參照上一節所述的原則和方法進行設計。 l

39、在綜合藥物合成領域大量實驗數據的基礎上，歸納在綜合藥物合成領域大量實驗數據的基礎上，歸納總結出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的總結出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的評價與選擇有一定的指導意義。評價與選擇有一定的指導意義。 二、藥物合成工藝路線的選擇二、藥物合成工藝路線的選擇 （一）化學反應類型的選擇（一）化學反應類型的選擇 ： l在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學反應合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學反應組成，因此首先要了解化學反應的類型。組成，因此首先要了解化學反應的類型。 l例如

40、向芳環上引入醛基（或稱芳環甲酰化），下列例如向芳環上引入醛基（或稱芳環甲酰化），下列化學反應可能被采用：化學反應可能被采用：（1）Gattermann 反應反應 （2）Gattermann-Koch反應反應 （3）Friedel-Crafts反應反應 甲酰氯為酰化劑，在三氟化甲酰氯為酰化劑，在三氟化硼催化下向苯環上引入醛基，收率在硼催化下向苯環上引入醛基，收率在50-78%之間。之間。 （4）二氯甲基醚類作甲酰化試劑，進行）二氯甲基醚類作甲酰化試劑，進行Friedel-Crafts反應，收率約在反應，收率約在60%左右。左右。（5） Vilsmeier反應，收率反應，收率70%80%。 （6）

41、應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率）應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅僅30%35%；這是由于所得產物對羥基苯甲醛本；這是由于所得產物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。身易聚合的緣故。 （7）應用）應用Duff反應在酚類化合物的苯環上引入醛基。反應在酚類化合物的苯環上引入醛基。甲酰化發生在羥基的鄰位或對位。甲酰化發生在羥基的鄰位或對位。l在含有不同取代基的苯環上引入相同的官能團，可有在含有不同取代基的苯環上引入相同的官能團，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法。官能團也可有不同的方法。 l同時上述實例還

42、可能存在兩種不同的反應類型，即同時上述實例還可能存在兩種不同的反應類型，即“平頂型平頂型” 反應和反應和“尖頂型尖頂型”反應。反應。l對于尖頂型反應來說，反應條件要求苛刻，稍有變化對于尖頂型反應來說，反應條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應增多；尖頂型反應往往與安就會使收率下降，副反應增多；尖頂型反應往往與安全生產技術、全生產技術、“三廢三廢”防治、設備條件等密切相關。防治、設備條件等密切相關。 l如上述例（如上述例（6），應用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，），應用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應時間需反應時間需20 h以上，副反應多、收率低、產品又以上，副反應多、收率低、產品又易聚合，生成

43、大量樹脂狀物，增加后處理的難度。易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業生產傾向采用工業生產傾向采用“平頂型平頂型”類型反應，工藝操作類型反應，工藝操作條件要求不甚嚴格，稍有差異也不至于嚴重影響產條件要求不甚嚴格，稍有差異也不至于嚴重影響產品質量和收率，可減輕操作人員的勞動強度。品質量和收率，可減輕操作人員的勞動強度。 l例（例（7）應用）應用Duff反應合成香蘭醛，這是工業生產反應合成香蘭醛，這是工業生產香蘭醛的方法之一，反應條件易于控制，這是一個香蘭醛的方法之一，反應條件易于控制，這是一個“平頂型平頂型”反應的例子。反應的例子。 l因此，在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究因此，

44、在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時，還必須作必要的實際考察，有時還需要設方案時，還必須作必要的實際考察，有時還需要設計極端性或破壞性實驗，以闡明化學反應類型到底計極端性或破壞性實驗，以闡明化學反應類型到底屬于屬于“平頂型平頂型”還是屬于還是屬于“尖頂型尖頂型”，為工藝設備，為工藝設備設計積累必要的實驗數據。設計積累必要的實驗數據。 l當然這個原則不是一成不變的，對于當然這個原則不是一成不變的，對于“尖頂型尖頂型”反反應，在工業生產上可通過精密自動控制予以實現。應，在工業生產上可通過精密自動控制予以實現。例（例（2）Gattermann-Koch反應，屬反應，屬“尖頂型尖頂型”反反應類

45、型，且應用劇毒原料，設備要求也高；但原料應類型，且應用劇毒原料，設備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實現生產過程的自動控制，低廉，收率尚好，又可以實現生產過程的自動控制，已為工業生產所采用。已為工業生產所采用。 l氯霉素的生產工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對氯霉素的生產工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應也屬于硝基苯乙酮的反應也屬于“尖頂型尖頂型”反應，也已成反應，也已成功地用于工業生產。功地用于工業生產。 （二）合成步驟和總收率（二）合成步驟和總收率 ： l理想的藥物合成工藝路線應具備合成步驟少，操作理想的藥物合成工藝路線應具備合成步驟少，操作簡便，設備要求低，各步收率較高

46、等特點。了解反簡便，設備要求低，各步收率較高等特點。了解反應步驟數量和計算反應總收率是衡量不同合成路線應步驟數量和計算反應總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有效率的最直接的方法。這里有“直線方式直線方式”和和“匯匯聚方式聚方式”兩種主要的裝配方式。兩種主要的裝配方式。 l在在“直線方式直線方式”（linear synthesis 或或 sequential approach）中，一個由）中，一個由A、B、C、J等單元組等單元組成的產物，從成的產物，從A單元開始，然后加上單元開始，然后加上B，在所得的，在所得的產物產物A-B上再加上上再加上C，如此下去，直到完成。，如此下去，直到完

47、成。l由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率100 %，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應步驟，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當。當A接上分子量相似的接上分子量相似的B得到產物得到產物A-B時，即使用重量時，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當收率表示雖有所增加，但越到后來，當A-B-C-D的的分子量變得比要接上的分子量變得比要接上的E、F、G大得多時，產大得多時，產品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產品得品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產品得量非

48、常少。量非常少。l另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元的另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元的加入，產物加入，產物AJ將會變得愈來愈珍貴。將會變得愈來愈珍貴。 l因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方匯聚方式式”（convergent synthesis或或 parallel approach） 。l先以直線方式分別構成先以直線方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等等各個單元，然后匯聚組裝成所需產品。采用這一策各個單元，然后匯聚組裝成所需產品。采用這一策略就有可能分別積累相當數量的略就有可能分別積累相當數量的A-B-C，D-E

49、-F等等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時，等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。可望獲得良好收率。l匯聚方式組裝的另一個優點是：即使偶然損失一個匯聚方式組裝的另一個優點是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個單元，也不至于對整個路線造成災難性損失。路線造成災難性損失。 l在反應步驟數量相同的情況下，宜將一個分子的兩在反應步驟數量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合結合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。成路線有利得多。 l同時把收率高的步驟放在最后，經濟效益也最好。同時把收率高的步驟放在最后，經濟效益也最好。 l假定每步的收率都為假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率時的兩種方式的總收率 ，經過經過9步直線式路線，總收率為步直線式路線，總收率為(0.90)9 100% = 38.74% 。l 如采用如下的匯聚式路線僅有如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續反應，總收步連續反應，總收率為率為(0.90)5100% = 59.05%。（三）原輔材料供應（三）原輔材料供應 ： l沒有穩定的原輔材料供應就不能組織正常的生產