1、第三十八章第三十八章 抗菌藥物概論抗菌藥物概論General Consideration主要內容主要內容抗菌藥物的發展簡史抗菌藥物的發展簡史常用術語常用術語抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制細菌耐藥性細菌耐藥性 抗微生物藥抗微生物藥（antimicrobial drugs）v用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；v能抑制和殺滅病原微生物；能抑制和殺滅病原微生物；v對人體細胞沒有損害；對人體細胞沒有損害；v主要有抗菌藥物（主要有抗菌藥物（antibacterial drugsantibacterial drugs）抗真菌藥抗真菌藥(antifungal dru

2、gs)(antifungal drugs)和抗病毒藥和抗病毒藥（antiviral drugsantiviral drugs）。）。 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 化學治療化學治療(chemotherapy) 對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、 甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療。甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療。 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 化療藥物治療病原體所致疾病，應化療藥物治療病原體所致疾病，應注意注意宿主機體宿主機體、病原體病原體和和藥物藥物三者三者之間在防治疾病中的相互關系。之間在防治疾病中的相互關系。 Drug Host(patie

3、nt)InfectiouspathogenHost defensesinfectionAntimicrobial effectsPharmacokineticsFig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapyresistanceChemotherapy and toxicity 抗菌藥物概論抗菌藥物概論第一節第一節 抗菌藥物的發展簡史和常用術語抗菌藥物的發展簡史和常用術語化療藥物發展簡史化療藥物發展簡史 古希臘人用雄蕨（古希臘人用雄蕨（male fern）作為腸道驅蟲藥。）作為腸道驅蟲藥。 古印度人用大風子古印度人用

4、大風子(chaulmoogra)治療麻風病治療麻風病,我國我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載。古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載。 16世紀水銀被用于治療梅毒。世紀水銀被用于治療梅毒。 17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾，這些均是最早的世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾，這些均是最早的化學治療。化學治療。 化療藥物發展簡史化療藥物發展簡史 1935年德國學者年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用。護作用。 1929 Fleming（1929）發現了青霉菌培養液的抗菌）

5、發現了青霉菌培養液的抗菌作用。作用。 1940年年Florey和和Chain繼繼Fleming（1929）之后，提）之后，提煉青霉素結晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由煉青霉素結晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由此開創了抗生素此開創了抗生素“黃金年代黃金年代”。 化療藥物發展簡史化療藥物發展簡史 60年代以來半合成抗生素的研究成為熱門年代以來半合成抗生素的研究成為熱門,典型的典型的代表是代表是-內酰胺類內酰胺類通過結構改造，獲得第二、第通過結構改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素。三和第四代頭孢菌素。 70年代以后的年代以后的喹諾酮喹諾酮類與類與80年代年代新的大環內酯類新的大環內酯類的出現，

6、是抗生素治療進入了新的時代。的出現，是抗生素治療進入了新的時代。 常用術語常用術語 抗菌譜（抗菌譜（antibacterial spectrum）抗菌藥物的抗菌藥物的抗菌范圍抗菌范圍。 廣譜抗菌藥廣譜抗菌藥 對多種病原微生物有效的抗菌藥。對多種病原微生物有效的抗菌藥。 窄譜抗菌藥窄譜抗菌藥 僅對一種細菌或少數幾種細菌有抗菌作僅對一種細菌或少數幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥。用的抗菌藥。 常用術語常用術語 化療指數（化療指數（chemotherapeutic index CI） 評價化學治療藥物有效性與安全性的指標。評價化學治療藥物有效性與安全性的指標。 化療指數化療指數:LD50/ ED50 或或

7、LD5/ED95。 化療指數越化療指數越大大，表明該藥物的毒性越，表明該藥物的毒性越小。小。常用術語常用術語 抑菌藥（抑菌藥（bacteriostatic drugs） 抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用。抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用。 殺菌藥（殺菌藥（bactericidal drugs） 不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且 具有殺滅細菌的作用。具有殺滅細菌的作用。l最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在體外培養細菌在體外培養細菌18-24小時后能抑制培養基內病原菌小時后能抑制培

8、養基內病原菌 生長的最低藥物濃度。生長的最低藥物濃度。l最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能夠殺滅培養基內細菌或使細菌數減少能夠殺滅培養基內細菌或使細菌數減少 99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。 常用術語常用術語 抗生素后效應（抗生素后效應（post antibiotic effect，PAE） 指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度下降，低于下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受或消失后，細菌生長仍受到持續抑制的效應。到持續抑制的效應。常用術語

9、常用術語 首次接觸效應（首次接觸效應（first expose effect） 是抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌是抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續與細菌接觸，并不明顯效應，再度接觸或連續與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間相當時間(數小時數小時)以后，才會再起作用。以后，才會再起作用。 氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應。 第二節第二節 抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制 干擾病原體的生化代謝干擾病原體的生化代謝 影響其結構和功能影響其結構和功能 失去

10、正常生長繁殖的能力失去正常生長繁殖的能力 抑制或殺滅病原體抑制或殺滅病原體抗菌藥的作用機制抗菌藥的作用機制（一）干擾細菌細胞壁的合成（一）干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)（二）改變胞漿膜的通透性（二）改變胞漿膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane) （三）抑制蛋白質的合成（三）抑制蛋白質的合成(modification of protein synthesis ) （四）影響核酸代謝（四）影響核酸代謝(modification of nucleic acid/

11、DNA synthesis) （五）影響葉酸代謝（五）影響葉酸代謝(interfere the folic acid metabolism) (一一)干擾細菌細胞壁的合成干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細菌細胞壁的特點：細菌細胞壁的特點： 細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，人體細胞不人體細胞不具有；具有； 維持細菌細胞外形完整的堅韌結構，細胞壁維持細菌細胞外形完整的堅韌結構，細胞壁的主要成分為的主要成分為肽聚糖肽聚糖又稱黏肽；又稱黏肽； 革蘭革蘭陽性菌細胞壁堅厚陽性菌細胞壁堅厚，多糖肽含量大約，多糖肽含量大約

12、50%-80%，菌體內滲透壓高。，菌體內滲透壓高。(一一)干擾細菌細胞壁的合成干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細菌細胞壁的特點：細菌細胞壁的特點： 革蘭革蘭陰性菌細胞壁比較薄陰性菌細胞壁比較薄，多糖肽僅占，多糖肽僅占1%10%，類脂質較多，占類脂質較多，占60%以上。菌體內滲透壓低。革以上。菌體內滲透壓低。革蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組肽層的外側，由磷

13、脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障。成，它是陰性菌對外界的保護屏障。Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria干擾細菌細胞壁的合成干擾細菌細胞壁的合成 青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細胞壁的青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細胞壁的合成而發揮作用。合成而發揮作用。 作用機制之一是與作用機制之一是與青霉素結合蛋白（青霉素結合蛋白（PBPS）結合，抑制結合，抑制轉肽轉肽作用，阻礙了作用，阻礙了多糖肽多糖肽的交的交叉聯結，導致細菌叉聯結，導致細菌細胞壁細胞壁缺損，喪失屏障缺損，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死作用，使細菌細胞腫

14、脹、變形、破裂而死亡。亡。（二）改變胞漿膜的通透性（二）改變胞漿膜的通透性 多肽類抗生素如多粘菌素多肽類抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多，含有多個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結合，使膜功能受損。陽離子能與胞漿膜中的磷脂結合，使膜功能受損。 抗真菌藥物多烯類的制霉菌素，兩性霉素抗真菌藥物多烯類的制霉菌素，兩性霉素B能選擇能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內的蛋白質、氨基酸、核使膜通透性改變，細菌內的蛋白質、氨基酸、核苷酸

15、等外漏，造成細胞死亡。苷酸等外漏，造成細胞死亡。（三）抑制蛋白質的合成（三）抑制蛋白質的合成 細菌核糖體的沉降系數與人體細胞的核糖體細菌核糖體的沉降系數與人體細胞的核糖體的沉降系數不同。的沉降系數不同。 細菌：細菌：70S，可解離為，可解離為50S亞基和亞基和30S兩個亞基；兩個亞基； 人體：人體：80S，可解離為，可解離為60S和和40S兩個亞基。兩個亞基。（三）抑制蛋白質的合成（三）抑制蛋白質的合成人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同，抗菌藥物能選擇性化功能不同，抗菌藥物能選擇性影響細菌影響細菌蛋白蛋白質的合成而質的合成而不影響人體細胞的功

16、能。不影響人體細胞的功能。抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。質合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。（四）影響核酸代謝（四）影響核酸代謝 喹諾酮類抑制喹諾酮類抑制DNA回旋酶回旋酶(gyrase)，抑制細菌的，抑制細菌的DNA復制和復制和mRNA的轉錄。的轉錄。 利福平特異性地抑制細菌利福平特異性地抑制細菌DNA依賴的依賴的RNA多聚酶，多聚酶，阻礙阻礙mRNA的合成。的合成。 核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更、更昔洛韋（昔洛韋（ganciclovir）等抑制病

17、毒）等抑制病毒DNA合成的酶，合成的酶，使病毒復制受阻，發揮抗病毒作用。使病毒復制受阻，發揮抗病毒作用。( (五五) )影響葉酸代謝影響葉酸代謝 細菌不能利用環境中的葉酸，而必須利用對氨苯細菌不能利用環境中的葉酸，而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶的作用下合成的作用下合成二氫葉酸，再經二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶的作用形成四氫的作用形成四氫葉酸。葉酸。 磺胺類磺胺類和和甲氧芐啶甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過程中的可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶和和二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶，影響細菌體，影響細菌體內的葉酸代謝，導致細

18、菌生長繁殖不能進行。內的葉酸代謝，導致細菌生長繁殖不能進行。 抗結核藥抗結核藥對氨基水楊酸對氨基水楊酸競爭二氫葉酸合成酶，抑競爭二氫葉酸合成酶，抑制結核桿菌的生長繁殖。制結核桿菌的生長繁殖。第三節第三節細菌耐藥性細菌耐藥性（一）細菌耐藥性的產生（一）細菌耐藥性的產生 細菌耐藥性細菌耐藥性(bacterial resistance)又稱抗藥性是細又稱抗藥性是細菌對抗生素菌對抗生素不敏感的現象。不敏感的現象。 細菌在細菌在自身生存過程自身生存過程中的一種特殊表現形式。中的一種特殊表現形式。 微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應的滅活物質抵抗抗

19、菌藥物，產生或制造出相應的滅活物質抵抗抗菌藥物，產生了耐藥性。了耐藥性。（二）耐藥性的種類（二）耐藥性的種類 固有耐藥（固有耐藥（intrinsic resistance ）（天然耐藥性）（天然耐藥性） 獲得性耐藥（獲得性耐藥（acquired resistance） 細菌固有耐藥性的特點：細菌固有耐藥性的特點： 是由細菌染色體基因決定；是由細菌染色體基因決定； 代代相傳；代代相傳； 不會改變。不會改變。（三）耐藥的機制（三）耐藥的機制 1. 產生滅活抗菌藥物的酶。產生滅活抗菌藥物的酶。 2. 抗菌藥物作用靶位改變。抗菌藥物作用靶位改變。 3. 改變細菌外膜通透性。改變細菌外膜通透性。 4.

20、影響主動流出系統。影響主動流出系統。耐藥的機制耐藥的機制 獲得性耐藥獲得性耐藥 由于細菌與抗生素接觸后，由由于細菌與抗生素接觸后，由質粒質粒介導，介導， 通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗 生素殺滅。生素殺滅。 細菌的獲得性耐藥特點：細菌的獲得性耐藥特點： 因不再接觸抗生素而消失；因不再接觸抗生素而消失； 也可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而代也可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而代 代相傳，成為固有耐藥。代相傳，成為固有耐藥。1.1.產生滅活抗菌藥物的酶產生滅活抗菌藥物的酶 -內酰胺酶：（內酰胺酶：（-lactamase）由染色由染色體或質粒介導。對體或質粒介導。

21、對-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素耐藥主要是細菌產生的耐藥主要是細菌產生的-內酰胺酶使內酰胺酶使-內酰胺環裂開內酰胺環裂開而使該抗生素喪失抗而使該抗生素喪失抗菌作用。菌作用。1.1.產生滅活抗菌藥物的酶產生滅活抗菌藥物的酶 氨基苷類抗生素鈍化酶：（氨基苷類抗生素鈍化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）細菌在接觸氨基苷類抗生素細菌在接觸氨基苷類抗生素后產生鈍化酶使后者失去抗菌作用。后產生鈍化酶使后者失去抗菌作用。 其 它 酶 類其 它 酶 類 ： 細 菌 可 產 生 氯 霉 素 乙 酰 轉 移 酶： 細 菌 可 產 生 氯 霉 素 乙 酰 轉 移 酶（chlora

22、mphenicol acetyltransferase, CAT）滅活）滅活氯霉素；產生酯酶（氯霉素；產生酯酶（esterase）滅活大環內酯類抗）滅活大環內酯類抗生 素 ； 金 黃 色 葡 萄 球 菌 產 生 核 苷 轉 移 酶生 素 ； 金 黃 色 葡 萄 球 菌 產 生 核 苷 轉 移 酶（nucleotidyltransferase）滅活林可霉素。）滅活林可霉素。 Antibiotics And Their Inactivity EnzymeAntibioticsInactivating enzyme -lactam antibiotics -lactamase Aminoglycos

23、ides Acetylase, Adenosinase, nucleotidase, Phosphatase Chloramphenicol Chloramphenicol acetyltransferase Macrolides Esterase I, esterase II Lincomycins Nucleotide transferase (S. aureus) 2.抗菌藥物作用靶位改變抗菌藥物作用靶位改變 由于與抗生素結合靶蛋白的改變；由于與抗生素結合靶蛋白的改變； 細菌與抗生素接觸之后產生一種新的靶細菌與抗生素接觸之后產生一種新的靶 蛋白；蛋白； 靶蛋白數量的增加。靶蛋白數量的增加

24、。3.改變細菌外膜通透性改變細菌外膜通透性 細菌接觸抗生素后，可以通細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（過改變通道蛋白（porin）的性質）的性質和數量來降低細菌的膜通透性。和數量來降低細菌的膜通透性。4.影響主動流出系統影響主動流出系統 某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統種泵因需能量，故稱主動流出系統(active efflux system)。 流出系統由三個蛋白組成，即轉運子、附加流出系統由三個蛋白組成，即轉運子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯外排系統（外排系統（

25、tripartite efflux system）。）。抗生素外排泵穿透革蘭陰性菌的內膜和外膜示意圖 （四）耐藥基因的轉移方式（四）耐藥基因的轉移方式 突變（突變（mutation） 轉導（轉導（transduction） 轉化（轉化（transformation） 接合（接合（conjugation） 突變（突變（mutation） 發生在以前敏感的細胞；發生在以前敏感的細胞； 發生在發生在基因編碼蛋白質基因編碼蛋白質的過程，使其結構的過程，使其結構改變，不再與藥物結合；改變，不再與藥物結合； 發生在負責轉運藥物的蛋白質、某個調節發生在負責轉運藥物的蛋白質、某個調節基因和啟動子，從而改變靶位

26、，轉運蛋白基因和啟動子，從而改變靶位，轉運蛋白或滅活酶的表達。或滅活酶的表達。 轉導（轉導（transduction） 轉導由噬菌體完成；轉導由噬菌體完成； 噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些，如這些遺傳物質含有藥物耐受基因，則新感染的細遺傳物質含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。轉化（轉化（transformation） 細菌將環境中的游離細菌將環境中的游離DNA摻進細菌摻進細菌這種轉移遺傳信息的方式叫做轉化。這種轉移遺傳信息的方式叫做轉化。 接合（接合（conjugation） 細胞間通過性菌

27、毛或橋接進行基因傳遞稱細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞稱之為結合；之為結合； 編碼多重耐藥基因的編碼多重耐藥基因的DNA可能經此途徑轉可能經此途徑轉移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。 第四節第四節 抗菌藥物的合理應用原則抗菌藥物的合理應用原則合理用藥的原則合理用藥的原則 1. 根據致病菌和藥物的特點選用藥物。根據致病菌和藥物的特點選用藥物。 2. 抗菌藥物的預防性應用。抗菌藥物的預防性應用。 3. 抗菌藥物的聯合應用。抗菌藥物的聯合應用。 4. 防止抗菌藥的不合理應用。防止抗菌藥的不合理應用。 5. 肝腎功能障礙的患者合理用藥。肝腎功能障礙的患者合理

28、用藥。聯合用藥的目的聯合用藥的目的1. 1. 增強療效。增強療效。2. 2. 減少不良反應。減少不良反應。 3. 3. 延緩或減少耐藥性產生。延緩或減少耐藥性產生。4. 4. 擴大抗菌譜。擴大抗菌譜。聯合用藥的適應證聯合用藥的適應證1.病因未明的嚴重感染病因未明的嚴重感染 如急性重癥感染。如急性重癥感染。 2.單一藥物難以控制的嚴重感染單一藥物難以控制的嚴重感染 如細菌性心內膜炎。如細菌性心內膜炎。3.單一藥物難以控制的混合感染單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔如腹腔臟器穿孔 。4.長期用藥易產生耐藥性長期用藥易產生耐藥性 如抗結核藥。如抗結核藥。5.聯合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量

29、。聯合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量。6.藥物不易滲入的部位感染藥物不易滲入的部位感染 如青霉素如青霉素 + SD預防流腦。預防流腦。聯合用藥的效果聯合用藥的效果藥物分類：藥物分類： 繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類；繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類； 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類；靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類； 快效抑菌藥：快效抑菌藥： 四環素類、氯霉素類、大環內酯類；四環素類、氯霉素類、大環內酯類； 慢效抑菌藥：慢效抑菌藥： 磺胺類。磺胺類。 + ： 協同協同 + ： 相加或協同相加或協同 + ： 拮抗拮抗 + ： 無關或相加無關或相加 + ：無關或相加：無關或相加 + ： 相加相加小結（小結（summary)summary)qAntimicrobial agents are among the most dramatic examples of the advances of modern medicine. qThe general concepts include mechanisms of action of antimicro