1、宮縮抑制科學管理早產的定義 目前我國的早產定義：自末次月經第一日開始計算，妊娠滿28周至不足37周間分娩者 國外有學者認為早產定義上限提早到孕20周，孕24周樂杰等樂杰等, , 第第7 7版版婦產科學婦產科學：第：第86-8786-87頁頁第1頁/共86頁早產的定義 妊娠滿28周至不足37周間分娩稱早產 自發性早產 未足月分娩 未足月胎膜早破 治療性早產 妊娠并發癥或合并癥需要提前終止妊娠者，即醫源性早產 WHO定義早產：妊娠大于20周至37周分娩 2027周末：超早早產(very extreme preterm labor) 2831周末：早早產( extreme preterm labor

2、) 3233周末：輕微早產(mild preterm labor) 3436周末：近足月早產（near term labor)樂杰等樂杰等, 第第7版版婦產科學婦產科學：第：第86-87頁頁第2頁/共86頁早產的發病率 美國（2001年） 12.1（2437wks) 法國（1998年） 5.3（單胎） 47.8（雙胎） 中國 早產： 515（28 37wks) 1 先兆早產：28 3 早產率上升的原因主要是多胎妊娠的增加、醫源性早產(對產科并發癥干預的增加)及超聲準確估計胎齡等3 3 曾蔚越等，早產危險因素評分對先兆早產的臨床預測。曾蔚越等，早產危險因素評分對先兆早產的臨床預測。華西醫大學報華

3、西醫大學報20022002；3333（4 4）：）：658658660660第3頁/共86頁早產的轉歸 早產兒死亡占圍產兒死亡的75，存活早產兒中有14以上遺留神經系統后遺癥1，尤其28周或1500g并發癥發生率增高 妊娠24周之前對產科醫生和兒科醫生是困難時期，此期分娩的新生兒存活率極低;對于早產新生兒，孕齡較體重的意義更為重要2 32周后肺表面活性物質開始增加，所以32周前早產兒的NRDS發生率較高；早產兒肺發育不良高達25-100%1 1 李小毛等，早產治療的進展。李小毛等，早產治療的進展。實用婦產科雜志實用婦產科雜志20022002；18(4)18(4)：207-9207-92 2 楊

4、孜等，早期早產的研究進展。楊孜等，早期早產的研究進展。實用婦產科雜志實用婦產科雜志20052005；2121（1111）：）：6526524 4第4頁/共86頁早產的危險因素 病史 既往流產、早產史 孕婦的年齡 低社會經濟狀況 不良生活習慣: 吸煙10支/日 子宮異常(畸形、肌瘤) 子宮頸機能不全 外傷 妊娠過程 孕婦感染絨毛膜羊膜炎 菌尿癥 腎盂腎炎 生殖道（細菌性陰道病、支原體、衣原體、VVC、滴蟲等）肺炎 胎膜早破 子宮張力過大 雙胎妊娠，羊水過多 醫源性:妊娠并發癥及合并癥第5頁/共86頁早產診斷 1997年美國兒科學會和ACOG提出診斷2037wks早產的標準 宮縮4次20分鐘或8次

5、60分鐘， 伴宮頸變化 宮口開大1cm 宮頸消失80第6頁/共86頁治療的目的與原則 目的：延長孕期，促胎肺成熟，改善新生兒預后 原則: 抑制宮縮 臥床休息 病因治療和支持療法 促胎肺成熟 抗生素應用第7頁/共86頁宮縮抑制劑的選擇 2腎上腺素能受體激動劑 硫酸鎂 鈣離子通道阻滯劑 前列腺素合成酶抑制劑 催產素受體拮抗劑 硫酸鎂用于阻止早產療效不確定1 2受體激動劑利托君（安寶）被許多國家和地區列為治療早產的一線藥物，效果顯著21, 李小毛等,宮縮抑制劑利托君治療早產的Meta分析.循證醫學 2002;2(3):141-1452, David A.Grimes,MD. Magnesium Su

6、lfate TocolysisTime to Quit. Obstetrics & Gynecology 2006;108(4): 986-989 第8頁/共86頁安寶與硫酸鎂的比較第9頁/共86頁適應癥 硫酸鎂 抗驚厥、抗高血壓藥物 安寶預防妊娠20周后的早產、先兆早產FDA和SFDA批準的應用于抗早產的宮縮抑制劑第10頁/共86頁藥代動力學特點 硫酸鎂 分布并作用于全身平滑肌 安寶選擇性作用于子宮平滑肌2受體半衰期1.7-2.6h抑制宮縮需要抑制宮縮需要沖擊量沖擊量抑制宮縮起效抑制宮縮起效慢慢抑制宮縮作用抑制宮縮作用弱弱全身擴血管副反應大全身擴血管副反應大可以可以低劑量起始低劑量起

7、始靜點靜點抑制宮縮起效抑制宮縮起效快快抑制宮縮作用抑制宮縮作用強強第11頁/共86頁藥理學特點 硫酸鎂 血鎂濃度 2.1-2.9mmolL 抑制宮縮 5mmolL 抑制呼吸 心率失常 12mmolL 抑制心跳 安寶 對心肌1受體有部分激動作用治療窗與中毒窗很接近治療窗與中毒窗很接近可作為起效的標志可作為起效的標志第12頁/共86頁硫酸鎂抑制宮縮的有效性分析 硫酸鎂是全身分布，其藥代動力學決定了其抑制宮縮顯效慢，作用溫和 藥物在靶器官子宮達到一定的濃度才可發揮作用，達到有效濃度需要一定的時間第13頁/共86頁硫酸鎂抑制宮縮的有效性分析 國外沖擊量46g，維持量26gh 國內沖擊量4g，維持量12

8、gh 國內不用大劑量用的原因： 中國人的耐受性：硫酸鎂全身副反應較多發生，患者感覺難受，包括劇烈頭疼等血管擴張作用。有的患者低劑量就不能耐受 國內不常規監測血鎂濃度 患者鎂中毒的個體差異大，也與腎臟排泄功能相關，不可預知第14頁/共86頁安寶的有效性 安寶防止極低體重早產兒（VLBW）級腦室出血（IVH），較硫酸鎂更有效 試驗目的：研究在試驗目的：研究在VLBWVLBW中，中，IVHIVH發生與宮縮抑制劑之間的關系。發生與宮縮抑制劑之間的關系。試驗方法：以色列國家試驗方法：以色列國家VLBWVLBW早產兒數據庫中，對早產兒數據庫中，對263263例應用安寶（利托君）的病例例應用安寶（利托君）的

9、病例 與與341341例應用硫酸鎂的病例進行分析例應用硫酸鎂的病例進行分析P0.01Weintraub, Effect of maternal tocolysis on the incidence of severe periventricular/intraventricular haemorrhage in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;85:F13-F17 第15頁/共86頁安寶較硫酸鎂具有明確的療效安寶與安慰劑相比，延長孕齡較硫酸鎂具統計學差異 1966年-2003年中，選定14個

10、RCT研究的統計學分析結果安寶（利托君）安寶（利托君）安慰劑安慰劑OR95%CI24小時內分娩小時內分娩10.55%25.10%0.350.25-0.507天內分娩天內分娩42.71%53.32%0.650.51-0.84硫酸鎂硫酸鎂安慰劑安慰劑OR95%CI24小時內分娩小時內分娩28.94%27.50%1.070.53-2.167天內分娩天內分娩54.35%45.45%1.430.81-2.53分析結論：硫酸鎂與安慰劑相比，延長孕齡不具有統計學差異Tan T C, Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a sys

11、tematic review. Singapore Med J 2006;47(5): 361-366 第16頁/共86頁安寶較硫酸鎂顯效快、作用強安寶較硫酸鎂顯效快安寶較硫酸鎂延長孕周長P0.001 P=0.005P0.005 P=0.01李小毛等李小毛等,宮縮抑制劑利托君治療早產的宮縮抑制劑利托君治療早產的Meta分析分析.循證醫學循證醫學 2002;2(3):141-145 朱寶馀等朱寶馀等,羥芐羥麻黃堿治療早產的臨床觀察。羥芐羥麻黃堿治療早產的臨床觀察。中華婦產科雜志中華婦產科雜志1996;31(12)：721723 第17頁/共86頁安寶較硫酸鎂顯效快、作用強安寶較硫酸鎂降低24小時

12、內分娩率安寶較硫酸鎂降低7天內分娩率李小毛等李小毛等,宮縮抑制劑利托君治療早產的宮縮抑制劑利托君治療早產的Meta分析分析.循證醫學循證醫學 2002;2(3):141-145 Tan T C, Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a systematic review. Singapore Med J 2006;47(5): 361-366 朱寶馀等朱寶馀等,羥芐羥麻黃堿治療早產的臨床觀察。羥芐羥麻黃堿治療早產的臨床觀察。中華婦產科雜志中華婦產科雜志1996;31(12)：721723 P140次/分鐘子癇多胎妊

13、娠多種靜脈藥物與糖皮質激素合用第45頁/共86頁臨床處理注意事項肺水腫防治記錄總入液量，控制液量不超過2000ml/日同時應用糖皮質激素、多胎妊娠等因素時注意減少輸液量同時應用其他輸液藥物時應注意減少輸液量必要時應用微泵加強監測產婦體位是否不能平臥？產婦是否胸悶氣喘？產婦肺部是否有啰音？是否有泡沫痰？處理：立即停用安寶，應用利尿劑第46頁/共86頁臨床處理注意事項 其他副反應 震顫：不用處理 胃腸道反應： 對癥處理：半流食物，少吃多餐，或暫緩進食 嚴重者視情況停藥 便秘:對癥處理第47頁/共86頁臨床處理注意事項 靜點安寶一周以上 測血鉀，每周2次 如低血鉀則補鉀 靜點安寶超過一個月 測肝功能

14、 如有損害，進行保肝治療 長期5-10滴/分鐘滴速靜點，輸液量控制在1000ml/天以下 防治新生兒低血糖第48頁/共86頁臨床處理注意事項 結束妊娠 如可以選擇時間結束妊娠，則停止安寶應用24小時后，進行剖宮產 如需要即時結束妊娠，建議手術結束之前用宮縮劑，防止產后出血第49頁/共86頁安寶口服維持治療的有效性P0.05 需要重新注射給藥的病例數試驗組顯著少于對照組開始口服給藥至復發宮縮或分娩的間隔時間試驗組顯著長于對照組Creasy RK, Oral ritodrine maintenance in the treatment of preterm labor. Am J Obstet G

15、ynecol.1980;137(2):212-219 第50頁/共86頁遠期隨診 美國資料隨診20名孕期用安寶母親的兒童，79歲，體格發育 、智力發育和未用藥組兒童無差異Evaluation of Seven-to Nine-Year-Old Children Exposed to Ritodrine In Utero.Obstetrics & Gynecology;1984,64(4):485-488第51頁/共86頁應用安寶與患者的溝通 在用藥前、后向孕婦耐心、細致地講解安寶治療必要性、效果及用藥過程中會出現的心率增快。提前告訴患者可能會出現心慌、胸悶的情況，這是藥物起效的表現 應

16、用注射劑 告訴患者醫生會加強對患者的監護，使患者對該藥做到心中有數而配合治療 如果發現心悸、胸悶、氣急而不能忍受者, 一般經吸氧或左側臥位后緩解；或以每0.5小時5滴分鐘的速度減小滴速并保證宮縮得到抑制第52頁/共86頁安寶臨床應用優勢 FDA唯一批準和ACOG推薦，中華醫學會早產的預防和治療推薦指南推薦的預防早產的藥物 具有明確的作用機理 2小時顯效，延長孕周減少宮縮復發，降低24小時及7天內分娩率，降低嚴重IVH發生率 較硫酸鎂安全，降低圍產兒死亡率宮縮抑制宮縮抑制 一步到位一步到位第53頁/共86頁控制先兆早產癥狀有效延后分娩時間第54頁/共86頁什么是先兆早產 宮縮每次間隔10分鐘 宮

17、頸口擴張2cm？ 宮頸管消退32周臀位 子宮敏感先兆早產的主要危險因素先兆早產的主要危險因素 子宮畸形 前置胎盤 雙胎妊娠 羊水過多 腹部外科手術史 發熱性疾病 孕12周后陰道出血等 早產危險因素評分對先兆早產的臨床預測。華西醫大學報 2002;33(4): 658-660第60頁/共86頁先兆早產危險因素預測價值非工薪階層（P0.05）、低社會經濟狀況、子宮敏感、緊張繁重的工作以及雙胎具有統計學意義（P0.01）其中子宮敏感占88.7%，具有重要的臨床意義關注流產、早產史早產危險因素評分對先兆早產的臨床預測。華西醫大學報 2002;33(4): 658-660第61頁/共86頁先兆早產的治療

18、臥床休息藥物抑制藥物抑制宮縮宮縮16周后2激動劑2激動劑孕激素尋治病因第62頁/共86頁先兆早產的門診干預 這類患者需要保胎藥物進行治療 臥床休息：有研究顯示，僅僅臥床休息并不能減少早產發生，并增加患者心理壓力 Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD003581 Health Care Women Int. 2001 Jan-Feb;22(1-2):29-47第63頁/共86頁先兆早產的門診干預先兆早產早期發現，及時處理非常關鍵 試驗目的：了解早產危險因素對先兆早產的預測價值試驗目的：了解早產危險因素對先兆早產的預測價值試驗方法：門診試驗方法：門診184

19、184例孕婦進行評分并追蹤有無先兆早產發生及其妊娠結局例孕婦進行評分并追蹤有無先兆早產發生及其妊娠結局試驗結果：試驗結果： 53 53例孕婦發生先兆早產，經治療后例孕婦發生先兆早產，經治療后 足月分娩足月分娩60.40%孕周孕周34周周92.50%平均延長孕周平均延長孕周11天天試驗結論：產前檢查注意有無子宮敏感的因素試驗結論：產前檢查注意有無子宮敏感的因素存在，早期發現先兆早產，及時指導孕婦休息存在，早期發現先兆早產，及時指導孕婦休息加保胎藥，對防止早產的發生具有重要意義加保胎藥，對防止早產的發生具有重要意義 早產危險因素評分對先兆早產的臨床預測。華西醫大學報 2002;33(4): 658

20、-660第64頁/共86頁藥物干預對于門診患者治療的意義對于產科門診先兆早產的孕婦，癥狀輕微，不需入院治療，可以直接口服安寶片劑，隨訪患者反應，收到良好的療效先兆早產患者應用安寶片劑，可減輕子宮張力，緩解癥狀；減少宮縮引發胎膜剝離而出現的陰道不規則出血李小毛等，鹽酸羥芐羥麻黃堿防治早產的臨床應用及其評價。李小毛等，鹽酸羥芐羥麻黃堿防治早產的臨床應用及其評價。Herald Medicine.2002;21(10): 660-661 Herald Medicine.2002;21(10): 660-661 第65頁/共86頁門診藥物干預的目的和時機 應用目的 控制先兆早產癥狀 以針對病因積極治療，

21、預防早產的發生 診斷性治療 抑制宮縮的同時，判斷早產發生的可能性 應用時機 當患者出現先兆早產癥狀時，尤其合并早產高危因素的產婦更應關注 fFN檢測第66頁/共86頁門診對于先兆早產患者的藥物治療 口服2受體激動劑 硫酸舒喘靈是孕婦禁用的，并且FDA分級屬于C類 安寶是具有明確治療先兆早產、早產適應癥的藥物，FDA分級屬于B類 孕激素 解決激素水平問題，并不能完全、直接的抑制宮縮 各種中藥 療效？第67頁/共86頁安寶的適應證預防妊娠20周以后的早產、先兆早產安寶片劑也可用于以下臨床領域羊膜腔穿刺術后發生的宮縮第68頁/共86頁安寶片劑藥代動力學 片劑： 單次口服10mg，30-60分鐘血藥濃

22、度達到最高5-15ng/ml，初始半衰期為1.3小時，終末半衰期為12小時。 90在24h內經尿排出。生物利用度約30%第69頁/共86頁安寶片劑治療先兆早產有效性分組 顯效時間（h） 安寶組 8.470.78 對照組 12.020.87 P0.05馬仲秋馬仲秋, 口服安寶治療先兆早產的療效觀察。口服安寶治療先兆早產的療效觀察。中國婦幼保健雜志中國婦幼保健雜志 2009; 24(29): 4179-4180 對照組：口服其他保胎藥物顯效快，控制先兆早產癥狀第70頁/共86頁安寶片劑治療先兆早產有效性分組 延長孕期（d） 安寶組 51.2410.50 對照組 32.529.820 P0.05馬仲

23、秋馬仲秋, 口服安寶治療先兆早產的療效觀察。口服安寶治療先兆早產的療效觀察。中國婦幼保健雜志中國婦幼保健雜志 2009; 24(29): 4179-4180 對照組：口服其他保胎藥物作用強，有效延后分娩時間第71頁/共86頁安寶片劑門診治療的應用方法 一個療程10天 第一、第二天1片4小時（6片天） 第三至第十天2片8小時（6片天）第72頁/共86頁安寶片劑門診應用注意事項 孕婦和胎兒心率加快 評價療效的指標之一 受體衰減效應使孕婦胎兒心率可趨于平穩 門診應用時心血管反應 發生的比例遠遠小于注射劑 可通過調整給藥劑量和服藥間隔時間得到平衡控制 患者在口服應用后12小時心血管反應可耐受 適當臥床

24、休息第73頁/共86頁安寶片劑門診應用注意事項 血糖增高 原因：影響肝糖原、肌糖原分解 處理 查詢病史 未控制的糖尿病患者禁用第74頁/共86頁安寶片劑門診用藥其他注意事項 掌握適應證和禁忌證 初用患者低劑量開始口服；曾用患者（出院或門診）可適當增大每次用量或縮短服藥間隔 必要時減量，或增大服藥間隔 口服片劑最大量不超過12片天第75頁/共86頁安寶片劑臨床應用優勢 中華醫學會早產的預防和治療推薦指南推薦的宮縮抑制劑 顯效快，控制先兆早產癥狀 作用強，有效延后分娩時間積極干預積極干預 盡早治療盡早治療第76頁/共86頁第77頁/共86頁宮縮抑制劑的選擇 2腎上腺素能受體激動劑 硫酸鎂 鈣離子通道阻滯劑 前列腺素合成酶抑制劑 催產素受體拮抗劑 硫酸鎂用于阻止早產療效不確定1 2受體激動劑利托君（安寶）被許多國家和地區列為治療早產的一線藥物，效果顯著21, 李小毛等,宮縮抑制劑利托君治療早產的Meta分析.循證醫學 2002;2(3):141-1452, David A.Gri