1、2021年心力衰竭藥物臨床研究新進展（全文）心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，其患病率、死亡率和再住院率居高不下，嚴重危害人類健康。近年來，隨著新型藥物的不斷研發，新的臨床研究結果的不斷公布，新型藥物為心衰的治療帶來了新的希望，我們現對心力衰竭藥物臨床研究新進展做一綜述。一、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲繳沙坦是首個ARNI類藥物，可同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，具有利鈉利尿、舒張血管及預防和逆轉心肌重構的作用。PARADIGM-HF研究是沙庫巴曲繳沙坦治療心衰的首個大型臨床研究，共納入了8442例心衰患者（NYHA心功能nIV級、LVEF035%）,采用隨機-雙盲的研究方

2、法，將8442例研究對象隨機分為接受沙庫巴曲繳沙坦治療組（沙庫巴曲繳沙坦200mg口服每日兩次）或依那普利組（依那普利10mg口服每日兩次）；平均隨訪27個月結果顯示，沙庫巴曲繳沙坦較依那普利可進一步降低主要終點、復合終點及事后分析冠脈復合終點的發生風險。PARADIGMHF研究結果的發布奠定了沙庫巴曲繳沙坦在HFrEF治療中新基石的作用。PARALLAX研究是一項前瞻性隨機雙盲對照試驗，研究結果于2020年歐洲心臟病學會年會（ESC）上公布，該研究共納入了2572名年齡）45歲LVEF>40%的心衰患者，根據初始RAS抑制劑治療情況將患者分為沙庫巴曲繳沙坦治療組和對照治療組，隨訪24周

3、。該研究首次發現沙庫巴曲繳沙坦治療組相較對照治療組顯著降低首次心衰住院風險51%和心衰住院或死亡復合事件風險36%。LVEF>40%的心衰患者目前是心血管疾病管理中的難點，PARALLAX研究是首次在大型的HFpEF研究中，觀察到心衰住院及死亡預后顯著改善陽性結果的心衰治療藥物，再一次證實了沙庫巴曲繳沙坦能顯著降低心衰患者的NT-proBNP水平，并且能進一步降低心衰住院風險，給全射血分數心衰的管理帶來了諸多有意義的啟示。PARADISE-MI研究是一項多中心、隨機、雙盲、主動控制、平行對照研究，旨在對比ARNI與ACEI抑制劑減少心梗后心衰的趨勢，即評估與雷米普利相比，沙庫巴曲繳沙坦對

4、高風險、有左室收縮功能障礙和（或）肺淤血證據的心梗后患者發病率和死亡率的影響。PARADISEMI研究將能夠明確沙庫巴曲繳沙坦在心梗后心衰治療中的作用，該研究預計將于2020年底完成。在過去的5年中，沙庫巴曲繳沙坦已成為慢性HFrEF綜合藥物治療方案的基礎，2016年歐洲心臟病學會（ESC）急慢性心力衰竭診治指南、2017年ACC/美國心臟協會（AHA）/美國心力衰竭學會（HFSA）心力衰竭管理指南及2018年我國心力衰竭診斷和治療指南均對沙庫巴曲繳沙坦在HFrEF中的應用作了I類推薦，對于有癥狀的NYHA心功IIIII級HFrEF患者，推薦沙庫巴曲繳沙坦替代ACEI/ARB,以進一步降低心衰

5、的發病率和死亡率；隨著PARALLAX、PARADISE-MI等大型臨床研究結果的公布，沙庫巴曲繳沙的適應證將很可能進一步拓展，在心衰治療中得到更廣泛的應用。二、鈉一葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑SGLT2抑制劑是一類新型降糖藥物，通過抑制腎臟近端小管SGLT2對葡萄糖的重吸收而降低血糖。EMPAREGOUTCOME研究首次證實恩格列凈可降低2型糖尿病患者主要心血管事件的發生率（主要終點事件降低14%,心血管死亡降低38%,因心衰住院降低35%,全因死亡率降低32%）。這一研究在糖尿病與心血管領域均具有重要意義。基于EMPA-REGOUTCOME研究結果，其他SGLT2抑制劑在糖尿病

6、患者中應用的研究結果不斷發布。DAPA-HF試驗是一項具有里程碑意義的臨床試驗，是首個在HFrEF患者中評估SGLT2抑制劑對心衰預后影響的研究，此項國際多中心、平行組、隨機、雙盲試驗納入了4744例LVEF<40%、有癥狀的HFrEF（NYHA心功能nIV級）的患者，隨機分配至達格列凈組或安慰劑組，同時給予指南推薦的心衰標準治療，隨訪3年結果顯示，達格列凈可顯著降低HFrEF患者病情惡化或死亡的風險，且與是否患有糖尿病無關。SUGER-DM-HF研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，其研究結果于美國心臟協會2020年科學會議上公布，該研究納入105名合并糖尿病的HFrEF患者，

7、NYHAIIIV級，左心室射血分數（LVEF）<40%。患者隨機分至恩格列凈組（10mg）或安慰劑組，結果顯示恩格列凈可顯著減少合并糖尿病的HFrEF患者的左心室容積（LVESVi與LVEDVi），但對LVGLS無改善；恩格列凈還降低了NT-proBNP水平，提示逆轉心室重構是SGLT2減少心衰住院與心血管死亡的機制。最近，加拿大心臟學會（CCS）與加拿大心衰學會（CHFS）對心力衰竭指南進行了部分更新，其中對于SGLT2抑制劑的推薦建議是最值得關注的要點之一，更新后的指南建議如下：對于不合并糖尿病、LVEF<40%的輕中度心衰患者，推薦應用SGLT2抑制劑以緩解心衰癥狀、改善生活

8、質量并降低住院及心血管死亡風險。三、肌球蛋白的激動劑Omecamtivmecarbil（OM）是心肌肌球蛋白的激動劑，它增加了肌球蛋白綁定到肌動蛋白頭部的數量，臨床前研究表明，OM可在不影響心肌細胞內鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力，是一種新型正性肌力藥物。2020年11月13日在2020年AHA科學會議上發表的最新研究GALACTIC-HF試驗是迄今為止在心衰治療領域開展的最大規模III期全球性心血管結局研究之一，在全球超35個國家總計納入8256例NYHAIIIV級的慢性HFrEF心衰患者，研究的目的是評估OM對HFrEF的心力衰竭患者心血管結局的影響和安全性，結果顯示，使用新型心

9、肌肌球蛋白激活劑OM能夠選擇性增強心臟功能，降低了收縮性心衰患者的心血管死亡和心衰再入院的風險，改善了心力衰竭患者的臨床結局并改善射血分數，且OM在心衰患者中的使用是安全的。與ARNI和SGLT2抑制劑研究相比，GalacticHF研究雖然提示OM對心衰患者預后的獲益是適度的，但這是有史以來，第一次證實增加心肌收縮力的藥物可以改善HFrEF患者的臨床預后，OM將為心衰患者的藥物治療提供更多的選擇。四、鳥昔酸環化酶激活劑維利西呱（Vericiguat）是一種口服的可溶性鳥音酸環化酶激活劑，可以通過增加可溶性鳥昔酸環化酶（sGC）濃度進一步增加心肌細胞內環磷鳥音（cGMP）濃度,以起到舒張血管、抑

10、制心肌重構的作用。VICTORIA研究是一項多中心、平行組、隨機、安慰劑對照、事件驅動的III期臨床結局研究，旨在評估在標準治療背景下，新型可溶性鳥昔酸環化酶（sGC）刺激劑Vericiguat是否可延長HFrEF患者出現心血管死亡和首次心力衰竭住院復合終點的時間。研究共納入來自全球42個國家和地區的5050名慢性患者，按照1:1的比例將患者隨機分為兩組，在聯合心衰標準治療背景下，分別給予Vericiguat（2526例）和安慰劑（2524例）治療。研究顯示，與標準治療組相比，加用Vericiguat組仍可顯著降低患者近期發生的心衰惡化事件及HFrEF患者心衰住院或心血管死亡的復合終點風險。V

11、ICTORIA研究結果為高危HFrEF患者的藥物治療提供了新的希望。五、鐵劑鐵缺乏癥（ID）在心衰患者中常見，并與運動耐量降低、住院風險及死亡率升高相關。美國心臟協會2020年科學會議上發布的AFFIRM-AHF研究，是一項4期、雙盲、多中心的隨機對照試驗，共入組1108名患者,均因急性心衰住院且合并ID,在出院前隨機分組并團注（n=558）竣基麥芽糖鐵（FCM）或生理鹽水（n=550）,分組后24周內，根據ID程度選擇不同劑量靜脈注射FCM或安慰劑，結果顯示合并心衰和ID的患者出院后接受FCM治療將顯著降低26%的再住院風險，研究結果同步發布于柳葉刀雜志。既往研究顯示，在合并ID的穩定型心衰患者中，靜