1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類6第一部分綜述資料3酮亮氨酸鈣-Ketoleucine Calcium立題目的與依據(jù)研究機(jī)構(gòu)：地 址：郵政編碼：資料編寫人：資料完成日期：原始資料保存處：聯(lián)系人：聯(lián)系電話： 藥品注冊(cè)申請(qǐng)人： 資料3：立題目的與依據(jù)一、品種的一般情況通 用 名 酮亮氨酸鈣英 文 名 -Ketoleucine Calcium化 學(xué) 名 4-甲基-2-氧代戊酸鈣漢語拼音 Tongliangansuangai結(jié) 構(gòu) 式 分子式 C12H18CaO6注冊(cè)分類 本品已在中國上市銷售，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，本品屬化學(xué)藥品第6類，即已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。作用特點(diǎn) 酮亮氨酸鈣在體內(nèi)利用非必需氨基酸的氮

2、轉(zhuǎn)化為亮氨酸而發(fā)揮作用。亮氨酸為人體8種必需氨基酸之一，屬支鏈氨基酸。L-亮氨酸是復(fù)合氨基酸靜脈注射液不可缺少的原料，對(duì)于維持危重病人的營養(yǎng)需要，搶救患者的生命起著積極的作用。同時(shí)作為支鏈氨基酸，因其氧化速率較快，在體內(nèi)分解產(chǎn)生ATP的效率高于其它氨基酸，從而用來補(bǔ)充大運(yùn)動(dòng)量引起的能量消耗，減輕由此引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞反應(yīng)，減少高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)造成的蛋白質(zhì)分解。二、立題背景營養(yǎng)治療一直是延緩慢性腎病 (CKD)進(jìn)展、緩解尿毒癥癥狀的一種有效措施。而根據(jù)Brenner的“超濾學(xué)說”理論，殘余腎單位的過度濾過，引起球內(nèi)壓力增高，同時(shí)增加腎小球?yàn)V過率，使殘余腎單位勞損，造成慢性腎臟病的不斷進(jìn)展與惡化。

3、其中，飲食蛋白的含量是調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過的最主要因素。因此，飲食療法的目的不僅僅在于減少尿毒癥的癥狀，還在于保護(hù)殘余腎功能。由德國Fresenius公司開發(fā)并于1990年進(jìn)口中國的腎靈片(Ketosteril Tablets)，目前的通用名為：復(fù)方-酮酸片(商品名：開同®)，為解決上述問題提供了可行性依據(jù)，它是含4種-酮基酸(酮酸)、1種-羥基酸和5種必需氨基酸的復(fù)合制劑，其特殊的藥理作用彌補(bǔ)了氨基酸在體內(nèi)會(huì)增高腎小球?yàn)V過率和尿白蛋白排泄的不足。多年來，大量的臨床研究證實(shí)，開同臨床作用的多效性具有不可替代的優(yōu)勢。2005年，國際專家委員會(huì)會(huì)議就CKD患者的酮酸療法達(dá)成共識(shí)，肯定了補(bǔ)充酮酸

4、/氨基酸的低蛋白飲食在慢性腎臟病治療中的積極作用，認(rèn)為一份設(shè)計(jì)良好的飲食治療方案，作為整個(gè)治療計(jì)劃的一部分是安全的，不會(huì)引起營養(yǎng)不良；它可改善與腎功能不全有關(guān)的代謝異常；可有效延緩CKD進(jìn)展，延長必須通過透析治療尿毒癥癥狀前的時(shí)間；同時(shí)可大量節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，并改善透析前期病人的生活質(zhì)量。據(jù)中華腎臟病學(xué)會(huì)天津分會(huì)提供的資料，最新調(diào)查結(jié)果顯示，我國40歲以上人群慢性腎病患病率高達(dá)8%9%，且發(fā)病仍呈增高趨勢。在國外，尿毒癥患者每人每年透析費(fèi)用需約50萬元人民幣，腎移植患者每人每年需約32萬元人民幣。在我國，盡管透析費(fèi)用僅約為發(fā)達(dá)國家的1/10，但對(duì)于普通家庭仍是難以承受，我國大多數(shù)尿毒癥患者目前還無

5、法得到及時(shí)有效的透析治療。因此在我國，尿毒癥患者對(duì)于腎替代療法之外的治療措施的需求更為迫切。開同目前在國內(nèi)外市場尚無同類產(chǎn)品，自進(jìn)口近16年，每年的增長都超過20左右。作為開同的主要原料之一，酮亮氨酸鈣于2004年進(jìn)口中國，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為H20040037，目前國內(nèi)廠家尚無生產(chǎn)和銷售。因此，酮亮氨酸鈣的開發(fā)有利于進(jìn)口酮酸制劑的本地化，從而可以更好地服務(wù)于國內(nèi)患者。酮亮氨酸鈣的開發(fā)，將會(huì)為社會(huì)和生產(chǎn)企業(yè)帶來良好的效益。三、品種的特點(diǎn)酮亮氨酸鈣在體內(nèi)利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為亮氨酸而發(fā)揮作用。亮氨酸為人體8種必需氨基酸之一，屬支鏈氨基酸。L-亮氨酸是復(fù)合氨基酸靜脈注射液不可缺少的原料，對(duì)于維持危重

6、病人的營養(yǎng)需要，搶救患者的生命起著積極的作用。同時(shí)作為支鏈氨基酸，因其氧化速率較快，在體內(nèi)分解產(chǎn)生ATP的效率高于其它氨基酸，從而用來補(bǔ)充大運(yùn)動(dòng)量引起的能量消耗，減輕由此引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞反應(yīng)，減少高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)造成的蛋白質(zhì)分解。動(dòng)物藥效學(xué)研究1. 對(duì)運(yùn)動(dòng)大鼠和小鼠蛋白質(zhì)代謝的影響支鏈氨基酸(BCAA)主要在肌肉中代謝，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，它即可作為供能物質(zhì)，又具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的作用。利用15N-甘氨酸穩(wěn)定同位素作為示蹤劑，觀察動(dòng)物在游泳運(yùn)動(dòng)條件下的氮平衡、氨基氮流率、蛋白質(zhì)合成率和分解率，以及心肌、肝臟、股四頭肌的蛋白質(zhì)代謝狀況。結(jié)果，補(bǔ)充BCAA使整體氨基氮流率、蛋白質(zhì)合成率、更新率有不同程度

7、增高；BCAA可調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌、肝臟蛋白質(zhì)代謝的影響，使骨骼肌的氨基氮流量增高明顯。研究表明，補(bǔ)充BCAA可調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下機(jī)體蛋白質(zhì)代謝，使運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的骨骼肌氨基氮流率增高。2. 對(duì)運(yùn)動(dòng)大鼠心肌、骨骼肌代謝的影響將雄性Wistar鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、游泳對(duì)照組和BCAA游泳組，除BCAA游泳組飼料添加BCAA外，其余兩組均攝食普通酪蛋白飼料。經(jīng)3周游泳訓(xùn)練，測血乳酸和腫瘤壞死因子(TNF)水平、骨骼肌和心肌糖原含量、LDH及Ca2+-ATPase活性。結(jié)果，兩游泳組大鼠心肌和骨骼肌LDH 活性顯著增強(qiáng)，血乳酸水平明顯升高。與游泳對(duì)照組相比，BCAA游泳組骨骼肌和心肌Ca2+-ATPase活性均

8、明顯增強(qiáng)，血清TNF、心肌糖原增幅更明顯，骨骼肌糖原含量減幅降低。研究表明，補(bǔ)充BCAA可能具有調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)大鼠心肌、骨骼肌代謝作用。3提高大鼠游泳耐力作用長時(shí)間運(yùn)動(dòng)可引起血漿游離氨基酸譜變化，并且有引起中樞疲勞的作用，補(bǔ)充BCAA可提高耐力和運(yùn)動(dòng)能力，減少中樞疲勞反應(yīng)。 取雄性Wistar大鼠21只，隨機(jī)分為三組：正常組、游泳對(duì)照組及游泳補(bǔ)充5%BCAA飼料組。兩個(gè)游泳組每天游泳訓(xùn)練1 h，10 d后，游泳6 h，觀察游泳大鼠的存活率，測定血乳酸和尿素氮水平，血清和骨骼肌乳酸脫氫酶(LDH)活力，線粒體脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平和線粒體膜的粘度系數(shù)。另取昆明種小鼠，隨機(jī)分為三組，用相同的飼料喂養(yǎng)

9、，兩周后，于每只小鼠尾靜脈注射15N-甘氨酸(15N-Gly)1.0 mg，注射后立即游泳，分別于注射后的1、2、3及4 h，測定各組骨骼肌蛋白質(zhì)中15N-甘氨酸(15N-Gly)的濃度。結(jié)果，BCAA可明顯提高大鼠游泳存活率，抑制游泳運(yùn)動(dòng)后大鼠的血乳酸濃度、LDH活力、骨骼肌LPO的升高幅度，抑制骨骼肌LDH活力和膜流動(dòng)性下降的趨勢。并且BCAA還可增加15N-Gly在骨骼肌蛋白質(zhì)中的滯留時(shí)間。研究表明，BCAA可改善運(yùn)動(dòng)后骨骼肌線粒體功能，改善運(yùn)動(dòng)性疲勞，提高大鼠的運(yùn)動(dòng)耐力。4對(duì)運(yùn)動(dòng)大鼠骨骼肌線粒體功能的影響取雄性wistar大鼠21只隨機(jī)分為正常組、游泳對(duì)照組和游泳補(bǔ)充5BCAA飼料組。

10、兩個(gè)游泳組每天游泳訓(xùn)練1小時(shí)。10天后，游泳6小時(shí)，測定血和骨骼肌乳酸水平，測定骨骼肌糖原含量、骨骼肌線粒體脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平和線粒體膜的流動(dòng)性以及線粒體礦物元素鈣(Ca)、鎂(Mg)、鉀(K)含量。結(jié)果顯示，BCAA可抑制游泳運(yùn)動(dòng)后大鼠的血和骨骼肌乳酸的升高幅度，減少骨骼肌糖原的降低幅度與骨骼肌線粒體LPO的升高幅度，抑制骨骼肌線粒體膜流動(dòng)性和礦物質(zhì)元素Ca、Mg、K含量的下降。研究表明，BCAA可改善運(yùn)動(dòng)后骨骼肌線粒體功能，對(duì)抗運(yùn)動(dòng)性疲勞，可能有助于提高大鼠的運(yùn)動(dòng)能力。5對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性肝損傷作用的研究采用D-氨基半乳糖胺鹽酸鹽(D-Galn)急性肝損傷模型、四氯化碳(CCl4)急性肝

11、損傷模型，觀察BCAA對(duì)肝損傷動(dòng)物生化指標(biāo)和病理組織學(xué)改變的影響。結(jié)果，BCAA高、低劑量組均對(duì)小鼠D-Galn肝損傷ALT及AST增高有明顯的降低作用(P0.01、P0.05)；病理組織學(xué)檢查結(jié)果，BCAA對(duì)D-Galn引起的肝細(xì)胞變性、壞死等病變有明顯改善作用；與模型組相比，高劑量組改善56.4、低劑量組改善52。BCAA高劑量組對(duì)大鼠CCl4肝損傷ALT及AST活性增加及膽紅素含量增高有明顯的降低作用(P0.01)；病理組織學(xué)檢查結(jié)果，BCAA對(duì)CCl4肝損傷引起的肝細(xì)胞變性、壞死等病變有明顯改善作用；與模型組相比，高劑量組改善27。研究表明，BCAA對(duì)小鼠D-Galn肝損傷及大鼠CCl

12、4肝損傷具有保護(hù)作用。臨床研究藥代動(dòng)力學(xué):對(duì)于正常個(gè)體，口服酮基或羥基酸鈣10分鐘后血漿水平將升高，血藥濃度可升至初始水平的5倍，并于2060分鐘后達(dá)峰值，90分鐘后又降至正常水平。血漿中酮基或羥基酸和相對(duì)應(yīng)的氨基酸濃度同時(shí)升高，表明酮基或羥基酸的轉(zhuǎn)氨作用很快。由于在體內(nèi)酮基或羥基酸有其自身的分布途徑，外來的攝入能很快進(jìn)入代謝循環(huán)，其分解代謝途徑與氨基酸相同。對(duì)于慢性腎衰患者，研究表明慢性腎衰患者和正常對(duì)照組各種支鏈酮酸的血漿濃度曲線下面積無明顯差異。提示慢性腎衰患者對(duì)各種支鏈酮酸的胃腸道吸收功能未受損害。有研究表明，口服支鏈酮酸幾分鐘后即出現(xiàn)于靜脈血中，并且給予一次性劑量后約30至60分鐘出

13、現(xiàn)峰值。療效：酮亮氨酸鈣(亮氨酸)的臨床應(yīng)用主要有補(bǔ)充營養(yǎng)、降低血氨、糾正氨基酸不平衡、慢性腎衰以及急慢性肝炎的輔助治療等。1酮亮氨酸鈣是復(fù)方-酮酸片(開同Ò)的主要成分之一復(fù)方-酮酸片含4種酮基酸鈣、1種羥基酸鈣和5種氨基酸。酮基或羥基酸本身不含氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積也減少。酮基或羥基酸不引起殘存腎單位的超濾，并可改善腎性高磷酸血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，改善腎性骨營養(yǎng)不良。因此，本品配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時(shí)可避免因蛋白攝入不足及營養(yǎng)不良引起的不良后果，用于預(yù)防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的

14、損害。-酮酸治療慢性腎功能不全的主要優(yōu)點(diǎn)如下：補(bǔ)充必需氨基酸，但不增加氮負(fù)荷；重復(fù)利用含氮代謝產(chǎn)物；促進(jìn)蛋白質(zhì)合成或抑制蛋白質(zhì)的分解作用；更有效地改善氮平衡和血氨基酸的不平衡狀態(tài)；降低血磷、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素的水平；由于磷和含硫氨基酸的攝入減少，蛋白代謝產(chǎn)物的減少，代謝酸中毒得到改善，而酸中毒能影響蛋白質(zhì)、氨基酸的代謝；與必需氨基酸不同，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中酮酸無導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率升高和白蛋白排泄增加現(xiàn)象；服用酮酸加低蛋白飲食不需要適應(yīng)期；更有效地延緩慢性腎功能不全惡化的作用。2亮氨酸是支鏈氨基酸制劑的主要成份之一支鏈氨基酸(BCAA)包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，為維持人體代謝的必需氨基酸。2.1

15、復(fù)方支鏈氨基酸顆粒劑治療肝硬化低蛋白血癥多中心臨床觀察BCAA在肝外分解代謝。當(dāng)肝功能衰竭時(shí)，酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸分解減少，血中濃度增高，支鏈與芳香族氨基酸比值降低。較多的芳香族氨基酸會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)功能和促進(jìn)肝性腦病的發(fā)生。補(bǔ)充支鏈氮基酸，可糾正嚴(yán)重肝病時(shí)氨基酸的紊亂，應(yīng)用于慢性肝硬化。上海地區(qū)6家醫(yī)院共選擇有低蛋白血癥的肝硬化患者172倒，其中治療組120例，對(duì)照組52例，分別給予復(fù)方支鏈氨基酸顆粒劑(BCAA)和對(duì)照藥物復(fù)合氨基酸腔囊，治療4周和9周后觀察其臨床癥狀、血清總蛋白和白蛋白及Fisher比值的變化，評(píng)估其有效性和安全性。結(jié)果， BCAA組和對(duì)照組各項(xiàng)癥狀在治

16、療后均有顯著改善(P0.05)，其中BCAA對(duì)疲勞感的改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P0.03)。BCAA組在治療4周和9周后，血清總蛋白和白蛋白均顯著升高(P均為0.0001)。Fisher 比值BCAA組治療4周和9周后較前有顯著改變(P分別為0.0005和0.0001)，對(duì)照組則無明顯變化(P0.75)。研究證實(shí)，BCAA對(duì)失代償期肝硬化患者具有提高血清白蛋白值、血漿Fisher比，減輕全身倦怠感等療效，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是目前治療肝硬化低蛋白血癥的有效藥物。2.2 高支鏈氨基酸配方營養(yǎng)支持對(duì)消化道術(shù)后疲勞的影響在創(chuàng)傷、饑餓等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體主要通過骨骼肌蛋白的分解來獲取一些必需氨基酸以滿足肝臟合

17、成重要生命蛋白質(zhì)的需要，同時(shí)通過生糖和生酮作用為機(jī)體供應(yīng)能量。BCAA約占肌肉蛋白質(zhì)中必需氨基酸的35左右，因此其在蛋白質(zhì)合成和能量代謝中占重要的地位。已有研究表明，BCAA在手術(shù)創(chuàng)傷后有抑制肌肉蛋白分解、促進(jìn)肝臟蛋白合成，糾正負(fù)氮平衡，具有明顯的節(jié)氮效應(yīng)。將40例消化道手術(shù)后患者隨機(jī)分為兩組連續(xù)靜脈營養(yǎng)1周，研究組給予高BCAA配方，對(duì)照組給予普通復(fù)合氨基酸，期間對(duì)兩組患者進(jìn)行疲勞評(píng)分和氮平衡測定及血清總蛋白、白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)的測定，并進(jìn)行比較分析。結(jié)果，術(shù)后第4、5、6天及累計(jì)疲勞評(píng)分研究組低于對(duì)照組(P0.05)。研究組先于對(duì)照組2d恢復(fù)正氮平衡，累計(jì)

18、氮平衡兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與術(shù)后第1天相比，術(shù)后第7天血清總蛋白、白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白上升幅度兩組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，視黃醇結(jié)合蛋白上升幅度研究組高于對(duì)照組(P0.004)。研究表明，高BCAA配方營養(yǎng)支持可降低術(shù)后疲勞程度，具有更佳節(jié)氮效果，促進(jìn)患者康復(fù)。2.3 支鏈氨基酸對(duì)劃船運(yùn)動(dòng)員耐力運(yùn)動(dòng)后肌肉損傷的保護(hù)作用BCAA可作為一種運(yùn)動(dòng)營養(yǎng)補(bǔ)劑，在運(yùn)動(dòng)中補(bǔ)充BCAA可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和提高運(yùn)動(dòng)能力。將20名劃船運(yùn)動(dòng)員隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組服用BCAA，對(duì)照組不服用BCAA，共4周。4周后運(yùn)動(dòng)員在劃船測功儀上模擬2km和5km比賽訓(xùn)練，測定運(yùn)動(dòng)前、運(yùn)動(dòng)后即刻和運(yùn)動(dòng)后30 m