1、腸 粘 膜 屏 障第一頁，共69頁前 言 腸粘膜屏障功能障礙，腸內細菌及內毒素易位是導致全身炎癥應答綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)、系統器官衰竭(MSOF)的重要因素。第二頁，共69頁前 言 腸屏障功能已成為判斷危重病人預后的重要指標，腸道不僅是MODS的靶器官，更是MODS的啟動者。因此，對腸屏障功能衰竭的防治研究已成為當前醫學領域研究的一個重要課題。第三頁，共69頁腸粘膜屏障的組成腸粘膜屏障的損害腸粘膜屏障損害的機制腸粘膜屏障損害的診斷腸粘膜屏障損害的治療腸粘膜屏障損害與消化科危重疾病的關系腸粘膜屏障第四頁，共69頁一、腸粘膜屏障的組成第五頁，共69頁腸粘膜屏障:腸道

2、粘膜起到屏障作用，包括生物、機械、化學、免疫屏障，其中最重要的是免疫屏障。第六頁，共69頁腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的結構基礎：1、粘膜上皮內及固有層內的免疫組織：粘膜上皮細胞、上皮內淋巴細胞、固有層漿細胞。2、腸壁內淋巴組織：上皮下集合淋巴小結、孤立淋巴小結。第七頁，共69頁腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用機制：1、腸壁內存在的淋巴樣組織（小腸最豐富）在抗原刺激下，產生局部免疫反應，中和抗原物質（主要是產生大量sIgA） 。 2、 sIgA包被細菌，形成抗原抗體復合物，刺激腸道粘液分泌，加速流動，阻止細菌黏附于腸粘膜，使細菌不能從腸內進入腸壁。第八頁，共69頁腸粘膜屏障基礎:腸粘膜結構的

3、完整性對維持腸道免疫功能是極其重要的。腸道粘膜結構的破壞是腸粘膜屏障損害的基礎。第九頁，共69頁二、腸粘膜屏障損害第十頁，共69頁腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。腸道在維持機體正常營養與免疫功能中起著極其重要的作用。腸道是外科應激反應的中心器官。腸道是人體最大的“貯菌庫”。某些情況下腸道是細菌及毒素侵入人體的危險通道。對腸道功能的全面認識：第十一頁，共69頁腸道: 免疫器官腸道是人體最大的外周免疫器官。腸道黏膜相關的淋巴組織較身體其他組織含有更多的免疫細胞。小腸的腸道相關淋巴網狀內皮組織（GALT）是體內最豐富的淋巴樣組織。第十二頁，共69頁腸道: 最大的細菌庫小腸是機體內最大的細菌庫腸腔

4、內容物細菌種類達500種以上。腸腔內細菌密度高達1012/g。第十三頁，共69頁腸粘膜屏障損害的原因腸粘膜支持能力下降腸粘膜組織結構和通透性損傷。第十四頁，共69頁腸粘膜支持能力下降腸粘膜支持系統主要包括：腸道細菌生態平衡、合適的營養攝入和健全的免疫系統。任何環節的損傷，均導致腸道黏膜支持系統整體受損，并降低粘膜更新和修復能力。第十五頁，共69頁腸粘膜支持能力下降：生物屏障破壞廣譜抗生素的廣泛運用專性厭氧菌占主導地位腸道菌群失調正常菌群構成的腸道生物屏障的破壞第十六頁，共69頁腸粘膜支持能力下降：機械、化學屏障破壞長期禁食、長期腸外營養腸道休眠、腸絨毛萎縮、腸粘膜變薄、粘膜更新修復能力降低消化

5、液、消化酶分泌減少，腸液化學殺菌能力下降。腸道病菌繁殖腸道病菌繁殖第十七頁，共69頁腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞第一防線：分泌sIgA形成局部反應第二防線：腸壁或腸系膜淋巴結、肝脾網狀內皮系統。免疫受損、侵入的細菌及毒素易于進入循環或其他組織。第十八頁，共69頁腸粘膜組織結構和通透性損傷應激狀態：嚴重創傷、感染、燒傷和休克炎性腸病、放療、化療及損傷黏膜藥物腸道腫瘤、腸梗阻腸通透性增加腸粘膜組織缺血、缺氧腸粘膜結構再灌注損傷第十九頁，共69頁三、腸粘膜屏障損害的機制第二十頁，共69頁腸粘膜屏障損害的機制粘膜酸中毒氧自由基細胞因子炎性介質中性多核粒細胞的粘附腸粘膜缺血、缺氧第二十一頁，共69頁

6、腸粘膜屏障損害的病理生理創傷、手術、放療、化療、嚴重感染、重癥胰腺炎等應激狀態 長期進行腸外營養 腸粘膜萎縮，通透性增高。 腸粘膜水腫，腸絨毛高度降低，腸系膜血管收縮，血流量減少，并加速細胞調亡，導致腸功能障礙。 第二十二頁，共69頁腸粘膜屏障損害的病理生理腸功能障礙 腸道的消化和吸收功能喪失 腸液大量排出，造成脫水 腸粘連 細菌和毒素移位 腸梗阻 腸源性敗血癥 多臟器功能衰竭(MOF) 第二十三頁，共69頁腸粘膜屏障損害的后果腸道細菌繁殖腸道黏膜通透性增加細菌移位第二十四頁，共69頁細菌移位機體應激反應過度或失調，使腸粘膜屏障受損或衰竭，寄生于腸道內的微生物及毒素越過腸粘膜屏障，大量侵入粘膜

7、組織和腸壁、腸系膜淋巴結、門靜脈及其他遠隔臟器或系統，這一過程稱為細菌移位。第二十五頁，共69頁細菌移位SIRSMODSMSOF第二十六頁，共69頁四、腸粘膜屏障損害的診斷第二十七頁，共69頁 腸粘膜屏障損害的診斷就是腸道通透性功能的診斷，也是腸道細菌移位的間接診斷。腸粘膜屏障損害的診斷第二十八頁，共69頁 主要方法就是測定尿乳果糖和甘露醇 （L/M）比值來判斷腸通透性。腸粘膜屏障損害的診斷第二十九頁，共69頁腸粘膜屏障損害的診斷 乳果糖的分子量為342(0.92nm)，它主要通過小腸粘膜上皮細胞間的緊密連接而吸收。 甘露醇的分子量為182 (0.67nm)，主要通過小腸上皮細胞的細胞膜上的水

8、溶性微空而吸收。 腸道粘膜屏障損傷導致上皮細胞間的結構發生改變而使通透性增加，造成乳果糖的吸收量增加。 細胞膜途徑吸收的甘露醇的吸收量無大的變化。 二者在小腸代謝，不吸收入血而從尿中排出。尿中乳果糖和甘露醇比值(L/M)升高 第三十頁，共69頁采用電化學高效液相色譜法進行檢測。文獻報告北京協和醫院測定的正常比值（ L/M ）為：0.0210.0016腸粘膜屏障損害的診斷 第三十一頁，共69頁五、腸粘膜屏障損害的治療第三十二頁，共69頁對腸粘膜屏障損害和衰竭應注意防重于治。一旦發生大量細菌移位，很難阻斷由活性物質激活的一系列連鎖反應。第三十三頁，共69頁腸粘膜屏障損害的治療一般措施抗氧化劑抗內毒

9、素單克隆抗體抗炎性介質調整腸道菌群營養支持，加強免疫屏障中藥治療第三十四頁，共69頁一般措施補充血容量、抗休克、糾正酸中毒抗感染全身抗感染選擇性腸道去污增加氧輸送量第三十五頁，共69頁抗氧化劑阻斷氧自由基的產生：別嘌呤醇、氧嘌呤醇氧化物清除劑：白蛋白、超氧化物岐化酶內源性抗氧化劑增強劑第三十六頁，共69頁抗內毒素單克隆抗體HA-1A第三十七頁，共69頁抗炎性介質TNF單克隆抗體血小板激活因子拮抗劑第三十八頁，共69頁調整腸道菌群補充益生菌補充益生元：是一種不被宿主消化的食物成分,能選擇性刺激一種或幾種結腸內常住菌的活性或生長繁殖,起著增進宿主健康的作用,如雙歧因子、各種寡聚糖,常見的有乳果糖、

10、蔗糖寡聚糖和棉子寡聚糖及寡聚麥芽糖,只能被人體少數幾種細菌利用,可以起益生菌同樣效果,促進益生菌生長,抑制有害菌達到調整腸道微生態平衡的目的。補充合生素：二者合并使用的制劑。第三十九頁，共69頁營養支持糾正營養不良早期由腸外營養向腸內營養過渡特殊營養物質運用第四十頁，共69頁糾正營養不良胃腸道免疫功能很大程度上依賴于營養狀況。糾正蛋白質熱量營養不良（PEM）可改善免疫功能。第四十一頁，共69頁早期由腸外營養向腸內營養過渡在腸道功能允許時，僅給與腸內營養（EN）,避免長期腸外營養（PN）引起腸粘膜屏障損害與細菌/毒素移位。第四十二頁，共69頁特殊營養物質運用特殊的營養支持方法和營養素可調節胃腸道

11、免疫反應，改善免疫力。第四十三頁，共69頁特殊的營養物質谷氨酰胺生長激素其他營養物質微生態營養免疫第四十四頁，共69頁谷氨酰胺（Gln）血漿中含量最高的氨基酸既為氨基酸、蛋白質、核酸合成提供氮源，又能氧化釋放能量。第四十五頁，共69頁谷氨酰胺（Gln）腸粘膜細胞及其他快速復制的細胞的主要能量來源是Gln，而非葡萄糖。腸道是Gln最主要的消耗器官。Gln是免疫細胞的重要能量來源。（特別是淋巴細胞和巨嗜細胞）第四十六頁，共69頁谷氨酰胺（Gln）腸粘膜細胞本身無法合成和儲存Gln正常情況下飲食提供少量外源性GlnGln主要依靠肌肉和肺泡內源性合成創傷/感染后的高分解狀態，使Gln不足，與前者的嚴重

12、程度成正比。Gln不足一方面導致肌肉蛋白質-熱量營養不良，另一方面導致腸粘膜和免疫細胞饑餓，腸粘膜屏障破壞，甚至衰竭，免疫細胞和免疫球蛋白合成受損，出現細菌移位。第四十七頁，共69頁補充谷氨酰胺雙肽的有益作用明顯增加腸道黏膜的屏障作用，減少細菌移位。增強內源性抗氧化劑谷胱甘肽的組織水平，改善氮平衡，降低嚴重感染的并發癥。第四十八頁，共69頁補充谷氨酰胺的有益作用維持骨骼肌細胞內的Gln濃度增加氮潴留，刺激蛋白質合成增強PN過程中腸粘膜的細胞構成增強化療、放療和膿毒癥后粘膜修復降低化療放療后菌血癥的發生和改善生存減輕PN或腸內要素飲食時的胰腺萎縮和肝脂肪沉積增強PN過程中腸道免疫功能維持化療、膿

13、毒癥和中毒性肝損害后組織中的谷胱甘肽水平刺激正常和炎性小腸對水、鈉和氯的轉運促進乙酚水楊酸致胃粘膜損害后的愈合第四十九頁，共69頁生長激素生長激素能顯著降低腹腔感染患者的腸粘膜通透性，加用生長激素治療的患者腸粘膜通透性隨治療進程迅速下降, 按常規治療的患者腸粘膜通透性仍維持較高水平。第五十頁，共69頁生長激素胃腸道粘膜廣泛存在生長激素受體，是生長激素在腸道發揮作用的物質基礎。動物實驗證實:生長激素可以增加小鼠腸粘膜的厚度和絨毛高度,減少單個絨毛內的細胞(腸道絨毛中的一種退化性細胞,不再具有吸收功能,其數量增加說明絨毛的活力較差)數目。因此,生長激素與生長激素受體結合,促進腸道粘膜細胞對谷氨酰胺

14、的利用,增加蛋白合成,促進腸粘膜修復,從而降低腸粘膜通透性是有其組織結構基礎的。第五十一頁，共69頁其他營養物質 精氨酸 ?；撬?脂肪酸第五十二頁，共69頁精氨酸精氨酸具有營養及免疫調節雙重作用刺激部分激素的強有力的促分泌素。增加膠原合成和傷口愈合。第五十三頁，共69頁微生態營養免疫腸內營養中除常用營養素外，補充免疫刺激和對腸粘膜有營養維護作用的營養素，如谷氨酰胺、精氨酸、磷脂、不飽和脂肪酸，有助于重建腸粘膜屏障，保護其完整性，減少腸腔內致病菌的侵襲。補充益生菌重點在于腸內營養補充第五十四頁，共69頁中藥治療大黃對腸粘膜屏障保護作用大黃能促進腸粘膜內杯狀細胞大量增生,增加腸腔內粘液的分泌,保護

15、腸粘膜。內毒素模型的生化檢查結果表明:大黃對腸道、肝臟和血漿中的氧自由基有明顯清除作用。大黃能保護腸粘膜的完整性，具有防止或修復粘膜損傷的功能。病理形態學觀察亦證實大黃可保護腸上皮細胞免受損傷，保護細胞問緊密連接，維持細胞結構的完整。這可能是大黃保護腸粘膜完整性的基礎。第五十五頁，共69頁中藥治療川芎嗪能保護失血性休克再灌注后腸粘膜屏障功能，作用機理可能與其清除體內氧自由基、提高一氧化氮水平及阻抑炎性介質作用有關。第五十六頁，共69頁中藥治療早期中藥干預對腸粘膜屏障具有保護作用。承氣方劑在治療時能保持腸組織完整性，維持正常的腸道運動。改善腸上皮細胞的功能, 承氣方劑和谷氨酰胺一樣具有增強細胞代

16、謝和修復組織作用。川芎嗪注射液作用于腸管和大網膜毛細血管網,使微血管開放,血管內靜脈壓下降,組織間液沿壓力梯度回流入血,減輕粘連腸管的水腫,緩解腸腔狹窄。同時可以抗血小板凝聚,有效疏通微循環,使血流加速,回流增加,更有利于減輕腸管腫脹。大黃也能通過活血化瘀作用改善胃腸粘膜血流灌注,對緩解胃腸粘膜缺血缺氧有重要作用。第五十七頁，共69頁六、腸粘膜屏障損害與消化科危重疾病的關系第五十八頁，共69頁重視腸道衰竭在重癥急性胰腺炎發病中的作用1、急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害第五十九頁，共69頁1、急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害后小腸上皮細胞間緊密連接遭到破壞,直觀地反映出腸粘膜機械屏障的損傷情況。后24即已發

17、生腹腔臟器的細菌移位,其中腸系膜淋巴結（MLN）移位率達到100%,說明是時細菌移位的重要途徑之一。大腸桿菌產生的內毒素能夠較細菌本身更早地穿透腸上皮進入血循環。腸源性內毒素血癥一方面促使炎癥介質大量釋放,進一步損害腸屏障,形成惡性循環,一方面引起多種炎癥介質的連鎖反應,是導致初期發生全身炎癥反應綜合征和膿毒癥的重要原因。中華實驗外科雜志2000年9月第17卷第5期 471第六十頁，共69頁急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害時腸道衰竭的直接影響,為腸道細菌移居至胰腺壞死組織而導致感染。間接作用的意義也極為重要,即腸道細菌內毒素進入體循環后,進一步刺激已活化的單核和巨噬細胞,釋放過量的細胞因子和炎性介質

18、,促使全身炎癥反應綜合征的發生,對胰腺等臟器構成“第二次打擊”,誘發和加重多臟器功能衰竭。第六十一頁，共69頁急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害預防并發腸道衰竭(1)盡早恢復腸道動力。糾正循環動力紊亂,改善腸道血液供應,這是治療基本點?？诜簏S制劑、硫酸鎂、乳果糖及腹部外敷皮硝等促進腸道動力,減輕腸壁水腫。(2)調節腸道菌群,改善宿主腸道微生態平衡。補充寡糖類前生物制劑和有益菌制劑。第六十二頁，共69頁急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害(3)選擇性腸道去污：以硫酸多黏菌素、兩性霉素和諾氟沙星為主的方案能顯著降低患者胰腺壞死組織感染發生率,降低患者死亡率。(4)盡早實施腸內營養。時腸道動力的恢復程度直接影響腸內營養的實施。(5)補充外源性生長因子和代謝必需物質。生長激素和谷氨酰胺具有顯著的下調腸黏膜上皮細胞凋亡,抑制炎性因子產生,調節腸道局部免疫功能,降