1、 第第1313章章 抗帕金森病藥抗帕金森病藥Antiparkinsonism Drugs成都醫(yī)學(xué)院藥理教研室成都醫(yī)學(xué)院藥理教研室 彭延娟彭延娟Objectivesu掌握掌握 左旋多巴左旋多巴的作用特點(diǎn)、用途及不良反應(yīng)的作用特點(diǎn)、用途及不良反應(yīng)u熟悉熟悉 左旋多巴與卡比多巴合用的道理。左旋多巴與卡比多巴合用的道理。u了解了解 抗帕金森病藥的分類、常用藥物和作用抗帕金森病藥的分類、常用藥物和作用特點(diǎn)。特點(diǎn)。一、概述一、概述二、常用藥物二、常用藥物Main contents 帕金森病帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹，是一種錐體外系功能失又稱震顫麻痹，是一種錐體外系

2、功能失調(diào)所引起的慢性調(diào)所引起的慢性CNS退行性疾病。退行性疾病。 1817年，英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯年，英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯帕金森博士帕金森博士最早系統(tǒng)描述了最早系統(tǒng)描述了PD。 發(fā)病年齡多在發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會老歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。齡化，呈上升趨勢。一、帕金森病概述一、帕金森病概述原發(fā)性原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。（帕金森病）：病因尚未闡明。繼發(fā)性繼發(fā)性（帕金森綜合征）：腦動脈硬化、腦炎（帕金森綜合征）：腦動脈硬化、腦炎后遺癥和化學(xué)藥物中毒后遺癥和化學(xué)藥物中毒( (如抗精神病藥、如抗精神病藥、CO、錳中毒、錳中毒) )等所致等所致典型癥狀典型癥狀: :靜止性震顫、

3、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動障礙。靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動障礙。主要病變主要病變: :椎體外系的黑質(zhì)和紋狀體椎體外系的黑質(zhì)和紋狀體 PD的分型、癥狀的分型、癥狀運(yùn)動遲緩運(yùn)動遲緩包括起動緩慢，凍結(jié)、小步、慌張步態(tài)，自包括起動緩慢，凍結(jié)、小步、慌張步態(tài)，自發(fā)動作減少，寫字過小、坐位起立困難、發(fā)音困難、發(fā)動作減少，寫字過小、坐位起立困難、發(fā)音困難、構(gòu)音障礙和吞咽困難等。構(gòu)音障礙和吞咽困難等。 共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào)是指肌力正常的情況下運(yùn)動的協(xié)調(diào)障礙。肢是指肌力正常的情況下運(yùn)動的協(xié)調(diào)障礙。肢體隨意運(yùn)動的幅度及協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂，以及不能維持軀體隨意運(yùn)動的幅度及協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂，以及不能維持軀體姿勢和平衡。體姿勢和平衡。AchlP

4、D的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。l公認(rèn)的學(xué)說：公認(rèn)的學(xué)說：“多巴胺缺失學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說”黑質(zhì)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性能神經(jīng)元變性 黑質(zhì)黑質(zhì)- -紋狀體通路紋狀體通路DA能神經(jīng)功能能神經(jīng)功能，膽堿能神經(jīng)功能相對，膽堿能神經(jīng)功能相對lDA能神經(jīng)變性的原因：能神經(jīng)變性的原因：“氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激”學(xué)說學(xué)說 PD的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制病理上可見腦和病理上可見腦和( (或或) )脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。 膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)DA能神經(jīng)能神經(jīng)脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元對脊髓運(yùn)動神經(jīng)對脊髓運(yùn)動神經(jīng)元起元起興奮興奮作用作用對脊髓前角運(yùn)動神對脊髓前角運(yùn)動

5、神經(jīng)元起經(jīng)元起抑制抑制作用作用正常時兩條通路處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動功能。正常時兩條通路處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動功能。PD：黑質(zhì)：黑質(zhì)-DA能神經(jīng)元變性能神經(jīng)元變性黑質(zhì)黑質(zhì)-紋狀體通路紋狀體通路DA能神經(jīng)能神經(jīng)功能功能膽堿能神經(jīng)功能相對膽堿能神經(jīng)功能相對椎體外系的平衡被打破椎體外系的平衡被打破,脊脊髓前角運(yùn)動髓前角運(yùn)動N元興奮性元興奮性肌肌張力張力等癥狀等癥狀A(yù)ch（+）DA 治療原則治療原則DAAch增強(qiáng)增強(qiáng)DA能能神經(jīng)功能神經(jīng)功能削弱削弱膽堿能膽堿能神經(jīng)功能神經(jīng)功能脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元Normal:兩條通路處于平衡兩條通路處于平衡狀態(tài)狀態(tài),共同調(diào)節(jié)運(yùn)動功能共同調(diào)節(jié)運(yùn)動功

6、能治療藥物治療藥物中樞擬多巴胺類藥中樞擬多巴胺類藥中樞抗膽堿藥中樞抗膽堿藥（一）中樞擬多巴胺類藥：（一）中樞擬多巴胺類藥：1. .多巴胺的前體藥：多巴胺的前體藥：左旋多巴左旋多巴 Levodopa2. .左旋多巴的增效藥：左旋多巴的增效藥：(1)(1)氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴 Carbidopa(2)(2)MAO-B抑制藥：司來吉蘭抑制藥：司來吉蘭 Selegiline(3)(3)COMT抑制藥：硝替卡朋抑制藥：硝替卡朋 Nitecapome3. .多巴胺受體激動藥多巴胺受體激動藥：溴隱亭：溴隱亭 Bromocriptine 培高利特培高利特 Pergolide

7、4. .促多巴胺釋放藥：促多巴胺釋放藥：金剛烷胺金剛烷胺 Amantadine（二）中樞抗膽堿藥（二）中樞抗膽堿藥: :苯海索苯海索 Benzhexol 苯扎托品苯扎托品 Benzatropine 外周大量外周大量DA是造成是造成ADRs的原的原因因( (一一) )擬多巴胺類藥擬多巴胺類藥1. .左旋多巴左旋多巴（Ldopa） 代謝代謝 產(chǎn)物產(chǎn)物多數(shù)分布于外周多數(shù)分布于外周約約1%進(jìn)入進(jìn)入CNS多巴胺多巴胺脫羧酶脫羧酶(AADC)MAOCOMTNA-羥化酶羥化酶VB6 不良反應(yīng)不良反應(yīng)藥理作用藥理作用外周外周中樞中樞【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】口服口服為何不直接補(bǔ)充多巴胺？為何不直接補(bǔ)充多巴胺？左在外

8、周的脫羧左在外周的脫羧,進(jìn)入中樞進(jìn)入中樞的左的左, ,療效療效; ;外周外周ADRs如何增強(qiáng)左旋多巴的療效如何增強(qiáng)左旋多巴的療效抑制多巴脫羧酶抑制多巴脫羧酶進(jìn)入中樞的左進(jìn)入中樞的左, ,外周的外周的【作用、用途作用、用途】1.1.抗帕金森病：抗帕金森病：l左旋多巴左旋多巴在腦內(nèi)在腦內(nèi)經(jīng)中樞脫羧酶的作用經(jīng)中樞脫羧酶的作用轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變?yōu)闉镈A,補(bǔ)充紋狀體中補(bǔ)充紋狀體中DA的不足的不足,故具有抗故具有抗帕金森病的療效。帕金森病的療效。l療效較好，為目前最常用者。療效較好，為目前最常用者。l除除對氯丙嗪等吩噻嗪類抗精神病藥引起對氯丙嗪等吩噻嗪類抗精神病藥引起的的帕金森綜合征帕金森綜合征無效無效外外, ,對

9、其它類型的對其它類型的PD均有效。均有效。作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：（1 1）療效與黑質(zhì)紋狀體病損程度相關(guān)，）療效與黑質(zhì)紋狀體病損程度相關(guān)，對對輕癥、年輕者、病程短者療效較好輕癥、年輕者、病程短者療效較好，對重癥、老年、病程長對重癥、老年、病程長（10年）年）者療者療效較差。效較差。（2 2）對）對改善肌強(qiáng)直及運(yùn)動障礙療效較好改善肌強(qiáng)直及運(yùn)動障礙療效較好，改善肌震顫療效較差。改善肌震顫療效較差。（3 3）起效慢起效慢，用藥，用藥2-3周后才出現(xiàn)體征周后才出現(xiàn)體征的改善，的改善，1-6個月療效最強(qiáng)。個月療效最強(qiáng)。u用藥早期用藥早期, ,可使約可使約80%的的PD患者癥狀明顯改善患者癥狀明顯改善（其中（

10、其中20%患者恢復(fù)到正常運(yùn)動狀態(tài)）。隨著用患者恢復(fù)到正常運(yùn)動狀態(tài)）。隨著用藥時間延長，本品療效逐漸藥時間延長，本品療效逐漸，3-5年內(nèi)療效已不年內(nèi)療效已不顯著，其后作用減弱至消失。其原因可能與病程顯著，其后作用減弱至消失。其原因可能與病程進(jìn)展、受體下調(diào)等有關(guān)。進(jìn)展、受體下調(diào)等有關(guān)。u本品無阻止病情發(fā)展作用。本品無阻止病情發(fā)展作用。u與未服用的與未服用的PD患者比較：壽命延長，生活質(zhì)量患者比較：壽命延長，生活質(zhì)量提高。提高。u病人長期用藥效果有較大個體差異。現(xiàn)已很少病人長期用藥效果有較大個體差異。現(xiàn)已很少單獨(dú)應(yīng)用單獨(dú)應(yīng)用, ,多用其復(fù)方制劑。多用其復(fù)方制劑。【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】均與在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成均

11、與在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA有關(guān)有關(guān)1.1.早期反應(yīng)：早期反應(yīng)：（1 1）胃腸反應(yīng)胃腸反應(yīng)（初期約（初期約80%）：）：宜飯后服。宜飯后服。u原因：直接刺激；原因：直接刺激；DA興奮興奮CTZ。uD2-R阻斷藥多潘立酮阻斷藥多潘立酮( (嗎丁啉嗎丁啉) )可對抗之可對抗之（2 2）心血管反應(yīng)心血管反應(yīng)（初期約（初期約30%）：）：l輕度體位性低血壓輕度體位性低血壓（DA興奮血管壁興奮血管壁DA-R致血管舒致血管舒張張; ;DA作用于交感作用于交感N末梢，負(fù)反饋的抑制末梢，負(fù)反饋的抑制NA釋放），釋放），嚴(yán)格嚴(yán)格控制藥量可以避免；控制藥量可以避免；l心律失常心律失常( (DA興奮興奮1-R),),可用可用

12、-R阻斷藥治療阻斷藥治療.2.2.長期反應(yīng)：長期反應(yīng)：（1 1）精神癥狀）精神癥狀（約（約15%）：激動、不安、焦慮、）：激動、不安、焦慮、惡夢、幻覺等。惡夢、幻覺等。原因：激動皮質(zhì)下邊緣系統(tǒng)原因：激動皮質(zhì)下邊緣系統(tǒng)DA受體。一受體。一旦出現(xiàn)減量或停藥、換藥旦出現(xiàn)減量或停藥、換藥, ,嚴(yán)重者用中腦嚴(yán)重者用中腦- -邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)DA-R阻斷阻斷藥氯氮平治療。精神病患者慎用。藥氯氮平治療。精神病患者慎用。P97P97、P100P100（2 2）癥狀波動及）癥狀波動及“開開- -關(guān)關(guān)”現(xiàn)象：現(xiàn)象：服藥服藥3-5年后，年后，有有40%-80%病人出現(xiàn)癥狀波動，甚至出現(xiàn)病人出現(xiàn)癥狀波動，甚至出現(xiàn)“開

13、開- -關(guān)關(guān)”現(xiàn)象。現(xiàn)象。與與PD的發(fā)展導(dǎo)致的發(fā)展導(dǎo)致DA的儲存能力下降有關(guān)。合的儲存能力下降有關(guān)。合用用MAO-B抑制藥、抑制藥、DA-R激動藥或減少劑量可減輕癥狀波動。激動藥或減少劑量可減輕癥狀波動。（3 3）運(yùn)動過多癥：）運(yùn)動過多癥：大量服用大量服用L-DOPA, ,DA- -R過度興過度興奮奮, ,出現(xiàn)手足、軀干和舌的不自主運(yùn)動出現(xiàn)手足、軀干和舌的不自主運(yùn)動, ,如張口、伸舌、如張口、伸舌、咬牙咬牙, ,稱稱“口口- -舌舌- -頰三聯(lián)征頰三聯(lián)征”, ,皺眉、頭頸扭動皺眉、頭頸扭動。多。多在長期用藥后出現(xiàn)在長期用藥后出現(xiàn), ,表明藥物已達(dá)最大耐受量，表明藥物已達(dá)最大耐受量，主要是與主要

14、是與DA補(bǔ)充過度有關(guān)，須減量。補(bǔ)充過度有關(guān)，須減量。“開開”時活動正常，時活動正常，“關(guān)關(guān)”時突然出現(xiàn)嚴(yán)重的時突然出現(xiàn)嚴(yán)重的PD癥癥狀；狀；“開開”患者突然多動不安，患者突然多動不安，“關(guān)關(guān)”而后肌強(qiáng)直運(yùn)動而后肌強(qiáng)直運(yùn)動不能不能【藥物相互作用藥物相互作用】1.VB6（多巴脫羧酶輔酶）：使（多巴脫羧酶輔酶）：使L-dopa外周不外周不良反應(yīng)良反應(yīng)，療效，療效。2. .脫羧酶抑制劑（卡比多巴）：使脫羧酶抑制劑（卡比多巴）：使L-dopaL-dopa療療 效效，不良反應(yīng)，不良反應(yīng)。3. .抗精神病藥抗精神病藥( (如吩噻嗪類、丁酰苯類如吩噻嗪類、丁酰苯類) )禁與左旋禁與左旋多巴合用多巴合用, ,因

15、其阻斷因其阻斷DA受體，拮抗左旋多巴受體，拮抗左旋多巴的中樞作用，并能引起錐體外系功能失調(diào)，的中樞作用，并能引起錐體外系功能失調(diào)，出現(xiàn)藥源性出現(xiàn)藥源性PD。 代謝代謝 產(chǎn)物產(chǎn)物NA多數(shù)分布于外周多數(shù)分布于外周約約1%進(jìn)入進(jìn)入CNS多巴胺多巴胺脫羧酶脫羧酶(AADC)VB6 MAOCOMT-羥化酶羥化酶外周大量外周大量DADA是是造成不良反應(yīng)造成不良反應(yīng)的原因的原因 外周左旋多巴的脫羧外周左旋多巴的脫羧, , 外周外周DADA生成生成, , ADRsADRs；腦內(nèi)腦內(nèi)左旋多巴含量左旋多巴含量,療效療效 不良反應(yīng)不良反應(yīng)藥理作用藥理作用外周外周中樞中樞【L-dopa體內(nèi)過程體內(nèi)過程】口服口服卡比多

16、巴卡比多巴AADC抑制藥抑制藥MAO-BMAO-B抑制藥抑制藥COMTCOMT抑制藥抑制藥2.2.左旋多巴的增效藥：左旋多巴的增效藥：卡比多巴卡比多巴(Carbidopa)、芐絲肼芐絲肼(benserazide) 僅抑制僅抑制L-DOPA在外周的脫羧在外周的脫羧(1)(1)氨基酸脫羧酶（氨基酸脫羧酶（AADCAADC）抑制劑）抑制劑1.1.使使L-DOPA的的ADRs明顯明顯血中血中L-DOPA2.2.進(jìn)入進(jìn)入CNS的的L-DOPA3.3. L-DOPA用量用量(75%)減毒減毒增效增效減量減量常用復(fù)方：常用復(fù)方：心寧美心寧美（sinemet）左旋多巴左旋多巴: :卡比多巴卡比多巴= =10:

17、1（100mg:10mg）美多巴美多巴（madopar）左旋多巴左旋多巴: :芐絲肼芐絲肼= =4 1（100mg 25mg）(2)MAO-B抑制藥：抑制藥：司來吉蘭司來吉蘭 (Selegiline) MAO-B主要分布在黑質(zhì)主要分布在黑質(zhì)- -紋狀體紋狀體, ,參與參與DA的降解的降解. .l 腦內(nèi)腦內(nèi)DA的降解的降解使腦內(nèi)使腦內(nèi)DA濃度濃度作用時間作用時間l 與左旋多巴合用，增效、減量、減毒與左旋多巴合用，增效、減量、減毒, ,使左的使左的“開開- -關(guān)現(xiàn)象關(guān)現(xiàn)象”消失。消失。l 本品又是本品又是抗氧化劑抗氧化劑，阻滯，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中超氧化應(yīng)激過程中超氧陰離子和羥自由基氧陰離子和羥

18、自由基OH的形成，保護(hù)的形成，保護(hù)DA神經(jīng)神經(jīng)元，延緩元，延緩PD病情發(fā)展。病情發(fā)展。 (3)COMT抑制藥抑制藥：L-dopa代謝有兩條途徑：代謝有兩條途徑： L-dopa DA L-dopa 3-OMD（3-O-甲基多巴甲基多巴） 競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體: :L-dopa的吸收和進(jìn)入腦組織的吸收和進(jìn)入腦組織COMT抑制藥抑制藥： L-dopa降解降解 進(jìn)入中樞進(jìn)入中樞 競爭轉(zhuǎn)運(yùn)競爭轉(zhuǎn)運(yùn)吸收吸收硝替卡朋硝替卡朋（nitecapone）、）、托卡朋托卡朋（tocapone）恩他卡朋恩他卡朋（entocapone）后兩者尤其適用于伴有癥狀波動的病人。后兩者尤其適用于伴有癥狀波動的病人。AADC

19、COMT常用抗帕金森病藥常用抗帕金森病藥藥藥 名名機(jī)機(jī) 理理主主 要要 特特 點(diǎn)點(diǎn)其它作用其它作用左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴司立吉蘭司立吉蘭硝替卡朋硝替卡朋溴隱亭溴隱亭培高利特培高利特金鋼烷胺金鋼烷胺補(bǔ)充補(bǔ)充DA的不足，的不足，間接激動中樞間接激動中樞DAR抑制脫羧酶抑制脫羧酶抑制抑制MAO-B抑制抑制COMT激動激動DA-R激動激動DA-R增強(qiáng)腦內(nèi)增強(qiáng)腦內(nèi)DA能能神經(jīng)功能神經(jīng)功能(釋釋放放,重攝取重攝取) )療效較好，改善肌強(qiáng)直、療效較好，改善肌強(qiáng)直、運(yùn)動障礙較好，顯效慢、運(yùn)動障礙較好，顯效慢、持久。持久。提高提高L-Dopa療效，作療效，作用較強(qiáng)用較強(qiáng)提高提高L-Dopa療效療效托卡

20、朋、恩他卡朋尤適用于托卡朋、恩他卡朋尤適用于療效療效左左,對左和復(fù)方效差對左和復(fù)方效差或不能耐受者或發(fā)生異常的或不能耐受者或發(fā)生異常的不自主運(yùn)動者不自主運(yùn)動者對左效差或不能耐受者對左效差或不能耐受者,尤尤復(fù)方療效減退者復(fù)方療效減退者,對左的對左的“開開-關(guān)現(xiàn)象關(guān)現(xiàn)象”有良好的預(yù)有良好的預(yù)防效應(yīng)。防效應(yīng)。顯效較快、短，顯效較快、短，療效療效L-Dopa,兩者合兩者合用協(xié)同用協(xié)同 治肝昏迷治肝昏迷癥狀波動者癥狀波動者產(chǎn)后回乳產(chǎn)后回乳( (抗抗催乳素作用催乳素作用) )產(chǎn)后回乳產(chǎn)后回乳( (抗抗催乳素作用催乳素作用) )抗流感病毒抗流感病毒（二）中樞性抗膽堿藥（二）中樞性抗膽堿藥苯海索（安坦）苯海索（安坦）【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服易吸收，易透過血口服易吸收，易透過血- -腦屏障。腦屏障。【作用、用途作用、用途】 抗震顫麻痹：作用弱，療效擬多巴胺藥。抗震顫麻痹：作用弱，療效擬多巴胺藥。 用于用于：（1 1）抗精神失常藥引起的抗精神失常藥引起的PD。（2 2）輕型或?qū)M多巴胺藥不能耐受或無效的）輕型或?qū)M多巴胺藥不能耐受或無效的PD 機(jī)理：機(jī)理：阻斷中樞阻斷中樞M-R降低膽堿能神經(jīng)功能降低膽堿能神經(jīng)功能 特點(diǎn)：特