1、CKDCKD患者血色素波動與預后患者血色素波動與預后山東大學齊魯醫(yī)院腎內(nèi)科胡 昭 教授LOGO腎性貧血 2006年及2007年K/DOQI關于CKD貧血治療的指南： 成年男性: Hb135g/L, 成年女性: Hb120g/L， 應診斷貧血并進行進一步的評估。 適用于各種族18歲以上居住在海拔1000m 以下的成人。LOGO目前指南與之前指南的主要區(qū)別LOGOHb目標值 2007年，K/DOQI 對CKD 患者貧血的Hb目標值建議: 接受ESA治療的透析和非透析CKD患者的Hb靶目標水平一般維持在110-120g/L(11-12g/dl)為宜。 這來自14項透析患者、15項非透析患者的RCT研

2、究。“一般”是指在醫(yī)療決策上要有靈活性，即根據(jù)個體需求、價值觀、功能狀態(tài)、疾病負擔、預后和ESA治療反應性而決定。 接受ESA治療的透析和非透析CKD患者Hb目標值應避免超過130g/L(13g/dl)。 上述的多項試驗表明CKD患者的Hb靶目標13g/dl與患者的不良結(jié)局相關。因此工作組在考慮了死亡率、心血管事件和生活質(zhì)量后認為接受ESA治療的透析和非透析CKD患者中，Hb的目標值不應高于13g/dl。LOGO腎性貧血的治療現(xiàn)狀 1.紅細胞生成刺激劑(ESAs)的廣泛使用 1986年，重組人紅細胞生成素(EPO)應用于治療腎性貧血，臨 床效果良好。 2.口服和靜脈鐵劑的廣泛使用 以上兩點在臨

3、床治療中的普及，尤其EPO在臨床的廣泛使用，使得CKD患者的貧血治療達標率顯著提高,但是在臨床工作中我們觀察到CKD患者的血色素水平存在明顯波動。 LOGOHb變異度 1.Hb變異度的概念 2.Hb變異度產(chǎn)生的原因 3.Hb變異度的測量 4.Hb變異度的影響因素 5.Hb變異度與CKD患者的預后 6.我們的治療對策 LOGO何謂Hb變異度？ Hb變異度描述的是患者的Hb值隨著時間的推移而于靶目標范圍上下的波動（1g/dl)，即患者Hb值在一段時間內(nèi)的變化趨勢（盡管有時候這段時間內(nèi)的平均Hb值仍處在靶目標范圍內(nèi)）。LOGO Hb(g/dl) 12 11 t（年） CKD患者 Hb值波動循環(huán)Hb變

4、異度LOGOHb變異度的原因 CKD患者的自身特質(zhì) -不同患者對ESA的反應性不同 病情的差異 -內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生減少及調(diào)控減弱 ESA的藥理學特性和使用劑量的差異 -大劑量的外源性ESA進入體內(nèi)造成一個短暫的非生理 性的造血能力的爆發(fā) 并發(fā)癥的存在 -炎癥/感染、失血、營養(yǎng)不良等 鐵缺乏LOGOHb變異度的測量目前國際上關于Hb變異度的測量方法主要有兩類： 1.Hb值標準差 （SD of hemoglobin values） 2.Hb變異系數(shù)：SD與Hb平均值的比率 非時間方法 （coefficient of hemoglobin variation: （nontemporal metho

5、ds） ratio of the SD to the mean Hb） 3.Hb值線性回歸斜率 （slope of linear regression of hemoglobin values） 4.剩余標準差（residual SD)： -血紅蛋白標準差值的線性回歸 (residual SD: Linear regression of Hb SD values)LOGO proportion of time outside certain thresholds based on actual hemoglobin measurement based on rolling averages o

6、f hemoglobin measurements 時間方法 absolute value of the rate of hemoglobin change or trajectory: temperal methonds Calculated from curve-fitting computer algorithms (measured in g/dl per month) changed in the slope of linear regression of hemoglobin values over time periodsLOGOHD-CKD患者中的Hb變異度 Ofsthun等在

7、41919名透析患者中進行了一個為期兩年的研究。該研究表明超過50%患者的Hb水平有1.2個月到半年的時間低于11g/dl。 Lacson等對超過65000名透析患者的臨床數(shù)據(jù)進行了縱向分析，表明只有約38%的患者的Hb水平處于目標值（11g-12g/dl)范圍內(nèi)；而且盡管他們的平均Hb值為11.5g/dl,但是如果以每3個月的Hb滾動平均值為基礎計算，在一年的研究時間內(nèi)，這些患者的Hb水平仍有1.4g/dl的波動。LOGO來自USRDS(美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng))的兩組研究 第一組: 根據(jù)基礎Hb水平，CKD患者被分成了三組： A組:11.0g/dl (23%) B組:11.0-12.5g/dl組

8、 (47%) C組:12.5g/dl (30%) 3個月后，三組患者的Hb水平在組間和組內(nèi)出現(xiàn)了明顯變動。如下圖所示：LOGOLOGO來自USRDS(美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng))的兩組研究 第二組：Ebben等將CKD患者按Hb水平被分成了3組： A組：低Hb組 （Hb11.0g/dl)、 B組：目標Hb組（11.0g/dlHb12.5g/dl), C組：高Hb組 （Hb12.5g/dl), 對CKD患者Hb值進行持續(xù)6個月的觀察，結(jié)果如下圖所示：LOGO 只有10%的患者能夠在整個觀察期內(nèi)始終維持原Hb水平； 29%的患者的Hb水平在B組和C組間波動， 21%的患者的Hb水平在A組和B組間波動； 接

9、近40%的患者的Hb水平在3組間波動； 幾乎90%的患者的Hb水平在觀察期都存在不同程度的波動！LOGO Fishbane等對281名使用EPO治療的HD病人的Hb水平進行隨訪分析也發(fā)現(xiàn)90%的患者中存在Hb水平重復的上下波動（Hb波動循環(huán)）。 他們進一步發(fā)現(xiàn)Hb逸動（hhemoglobin excursions） 一個Hb波動循環(huán)時間的一半 Hb逸動的平均發(fā)生率為3.11.1次/人年， 平均振幅為2.510.89g/dl， 平均時長為10.35.1周.LOGOND-CKD患者Hb波動 26家意大利腎臟醫(yī)學中心對ND-CKD患者進行的多中心隨訪調(diào)查顯示在使用ESA治療的患者中，有52%的患者H

10、b水平低于11g/dl，與上述針對HD患者的研究結(jié)果相似。 Luca De Nicola等對137名使用ESA治療1年的ND-CKD患者的Hb數(shù)據(jù)進行了回顧分析后，發(fā)現(xiàn)85.3%的患者的Hb值存在波動，而且多數(shù)情況都是向下(11.0g/dl)變化。 結(jié)果見下表：LOGOLOGO Boudville等的研究也取得了和Luca De Nicola等相似的結(jié)果。該研究有6165名ND-CKD患者參與，結(jié)果表明使用ESA維持治療的患者中有73%的Hb水平存在波動。 LOGO 從以上各個研究我們可以看到：無論使用ESA治療與否，CKD患者中普遍存在Hb水平的波動（Hb變異度）.并且隨著患者病情的進展，患

11、者的Hb的波動會變得越來越劇烈,這也提示我們在維持CKD患者Hb水平穩(wěn)定的復雜性。LOGOHb波動與CKD預后 Hb(g/dl) 12 11 T（年） 正常個體Hb波動 在正常個體中，Hb水平也會有一定程度的波動，但是由于機體在氧感受器、EPO的產(chǎn)生及造血系統(tǒng)方面存在著嚴密的調(diào)控，Hb水平波動通常不會超過1g/dl，保持了Hb水平的相對穩(wěn)定，而穩(wěn)定的Hb水平保證了組織持續(xù)而充足的氧供。 LOGO CKD患者的Hb波動循環(huán), 會造成組織的氧供波動，導致組織相對缺氧的反復出現(xiàn)，最終導致器官損傷或功能衰竭。因此，穩(wěn)定的Hb值在腎臟保護方面有著重要的意義，能夠減輕腎臟細胞的缺氧癥狀，延緩腎纖維化的進程

12、，這也是我們探討CKD患者Hb變異度的意義所在！ Hb(g/dl) 12 11 t CKD患者Hb值波動 LOGO研究進展 目前針對透析前期？CKD患者Hb變異度與患者最終結(jié)局的關系研究還不夠深入，需要進一步試驗支持。 目前的研究主要集中在CKD3-5期的HD和ND患者。LOGO針對ND-CKD患者的研究 Boudville等進行的針對ND-CKD(CKD3-5期)患者的大型隊列研究表明Hb殘余標準差每上升1g/dl，患者死亡的風險增加30%； Luca De Nicola等進行的回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)在使用ESA治療的第一年中，Hb穩(wěn)定維持在11g/dl以上的患者的腎死亡率較那些只維持了3個月的

13、患者低了58%。 LOGO針對HD-CKD患者的研究 Gilbert等對USRDS?中的151 000名HD患者Hb資料進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：只有少數(shù)（6.5%）Hb水平持續(xù)穩(wěn)定在11.0g-12.5g/dl之間的患者的一年死亡率最低。并且對所有參試患者而言，他們的Hb水平12.0g/dl不會增加患者的額外風險； CP Kovesdy等在960名CKD患者進行的臨床觀察研究也具有相似的結(jié)果； Kai-Uwe Eckardt等的研究也表明Hb變異度對于歐洲HD患者的死亡率不具有預測價值。LOGO 1.研究方法的不同： 前者多為資料回顧性研究 后者是臨床觀察性研究 ，更接近于臨床實際。 2.統(tǒng)計方法的

14、不同。LOGO影響Hb變異度的因素 1.藥物相關因素（Drug-related factors） 2.病人的臨床狀況和人口學因素 （Factors related to patient demographics and clinical status） 3.鐵缺乏（Iron deficiency） 4.感染（Infections） 5.炎癥（Inflammation） 6.惡性腫瘤（Malignancies) 7.實踐模式和報銷相關因素 （Practice pattern and reimbursement-related factors） LOGO藥物相關因素（Drug-related factors） 1.ESA藥代動力學 2.ESA 劑量/頻率和給藥途徑 (靜脈,皮下) 3.鐵劑的補充類型(口服 vs.靜脈) 及給藥的劑量和頻率 4.影響 EPO效用的藥物，如 ACEI,ARB, 癌癥、化療藥物 ，艾滋病藥物及其他。LOGO病人的臨床狀況和人口學因素 1.年齡，性別、種族或其他的人口學特點或