1、第三節(jié)第三節(jié) 朊朊 蛋蛋 白白 病病朊蛋白病（prion disease）是由傳染性的朊蛋白（prion protein，PrP）所致的散發(fā)性中樞神經系統變性疾病。人類朊蛋白病主要有Creutzbldt-Jakob病（CJD）、Kuru病、Gerstmann-Straussler綜合征（GSS）、致死性家族性失眠癥（FFI）、缺乏特征性病理改變的朊蛋白癡缺乏特征性病理改變的朊蛋白癡呆（呆（prion dementia without characteristic pathology）和伴痙攣）和伴痙攣性截癱的朊蛋白癡呆（性截癱的朊蛋白癡呆（prion dementia with spastic

2、 paraparesis）等。這類疾病的特征性病理學改變等。這類疾病的特征性病理學改變是腦的海綿狀變性，故又稱為海綿是腦的海綿狀變性，故又稱為海綿狀腦病，狀腦病，該類疾病臨床罕見。該類疾病臨床罕見。自自1995年英國發(fā)現瘋牛病年英國發(fā)現瘋牛病（mad cow disease，MCD）以來，已在許多國家流行。美以來，已在許多國家流行。美國加州大學國加州大學Prusiner教授發(fā)現教授發(fā)現朊蛋白是朊蛋白是可傳播性海綿狀腦病可傳播性海綿狀腦病病原體病原體而而獲得獲得1997年度諾貝爾年度諾貝爾醫(yī)學獎。醫(yī)學獎。 PrP類似于病毒可傳播疾病，類似于病毒可傳播疾病，須采用特殊高壓消毒程序或用須采用特殊高壓

3、消毒程序或用次氯酸鈉（漂白粉）消毒。次氯酸鈉（漂白粉）消毒。 人類朊蛋白病約有人類朊蛋白病約有15%病病人為遺傳性，均為常染色體顯人為遺傳性，均為常染色體顯性遺傳。性遺傳。一、一、Creutzfeldt-Jakob病病（一）（一）概述概述Creutzbldt-Jakob病（病（CJD）是最常見的人類朊蛋白病是最常見的人類朊蛋白病。本病。本病主要累及皮質、基底節(jié)和脊髓，主要累及皮質、基底節(jié)和脊髓，故又稱皮質故又稱皮質-紋狀體紋狀體-脊髓變性脊髓變性（corticostriatospinal degeneration）。）。本病呈全球性分布，發(fā)病率為本病呈全球性分布，發(fā)病率為1/100萬。患者多為

4、中老年人，平萬。患者多為中老年人，平均發(fā)病年齡均發(fā)病年齡60歲。歲。（二）病因及發(fā)病機制（二）病因及發(fā)病機制 致病性朊蛋白分為四種亞型，致病性朊蛋白分為四種亞型，1型和型和2型存在于散發(fā)性型存在于散發(fā)性CJD，3型型為醫(yī)源性為醫(yī)源性CJD，4型是新變異型。型是新變異型。PrP通過角膜、硬腦膜移植傳播。通過角膜、硬腦膜移植傳播。手術室和病理實驗室工作人員手術室和病理實驗室工作人員以及制備腦源性生物制品者要以及制備腦源性生物制品者要提高警惕，醫(yī)務人員應避免身提高警惕，醫(yī)務人員應避免身體破損處、結膜和皮膚與病人體破損處、結膜和皮膚與病人的的CSF、血液或組織相接觸。、血液或組織相接觸。（三）病理 腦

5、呈海綿狀，皮質、基底節(jié)和脊髓萎縮變性；顯微鏡下神經元丟失、星形細胞增生、細胞胞漿中空泡形成，感染組織內異常PrP淀粉樣斑塊，無炎癥反應。變異型CJD的病理學改變?yōu)榇竽X和小腦輕微的海綿狀變性，斑塊形成明顯。（四）臨床表現 CJD分為散發(fā)型、E源型（獲得型）、家族型和變異型等四種類型。引起CJD的朊蛋白傳染性較低，80%90%的CJD呈散發(fā)型，醫(yī)源型占5%，家族型CJD（常染色體顯性遺傳）占10%。1、發(fā)病年齡、發(fā)病年齡2578歲，平均歲，平均58歲，男女均可罹患，兒童亦可罹歲，男女均可罹患，兒童亦可罹患。患。2、隱襲起病，緩慢進行性發(fā)展，、隱襲起病，緩慢進行性發(fā)展，臨床可分三期：臨床可分三期：（

6、1）初期：頗似神經癥，易疲初期：頗似神經癥，易疲勞、注意力不集中、失眠、抑郁勞、注意力不集中、失眠、抑郁和記憶減退等，可有頭痛、眩暈、和記憶減退等，可有頭痛、眩暈、共濟失調等；共濟失調等；（2）中期：進行性癡呆為主要中期：進行性癡呆為主要表現，一旦記憶障礙，病情迅速表現，一旦記憶障礙，病情迅速進展，病人外出找不到家，人格進展，病人外出找不到家，人格改變，癡呆，可伴有失語、輕偏改變，癡呆，可伴有失語、輕偏癱、皮層盲、肌張力增高、腱反癱、皮層盲、肌張力增高、腱反射亢進、射亢進、Babinski征陽性；脊髓前征陽性；脊髓前角細胞損害可引起肌萎縮，約角細胞損害可引起肌萎縮，約2/3病人出現肌陣攣，最具

7、特征性；病人出現肌陣攣，最具特征性；（3）晚期：尿失禁、無動性晚期：尿失禁、無動性緘默、昏迷或去皮質強直狀態(tài)，緘默、昏迷或去皮質強直狀態(tài)，多因褥瘡或肺感染死亡。多因褥瘡或肺感染死亡。3、變異型、變異型CJD臨床表現：臨床表現：共共濟失調和行為改變，濟失調和行為改變，無無肌陣攣肌陣攣和特征性和特征性EEG改變，病程比其改變，病程比其他類型他類型CJD長，可持續(xù)長，可持續(xù)22個月。個月。（五）輔助檢查 1、免疫熒光檢測：CSF中14-3-3蛋白可呈陽性，作為臨床診斷可疑CJD病人的重要指標。2、腦電圖：疾病中晚期出現間隔0.52秒周期性棘-慢復合波。3、晚期、晚期CT和和MRI：腦萎縮；腦萎縮；M

8、RI顯示雙側尾狀核、殼核顯示雙側尾狀核、殼核T2呈對稱性均質高信號，很少波呈對稱性均質高信號，很少波及蒼白球，無增強效應，及蒼白球，無增強效應，Tl可可完全正常完全正常。（六）診斷及鑒別診斷 1、診斷（1）2年內發(fā)生的進行性癡呆；（2）肌陣攣、視力障礙、小腦癥狀、無動性緘默等四項中具有其中兩項；（3）腦電圖周期性同步放）腦電圖周期性同步放電的特征性改變。具備以上電的特征性改變。具備以上三項可診斷為很可能三項可診斷為很可能（probable）CJD；僅具備（僅具備（1）（）（2）兩項，不具）兩項，不具備第（備第（3）項診斷可能（）項診斷可能（possible）CJD；如病入腦活檢發(fā)現海綿；如病入

9、腦活檢發(fā)現海綿狀態(tài)和狀態(tài)和PrPsc者，則為確診的者，則為確診的CJD。可用腦蛋白檢測代替腦。可用腦蛋白檢測代替腦電圖特異性改變。電圖特異性改變。2、鑒別診斷、鑒別診斷 CJD需與需與Alzheimer病鑒別；病鑒別；皮質下受累明顯時應與帕金森皮質下受累明顯時應與帕金森病、進行性核上性麻痹、橄欖病、進行性核上性麻痹、橄欖腦橋小腦萎縮等區(qū)別；顯著腦橋小腦萎縮等區(qū)別；顯著局局灶性體征提示顱內占位病變時灶性體征提示顱內占位病變時需于腦囊蟲病等鑒別需于腦囊蟲病等鑒別。（七）治療及預后 本病尚無有效治療。90%病后1 1年內死亡，病程遷延數年者罕見。二、二、Kuru病病Kuru病病是人類發(fā)現的第一個致死

10、是人類發(fā)現的第一個致死性朊蛋白病，僅發(fā)生于新幾內亞高性朊蛋白病，僅發(fā)生于新幾內亞高原的土著居民，生食感染本病亡故原的土著居民，生食感染本病亡故親人的肉是本病主要傳播方式。首親人的肉是本病主要傳播方式。首先在先在Kuru病中發(fā)現含有異常朊蛋病中發(fā)現含有異常朊蛋白的淀粉樣斑塊，稱之為白的淀粉樣斑塊，稱之為Kuru斑。斑。該病已極罕見，故不贅述。該病已極罕見，故不贅述。三、三、Gerstmann-Strussler-Scheinker綜合征綜合征Gerstmann-Strussler-Schejnker（GSS）綜合征）綜合征是由朊蛋白引起是由朊蛋白引起的常染色體顯性遺傳性家族性神的常染色體顯性遺傳

11、性家族性神經系統變性疾病。病理為小腦、經系統變性疾病。病理為小腦、大腦和基底節(jié)的海綿狀變性大腦和基底節(jié)的海綿狀變性、淀淀粉樣斑塊沉積，合并脊髓小腦束粉樣斑塊沉積，合并脊髓小腦束和皮質脊髓束變性。和皮質脊髓束變性。四、致死性家族性失眠癥四、致死性家族性失眠癥（一）（一）概述概述致死性家族性失眠癥（致死性家族性失眠癥（fatal familial insomnia，FFI）是罕）是罕見的常染色體顯性遺傳病，至見的常染色體顯性遺傳病，至1998年為止至少發(fā)現年為止至少發(fā)現9個家系個家系23例例FFI病人。病人。病程病程736個月，發(fā)病年齡個月，發(fā)病年齡1861歲。病理特點是選擇歲。病理特點是選擇性的

12、丘腦變性，神經元丟失，性的丘腦變性，神經元丟失，神經膠質增生，無海綿狀變神經膠質增生，無海綿狀變性或較輕微。性或較輕微。（二）臨床表現 1、睡眠障礙：最突出的早期癥狀，通過多導睡眠圖證實。病人總睡眠時間（total sleep time，TST）呈進行性顯著減少，嚴重者24小時內睡眠時間不超過1小時，催眠藥無效。2、自主神經功能障礙、自主神經功能障礙：本病早本病早期征象，表現淚腺、唾液腺和汗期征象，表現淚腺、唾液腺和汗腺排泄增加，微熱、心動過速、腺排泄增加，微熱、心動過速、呼吸急促或節(jié)律不整、血壓增高呼吸急促或節(jié)律不整、血壓增高等交感神經興奮性增高癥狀，男等交感神經興奮性增高癥狀，男性陽痿。性

13、陽痿。3、錐體束征、小腦體征、癡呆、錐體束征、小腦體征、癡呆和肌陣攣。和肌陣攣。無特效治療。無特效治療。朊蛋白病（prion disease）是由傳染性的朊蛋白（prion protein，PrP）所致的散發(fā)性中樞神經系統變性疾病。人類朊蛋白病主要有Creutzbldt-Jakob病（CJD）、Kuru病、Gerstmann-Straussler綜合征（GSS）、致死性家族性失眠癥（FFI）、 PrP類似于病毒可傳播疾病，類似于病毒可傳播疾病，須采用特殊高壓消毒程序或用須采用特殊高壓消毒程序或用次氯酸鈉（漂白粉）消毒。次氯酸鈉（漂白粉）消毒。 人類朊蛋白病約有人類朊蛋白病約有15%病病人為遺傳性，均為常染色體顯人為遺傳性，均為常染色體顯性遺傳。性遺傳。一、一、Creutzfeldt-Jakob病病（一）（一）概述概述Creutzbldt-Jakob病（病（CJD）是最常見的人類朊蛋白病是最常見的人類朊蛋白病。本病。本病主要累及皮質、基底節(jié)和脊髓，主要累及皮質、基底節(jié)和脊髓，故又稱皮質故又稱皮質-紋狀體紋狀體-脊髓變性脊髓變性（corticostriatospinal degeneration）。）。（五）輔助檢查 1、免疫熒光檢測：CSF中14-3-3蛋白可呈陽性，作為臨床診斷可疑CJD病人的重要指標。2、腦電圖：疾病中晚期出現間隔0.52秒