1、肝纖維化診治的若干研究進展肝纖維化概述肝纖維化發病機理肝纖維化診斷肝纖維化治療 -治療發展史 -適應癥 -療效的考核肝纖維化概述肝纖維化發病機理肝纖維化診斷肝纖維化治療 -治療發展史 -適應癥 -療效的考核肝纖維化的概述 肝纖維化是各種慢性肝病進展中由于肝內ECM生成與降解失衡，導致過多的膠原在肝內沉積；肝纖維化是一切慢性肝病的共同病理學基礎，常伴有炎癥并可發展為肝硬化。常見肝纖維化病因A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99常見肝纖維化病因 病毒性肝炎（乙、丙、丁型） 脂肪肝（非酒精性/酒精性） 血吸蟲病 膽汁

2、淤滯性 原發性膽汁性肝纖維化（肝內長期淤膽） 繼發性膽汁性肝纖維化（肝外長期梗阻） 心源性肝纖維化（各種心臟、血管病變所致慢 性充血性心功能不全引起） 先天性肝纖維化（常染色體隱性遺傳病）肝纖維化與肝硬化 肝纖維化是各種慢性肝病（如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病等）向肝硬化發展的必經病理過程 阻止或減慢這一過程的發生與發展，可預防肝硬化和肝癌的發生 肝硬化已成為僅次于心腦血管病和惡性腫瘤的重大疾病 我國肝纖維化總人數大約：7000萬 3500萬（慢乙） +2000萬（慢丙） 1280萬（脂肪肝） +145萬（酒精肝） 發生肝硬化人數100多萬人/年（與病毒性肝炎有關），年死亡11萬 約11萬人/年

3、（肝硬化）發生肝癌， 80%與HBV、HCV相關，死亡40萬人/年肝硬化與肝癌流行病學現狀肝纖維化概述肝纖維化發病機理肝纖維化診斷肝纖維化治療 -治療發展史 -適應癥 -療效的考核肝纖維化形成機理David A. Brenner,JCI,2005,115(2):209-218 Gressner等認為HSC的激活可分為3個階段，即炎癥前期、炎癥期和炎癥后期，肝纖維化則發生在ECM合成大于降解的炎癥后期 近年認為肝纖維化是一種繼發性基因調控失調肝病 -參與ECM代謝的基因調控失調是造成肝纖維化的原因 -促使基因正常調控是肝纖維化的治療目的肝纖維化的機理進展肝纖維化概述肝纖維化發病機理研究進展肝纖維

4、化診斷肝纖維化治療 -治療發展史 -適應癥 -療效的考核肝纖維化的診斷創傷性診斷 -組織病理學診斷非創傷性診斷 -病原性診斷 -臨床評估 -血清生化學診斷 -影像學診斷組織學半定量評估系統 目前有若干個半定量積分系統用于評估肝纖維化的分期(F). 近年來臨床病理聯系中普遍注重分期診斷中判別有無明顯纖維化的意義. 評估F2與F3之間的纖維化進展較F1與F2之間的進展顯得更為重要。慢性肝炎分級、分期標準(病理學診斷)炎癥活動度纖維化程度級G匯管區及周圍小葉內S期纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區炎癥變性及少數點狀壞死1匯管區纖維化擴大，限局竇周及小葉內纖維化2輕度PN或嗜酸小體變性，點、灶狀壞死

5、2匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留3中度PN融合壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4重度PNBN廣泛，累及多個小葉，（多小葉壞死）4早期肝硬化PN：碎屑壞死（界面炎）；BN：橋接壞死。病理診斷以病因為基礎，按G，S確定慢性肝炎的輕、中、重度，診斷內附分級分期。如中度慢性乙型肝炎G3S2。組織病理學診斷的局限性創傷性檢查的限制性:病變和評估系統的影響: 肝纖維化的不均勻性分布常導致組織學評估錯誤. 慢性肝病(CLD)的炎癥活動性病理分級診斷準確性(DA) -應用METAVIR系統評估肝臟左右葉之間的炎癥和纖維化可發現炎癥 分級至少差異1級者為24%,而纖維化分期至少差異1

6、期者為33%。 -Siddique等用Knodell系統評估肝右葉同一穿刺部位的2次標本,發現 肝纖維化評估差異1期者高達45%。病原性診斷1.相關病因: 確認相關致病因素是判斷CLD肝纖維化持續進展的基本條件。 2. 隱源性肝炎及隱源性肝硬化:3. 兩種或多種肝病并存:代謝性脂肪肝、慢性乙型病毒性肝炎(CHB)和CHC均是常見病因。 臨床評估 臨床評估的相關參數: 病史、年齡、性別、病程、發病過程、治療情況、癥狀和體征等均是臨床評估參數。 預測CHC纖維化進展的危險因素包括: -男性、感染時年齡40歲 -感染年限、長期嗜酒(50 g/d) -長期免疫抑制(HIV、器官移植) -體重指數(BM

7、I)增加、脂肪肝 -合并HBV感染、鐵負荷及對抗病毒藥無應答 肝纖維化進展速率的預測: 臨床評估Poynard等依據感染期限與METAVIR系統的關系提出一公式,每年肝纖維化進展速率= METAVIR單位(04)/感染期限(年)。如HCV感染8年,METAVIR為F3, 則每年纖維化進展速率=3F/8年=0.375單位,由此大概推算發展到肝硬化(F4)時間=4F/每年肝纖維化進展速率 =4/0.375=10.67年。血清生化學診斷 血清肝纖維化標志物檢測 : - 型前膠原肽(PNP), 型膠原(C) -透明質酸(HA)、層粘素(LN) 這些標志物并非肝臟特異性,它們主要反映基質更新率 而不是其

8、沉積,其血清水平除受肝外部位炎癥活動影響外, 肝竇內皮功能不全及膽道排泌受阻可降低其清除率。 依單一血清肝纖維化標志物對肝纖維化的評估作用有限，聯合檢測可提高對肝纖維化的診斷。 血清生化學診斷血清肝纖維化標志物檢測: 許多研究都表明HA對CHB、CHC及ALD均是現有血清 肝纖維化標志物中最具臨床實用價值的一個指標。 HA水平與肝內膠原沉積量的相關系數約0.6 如與LN、PNP、C聯合檢測評估,則相關系數可升高達0.93。 慢性肝炎血清肝纖維化指標（HA、PC、-C、LN） 具有下列實用價值： 慢性肝病肝纖維化的發現; 判斷肝纖維化程度與炎癥活動度； 判斷慢乙肝經降酶治療，ALT復常后肝纖維化

9、有無好轉， 如肝纖維化指標長期處于高水平者提示有肝硬化的趨勢 抗肝纖維化藥物療效考核； 急、慢性肝炎的鑒別及慢性肝炎輕、中、重度的分類 (中華內科雜志2001;40：448) 血清生化學診斷影像學診斷 B超 2003年北京陳煜/王寶恩/賈繼東等報道制定了“肝臟超聲參數的積分標準” 肝實質回聲/肝臟表面/肝臟邊緣/肝靜脈/脾臟面積5項參數綜合而成的超聲總積分,與纖維化分期的相關系數為0.822.超聲總積分10分,診斷肝硬化的靈敏度為86.1%, 特異性為96.5%. CT和核磁共振(MR) 雖然CT灌注成像和MR頻譜分析對肝纖維化的診斷有一定作用,但其臨床意義仍較為有限 Hepatology (

10、47(2):370,380,592及48(5) ；1718）Fibroscan(FS) 2003年法國學者Sandrin等根據超聲反射波傳導速率與組織硬度相關的原理，采用切變彈性探測儀稱TE測定肝臟硬度，即所謂的纖維掃描（FS，TE）。至今已有很多報道，2008年報道急性病毒性肝炎FS測定肝臟的硬度增加，伴有急性肝損傷時FS發現肝硬化不可靠。2008年11月有報道肝內膽汁郁積會影響肝臟硬度。第59屆美國肝病年會認為BMI影響TE診斷（NO 1374），另認為TE與肝纖維化試驗聯合檢測能判斷治療效果。肝纖維化概述肝纖維化發病機理研究進展肝纖維化診斷肝纖維化治療 -治療發展史 -適應癥 -療效的考

11、核肝纖維化治療發展史 既往：肝纖維化一旦形成即持續存在發展 晚近：肝纖維化甚至某種程度肝硬化在一定條件下是可逆的，必須抗肝纖維化治療。 慢性肝病治療原則：祛除病因、抗肝纖維化、保肝對癥 2002肝纖維化診斷及療效評估共識：促使基因正常調控是肝纖維化的治療目的 公認去除病因后，肝纖維化仍可繼續發展。 機理：活化的肝星狀細胞（HSC）通過自分泌或旁分泌再次激活HSC。故抗肝纖維化治療成為控制慢性肝病進展不可缺少的環節。 病因治療與抗肝纖維化治療徹底治療原發病不能代替抗肝纖維化治療肝纖維化概述肝纖維化發病機理研究進展肝纖維化診斷肝纖維化治療 -治療發展史 -適應癥 -療效的考核 乙型、丙型肝炎病毒攜

12、帶者 乙肝、丙肝靜止期 戒酒后酒精性肝纖維化 脂肪性肝纖維化（治療原發病后） 其他原因引起的慢性肝病患者肝活檢證實肝纖維化程度2期（S2）或血清肝纖維化指標正常2倍中國消化病學雜志2002年8月第3卷第四期抗肝纖維化治療的適應癥(一）抗肝纖維化治療的適應癥(二）有專家提出抗病毒的同時進行抗肝纖維治療：1）近期有研究發現活化的HSC具有抑制T細胞活化作用，不利于病毒清除。2）活化的NK細胞具有殺傷活化HSC的作用，臨床證實慢性肝病患者，特別是肝硬化者均有T細胞與NK細胞活性下降，數目減少，現也發現較多的抗肝纖維化藥也具有免疫增強作用。3）美國FDA希望開始抗病毒藥與抗肝纖維化藥聯合治療，單一組分

13、應有生物學的合理性與安全性，但每一組分的自身有效并非需要。現已開始抗HCV與抗肝硬化治療的研究（Hepatology 2008;47(2):605-612） 總結2007年4篇文獻，HBV攜帶者，552例肝活檢：患者年齡40歲（80.9% S2期）或脾長度10cm，厚度4cm者（ 71.4 % S2期）建議抗肝纖維化治療 肝硬化伴明顯黃疸、腹水者，或伴其他嚴重器質疾病，對這類病人不適用IFN抗肝纖維化治療，但可用安琺特。抗肝纖維化治療的適應癥(三）臨床醫生應明確： 抗纖維化治療的目的是： 阻止或延緩慢性肝病患者發展成為肝硬化！肝纖維化概述肝纖維化發病機理研究進展肝纖維化診斷肝纖維化治療 -治療

14、發展史 -適應癥 -療效的考核肝纖維化治療主要分兩類： 病因治療特異性抗肝纖維化治療(形成過程干預治療)ROCKEY CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2005;3:95-107肝纖維化治療認知進展肝纖維化藥物治療三階段肝纖維化藥物治療三階段A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99已應用于臨床的藥物 西藥 （1）干擾素：IFN-與IFN-在體外及體內均可抑制膠原合成 ，而IFN-更有效。經多年臨床應用，IFN-也有諸多不足之處，腹水、黃疸、ALT水平很高，白細胞與血

15、小板明顯減少等病情嚴重者不適使用。摘自中華肝臟病雜志2008年3月第16卷第3期IFN-治療前、后肝病理改變IFN-組（組（5454例）前例）前/ /后后對照組（對照組（29例）前例）前/后后炎癥程度評分14.45.2/7.6 3.614.6 5.4/14.8 5.3肝纖維化程度評分 13.8 5.8/10.1 5.1 13.2 6.8.12.6 4.8肝組織HBV-DNA（原位雜交）40(74.1%)21(72.4%)自Clin Gastroent Hepatol 2005;3(8):819828（2）安琺特(復方牛胎肝提取物片）： 2007年10月中華肝臟病雜志 多中心臨床（上海華山廣州中

16、山三院沈陽傳院）研究報道。結果顯示：血清肝纖維化標志物較治療前（0周）比較顯著降低，差異有統計學意義；肝活體組織病理檢查顯示，治療后肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P0.01)已應用于臨床的藥物 血清纖維化指標的變化 項目 治療前（0周） 治療后（24周） 隨訪（36周） HA 279.1781.39136.8456.67 86.8840.70 LN 170.7873.04 112.5139.49 60.7731.82 -C 153.7260.08 112.4143.10 96.3144.11 三項肝纖維化指標治療后（24周）與治療前（0周）P0.05三項肝纖維化指標治療后（36周）與治療

17、前（0周）P0.05中華肝臟病雜志2007年10月第15卷第10期肝纖維化指標較治療前明顯降低且停藥三個月后依然維持降低效果肝臟活組織病理的變化 S0 S1 S1-2S2 S2-3S3 S3-4 S4治療前(0周) 020829116治療后(24周) 510180734治療前:S3-S4占74%治療后:S1-S2占50%，S0占13%n=38例中華肝臟病雜志2007年10月第15卷第10期首都醫大附屬佑安醫院最新報道，安琺特對NASH大鼠的研究，結果顯示治療后ALT、AST、膽固醇、血糖水平明顯降低，肝脂肪變性程度、炎細胞浸潤程度、壞死程度減輕。中華肝臟病雜志2009年2月（17（2）：141

18、-142）（3）皮質類固醇激素：目前僅在兩類慢性肝病時證實有效。一類是自身免疫性肝炎，另一類是重癥酒精性肝炎特別是對有腦病癥狀的患者。（4）秋水仙堿：從1986年開始報道對原發性膽汁性肝硬化患者的許多生物化學指標有改善，近有報道秋水仙堿對于纖維化和生存率均沒有明顯改善。（5）水飛薊素：有抗脂質過氧化和纖維形成的作用 ，但是對抗纖維化的結果不一致。摘自中華肝臟病雜志2008年3月第16卷第3期已應用于臨床的藥物 （6）熊去氧膽酸：用于原發性膽汁性肝硬化的治療（7）多不飽和磷脂酰膽堿：對肝臟炎癥和纖維形成中的氧化應激過程進行有效的抗氧化作用。（8）白細胞介素（IL）-10： IL-10是抗炎和免疫

19、抑制的細胞因子，可以減輕肝內炎癥和纖維化（9）血管緊張素轉換酶抑制劑：應用血管緊張素轉換酶抑制劑可以觀察到肝組織纖維化程度減輕（10）吡非尼酮（Pirfenidone）：在多種肝纖維化動物模型中證實了吡非尼酮可阻斷纖維化（11）其它：已酮可可堿 、過氧化物酶體增殖物受體激動劑 等摘自中華肝臟病雜志2008年3月第16卷第3期已應用于臨床的藥物 中醫藥 比較有代表性的抗肝纖維化中藥復方有：861合劑 319方（扶正化瘀膠囊） 復方鱉甲軟肝片等摘自中國消化病學雜志2002年8月第3卷第四期已應用于臨床的藥物 抗肝纖維化療效評價療效評估的基本原則：1.分別按肝組織病理學和臨床評定系統評估其療效，不以

20、“總有效率”作為判定療效標準；2.療效考核包括治療終止時效果及停藥3月或更長時間隨訪的持續效果；3.有效者應在停藥后病情無反復或再次用藥仍有效。肝纖維化診斷及療效評估共識中華肝臟病雜志2002年10月非創傷性肝纖維化療效判定標準：（1）顯效：主要血清肝纖維化指標（HA）治療后較治療前下降60%以上，或未達此標準，而-C、PC、LN三項中有兩項較治療前下降60%；癥狀消失；肝門脈主干內徑寬度達正常；脾臟縮小者（2）有效：HA下降40%以上，或-C、PC、LN三項中有兩項下降40% 以上；癥狀基本消失；肝門脈主干內徑寬度及脾臟縮小者（3）無效：未達上述標準者。 抗肝纖維化療效評價肝纖維化診斷及療效

21、評估共識中華肝臟病雜志2002年10月抗肝纖維化療效評價 顯效：經肝組織病理學檢查肝纖維化分期下降2期；肝纖維化血清學標志物（IVC、HA、PIIIP及LN含量）兩項以上測定值較治療前下降50%或恢復正常；血清肝功能指標基本恢復正常，證候明顯改善 有效：肝纖維化血清學標志物（IVC、HA、LN及PIIIP含量）有任何兩項測定值較治療前下降25%；血清肝功能指標改善和（或）肝組織病理學檢查肝纖維化分期較治療前下降1期，證候改善 無效：未達上述標準者肝纖維化中西醫結合診療指南尋找更為可信非創傷性肝纖維化指標，近正在研究基因組、蛋白組和糖組學，例如血清蛋白多糖（protein N-glycan）對肝纖維化的診斷與療效考核作用。考核療效的“金標準”，對肝檢標本大小也有明確要求，長度2.5cm為佳，總之目下特別需要找尋評價療效好的方法。抗肝纖維化治療的終點必須明確，最好應用非創傷性指標，替代終點指標包括病毒載量、轉氨酶、肝纖維化指標和影像等。 抗肝纖維化療效評價誰能阻止肝纖維化， 誰就能治愈大多數肝病。-Hans popper教授（已故國際肝病學術權威）常見肝纖維化病因A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1,